EPILEPSI AUTOIMUN

KARAKTERISTIK KLINIS DAN

RESPON TERHADAP IMUNOTERAPI
Amy M. L. Quek, MBBS; Jeffrey W. Britton, MD; Andrew McKeon, MD; Elson So, MD;
Vanda A. Lennon, MD, PhD; Cheolsu Shin, MD; Christopher J. Klein, MD; Robert E. Watson Jr, MD, PhD;
Amy L. Kotsenas, MD; Terrence D. Lagerlund, MD; Gregory D. Cascino, MD; Gregory A. Worrell, MD, PhD;
Elaine C. Wirrell, MD; Katherine C. Nickels, MD; Allen J. Aksamit, MD; Katherine H. Noe, MD; Sean J. Pittock, MD
Arch Neurol. 2012;69(5):582-593

Lia Angelin Adriana

A
B
ST
R
A
K

Bangkitan tetap terjadi

pada 1/3 kasus dengan
terapi OAE yang adekuat

Etiologi epilepsi
seringkali belum jelas

Kejang merupakan gejala

yang umum terjadi pada
gangguan neurologis
autoimun, terutama pada
limbik ensefalitis atau
gangguan paraneoplastik
multifokal

AUTOANTIBODI
PARANEOPLASTIC LIMBIC
ENCEPHALITIS

LIMBIC ENCEPHALITIS

Antineuronal nuclear antibody type 1

Collapsin response-mediator protein 5 (CRMP-5)

Ma2

Voltage-gated potassium channel (VGKC) complex

Glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibodies

Juga dilaporkan ditemukan pada pasien epilepsi yang

resisten OAE

AUTOANTIBODI YANG SANGAT BERHUBUNGAN

DENGAN BANGKITAN KLINIS

N-methyl-D-aspartate (NMDA),
-aminobutyric acid B
24-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors

TUJUAN

Menjelaskan karakteristik dan respon

terhadap imunoterapi pada pasien
dengan epilepsi autoimun.

METODE
Pasien yang telah dievaluasi
baik di klinik autoimun
neurologi dan klinik epilepsi
selama periode 1 januari 2005
hingga 31 desember 2010,
yang mengarah ke epilepsi
autoimun.

Epilepsi
autoimun:
Epilepsi autoimun didefinisikan
sebagai (1) epilepsi sebagai
gejala yang eksklusif (n=11)
atau predominan (n=21)
2) patogenesis autoimun yang
dicurigai oleh dokter yang menangani
berdasar pada deteksi autoantibodi
neuronal, LCS atau MRI khas yang
mengarah pada inflamasi

METODE

n
a
d
l a dy
e
a
d
s
o
p
e
e e-b el co n
k
u o l
RI ho lab ygl issi DG
M w io x m F
d o
(
ra de n e hy ns
ro tro ap ca
o
i r s
flu os og T)
p m E
to P

Electroencephalogra
m (EEG)

PASIEN

Sk
r in

in
ne g a
ur nt
a l i bo
di

METODE
Respon terhadap imunoterapi dikategorikan berdasarkan
laporan dokter yang merawat dan pasien, meliputi: bebas
bangkitan, pengurangan frekuensi dan derajad bangkitan, atau
tidak ada perubahan.
Data disajikan dalam bentuk median (rentang dan rentang
interkuartil) untuk variabel kontinu dan angka (persentase)
untuk variabel kategorikal.
Perbedaan antara responders (pasien dengan bebas bangkitan
atau perbaikan) dan nonresponders dibandingkan menggunakan
uji t tak berpasangan, ANOVA, dan Wilcoxon rank sum tests
untuk variabel kontinu dan Fisher exact tests untuk variabel
kategorikal.

HASIL

PROFIL KLINIS, LCS DAN AUTOANTIBODI

KARAKTERISTIK KLINIS
59% adalah wanita

Median usia onset 56.0 th (rentang, 5-79 th).

Median riwayat bangkitan adalah 5 bulan (rentang, 3 minggu - 12 th).

Autoimun dicurigai berdasarkan deteksi neural autoantibody (91%), LCS

inflamasi (leukositosis atau pita imunoglobulin oligoklonal yang eksklusif pada
LCS) (31%), atau karakteristik MRI yang menunjukkan inflamasi (63%)

KARAKTERISTIK BANGKITAN DAN EEG

Bangkitan parsial adalah gejala klinis predominan:
Parsial simpleks dengan atau tanpa aura 27 dari 32 (84%)
Parsial kompleks 26 dari 32 (81%)
Secondary generalized tonic-clonic 17 dari 32 (53%)
Semiologi bangkitan bervariasi atau berubah dari waktu ke
waktu pada 12 pasien (38%)

KARAKTERISTIK PENGOBATAN OAE

Kebanyakan pasien (81%) mengkonsumsi 2 /lebih
OAE pada saat perekrutan (median, 3 OAE),
namun kejang masih frekuen:
26 (81%) pasien mengalami bangkitan tiap hari;
6 (19%) pasien mengalami sedikitya 1
bangkitan per bulan

KAEAKTERISTIK BEDAH EPILEPSI

Dua pasien telah menjalani bedah epilepsi

tanpa hasil yang bermanfaat
Tidak ada seorangpun dengan neoplasma

KARAKTERISTIK EEG & MRI

20 pasien:
interictal
epileptiform
discharges
12 pasien:
Gel. slow
general

15 pasien:
electrographic
seizures

13 pasien:
Gel. slow fokal

3 pasien:
Tidak ditemukan
abnormalitas

1 pasien dgn
EEG normal
dijumpai
inflamasi pada
MRI

MANIFESTASI NEUROPSIKIATRI LAINNYA

8 pasien (25%) dengan

perubahan kepribadian

Perubahan neurokognitif
muncul pada 3 dari 11
pasien yang tidak
menampakkan perubahan
memori dan afek pada saat
perekrutan (34%)

20 pasien (63%)
Dengan gangguan
memori dan
kognitif

6 pasien (19%)
dengan depresi
atau anxietas

TEMUAN NEUROIMAGING

15 pasien (47%) menunjukkan MRI

normal pada awal evaluasi bangkitan

Abnormalitas pada 22 pasien

TEMUAN NEUROIMAGING
Abnormalitas MRI

Kemungkinan terjadi
perubahan akibat inflamasi
Perubahan pasca operasi

Abnormalitas didapatkan pada

22 (17 pada evaluasi awal, 5
pada imaging follow up):
Kemungkinan
terjadi
perubahan MRI akibat inflamasi
ditemukan pada 20 pasien
(63%), dua sisanya perubahan
pasca operasi

TEMUAN NEUROIMAGING

ABNORMALITAS MRI
25 pasien menunjukkan
oedema serebri dan
hiperintensitas pada T2
Amygdalohippocampal
complex (17 pasiens
[53%])

Extramedial temporal
structures (6 pasien
[19%])

19 pasien mendapatkan
injeksi kontras gadolinium
6 pasien (32%) dengan
penyangatan pasca
pemberian kontras

5 pasien (26%)
didapatkan restricted
diffusion

PROFIL AUTOANTIBODI DAN SKRINING KEGANASAN

AUTOANTIBODI NEURAL
3 pasien
tdk
terdeteks
i

29 pasien (91%) didapatkan autoantibodi neural

18
18 pasien
pasien dengan
dengan VGKC
VGKC complex
complex

14
14 pasien
pasien
terikat
terikat
dengan
dengan
dengan
dengan Lgi1
Lgi1

1
1 pasien
pasien
dengan
dengan
Caspr2
Caspr2

3
3 tidak
tidak
diketahui
diketahui

7
7 pasien
pasien
dengan
dengan
GAD65
GAD65

2
2 pasien
pasien
dengan
dengan
CRMP-5
CRMP-5

1
1 pasien
pasien
dengan
dengan Ma
Ma
(MNMA
(MNMA 1
1 and
and
2)
2)

1
1 pasien
pasien
dengan
dengan
NMDA
NMDA
receptor
receptor
autoantibodie
autoantibodie
s
s

1
1 pasien
pasien
dengan
dengan
neuronal
neuronal
nicotinic
nicotinic
acetylcholine
acetylcholine
receptor
receptor
ganglionic
ganglionic
type
type
autoantibodie
autoantibodie
s
s

2
2 LCS
LCS
inflamasi,
inflamasi, 3
3
MRI
MRI
abnormal,
abnormal, 2
2
riw.
riw. Kanker
Kanker
(+),
(+), lab
lab
infeksi
infeksi (-)
(-)

IMMUNOTHERAPY DAN RESPON

12 pasien
mendapatkan IVMP
saja
27 pasien
menjalani
prosedur
imunotera
pi

3 pasien
mendapatkan IVIg
saja
12 pasien mendapatkan 3-72 months
kombinasi IVMP, IVIg, (median 17 months)
cyclophosphamide, atau
plasmapheresis

22 dari 27
pasien (81%)
membaik
secara klinis
setelah
imunoterapi

18 pasien (67%)
mencapai bebas
kejang dengan
median 10 bulan

8 pasien (44%)
bebas kejang
dalam 12 minggu
dan tanpa gejala
sisa

Fungsi memori dan

kognitif membaik
pada 10 pasien

Pasien lain
didapatkan defisit
neurologis residual

4 pasien
mengalami
gangguan mood
atau kepribadian

1 pasien
mengalami gejala
sisa afasia

IMAGING PASKA IMUNOTERAPI

Dilakukan pada 15 pasien:
4 pasien tanpa perubahan imaging
5 pasien mengalami reduksi ukuran
hiperintensitas
5 pasien mengalami atrofi dan sklerosis
hipokampus
1 pasien dengan hiperintensitas T2 di lobus
posterolateral temporal kanan sebelum
imunoterapi mengalami resolusi sempurna.

NILAI ANTIBODI PASCA IMUNOTERAPI

Dilakukan pada 10 pasien:
Dari 7 pasien dengan VGKC complexseropositive,
pasca terapi nilainya menurun pada 3 pasien dan
menjadi tak terdeteksi pada 3 pasien lainnya.
CRMP-5 IgG menjadi negatif pada 2 pasien
Kadar GAD65 antibodi menurun pada 1 pasien

DISKUSI

Ensefalitis limbik telah

dipercaya menjadi
penyebab sklerosis
hipokampus dan
epilepsi lobus
temporal onset
dewasa.

Sepertiga pasien
mengalami bangkitan
sebagai satu-satunya
gejala klinis.
Dupertiga nya
mengalami defisit
neurologis tambahan,
termasuk perubahan
kognitif dan
kepribadian.

12 pasien
menunjukkan
perubahan inflamasi
pada MRI

Lesi inflamasi limbik

dan aktivitas
bangkitan
berkontribusi
terhadap
bertambahnya
gangguan
neurokognitif

MRI normal pada sekitar

setengah pasien

LCS juga normal

pada sekitar
setengah pasien

Tidak
menyingkirka
n adanya
proses terkait
imun

Brain FDG-PET
untuk studi lebih
lanjut

Mayoritas pasien memiliki kompleks autoantibodi neuronal VGKC

Autoimunitas Voltage-gated
potassium channel complex
pertama kali dilaporkan pada
pasien dengan neuromyotonia
(Isaacs syndrome), Morvan
syndrome, dan ensefalitis limbik

Dua grup independen melaporkan bahwa autoantigen target

bukanlah VGKC tetapi protein neuronal (Lgi1 and Caspr2)
Satu pasien memiliki
Leporan terdahulu menyebutkan autoantibodi NMDA receptor
bahwa Lgi1 adalah target utama
pada ensefalitis, sedangkan
Caspr2 lebih sering berhubungan
dengan manifestasi pada
susunan saraf tepi.
Lgi1dikenal sebagai gen
penyebab epilepsi parsial
autosomal dominan dengan
gejala auditorik.

Ensefalitis autoimun NMDA

reseptor sering ditemukan
bersamaan dengan teratoma
ovarii dan gejala klinis streotipik
yang dimulai dengan gejal
aprodromal mirip infeksi virus,
gejal apsikiatrik, gangguan
memori, diskinesia, kejang dan
koma serta hipoventilasi.
Pasien ini menunjukkan gejala
sebagai bangkitan afasik yang
intraktebel dan perubahan
inflamatorik pada kortikal kiri

Suspek
autoimun
epilepsi

PF, evaluasi
LCS,
skrining
antibodi
neuronal

Trial 6-12
minggu
imonoterapi
(IVMP atau IVIg
setiap hari
selama 3 hari
dilanjutkan
tiap minggu

22 dari 27 pasien
(81%), menunjukkan
respon positif dan
terapi dini
berhubungan
dengan outcome
yang lebih baik (P <
0.05)

Test autoantibodi selektif tidak dianjurkan karena tidak ada

satupun secara definit berhubungan dengan bangkitan
Tidak ditemukannya antibodi neuronal tidak menggugurkan
diagnosis

SUGGESTIO
N
Imunoterapi tidak digunakan
sebagai terapi tunggal untuk
mengontrol bangkitan
Imunoterapi harus digunakan
secara kombinasi dengan OAE

LIMITATION
Perjalanan alami epilepsi
autoimun
Kriteria seleksi untuk pasien
epilepsi yang sekiranya akan
mendapatkan manfaat dari
imunoterapi
Waktu yang tepat pemberian
imunoterapi
Durasi optimal untuk
pemberian imunoterapi jangka
panjang

KA PAN