JOURNAL READING

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATA

RSUD KUDUS
Long term treatment with sodium hyaluronate-containing
artificial tears reduces ocular surface damage in patients
with dry eye

Oleh :
Dyah Carano Fitri
01.209.5887
Pembimbing :
dr. DjokoHeru Santoso, Sp.M

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
Periode : 10 Juni 2013 6 Juli 2013
Pengobatan jangka panjang dengan natrium hyaluronate pada air
mata buatan mengurangi kerusakan permukaan okular pada
pasien dengan mata kering
Pasquale Aragona, Vincenzo Papa, Antonio Micali, Marcello Santocono,
Giovanni Milazzo
Br J Ophthalmol 2002; 86:181-184
Latar Belakang / tujuan: Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa natrium
hyaluronate mampu meningkatkan baik gejala dan tanda pada pasien dengan mata
kering tetapi tidak ada yang menunjukkan peningkatan kelainan sel epitel
konjungtiva pada permukaan okular. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengeksplorasi efek natrium hyaluronate (tetes mata) pada permukaan okular
pasien dengan mata kering selama pengobatan jangka panjang.
Metode: Sebuah studi acak tersamar ganda dilakukan pada 86 pasien dengan mata
kering sedang sampai berat (yaitu, rose bengal dan / atau nilai uji fluorescein
minimal 3, tear film break up time <10 detik, atau tes Schirmer <5,5 mm). Pasien
diobati dengan natrium hyaluronate atau garam selama 3 bulan dengan dosis satu
tetes 4-8 kali sehari. Gambaran sitologi bulbar, pemeriksaan dengan slit lamp, dan
gejala subyektif dievaluasi setelah 1, 2, dan 3 bulan. Gambaran sitologi dianggap
parameter efikasi primer penelitian.
Hasil: Analisis efikasi dilakukan pada total 44 pasien yang mampu untuk
sepenuhnya mematuhi protokol. Setelah 3 bulan pengobatan natrium hyaluronate
skor sitologi dengan gambaran baik (p= 0,024 v baseline). Pada saat yang sama
juga dengan perbedaan dengan plasebo secara statistik signifikan (p = 0,036).
Penelitian obat dengan toleransi baik dan tidak ada pengobatan terkait efek
samping yang terjadi selama penelitian.
Kesimpulan:Natrium hyaluronate dapat secara efektif memperbaiki kerusakan
permukaan okular terkait dengan sindrom mata kering.
Mata pasien yang menderita sindrom mata kering yang berat ditandai dengan
penurunan epitel kornea dengan perkembangan erosi pungtata dan peningkatan

permeabilitas. Dibandingkan dengan mata normal epitel konjungtiva pasien

tersebut memperlihatkan adanya metaplasia skuamosa dengan penurunan atau
abnormal sel goblet.1
Air mata buatan, sampai saat ini merupakan andalan terapi untuk sindrom
mata kering. Mereka telah dirancang dengan fokus pada sifat fisik yang berkaitan
dengan membasahi permukaan okular dan biasanya mengandung polimer
hidrofilik, yang melumasi mata selama berkedip. 2 Pengganti air mata yang ideal
harus memiliki
komposisi yang kompatibel dengan pemeliharaan epitel
permukaan okular normal. Ketika ada kerusakan, larutan air mata buatan harus
menyediakan suatu lingkungan dimana epitel dapat memulihkan struktur normal
dan fungsi.
Sebuah aplikasi topikal natrium hyaluronate telah terbukti memberikan
peningkatan baik subyektif dan obyektif pada pasien dengan sindrom mata kering
atau keratoconjunctivitis sicca (KCS). 3-8 terdapat hasil yang bertentangan, yang
diperoleh tentang kemanjuran natrium hyaluronate pada kerusakan permukaan
okular. Condon dkk baru-baru ini melaporkan penurunan dalam sel degenerasi
sebagaimana dinilai oleh rose bengal. 9 Oleh karena itu, Wysnbeek dkk
menunjukkan bahwa hyaluronate mampu melindungi epitel kornea. 10 Di sisi
lain, Nelson dan Farris telah menerbitkan sebuah laporan yang menyatakan bahwa
sodium hyaluronate secara signifikan tidak dapat merubah tingkat metaplasia
skuamosa permukaan konjungtiva bulbar, seperti yang ditunjukkan pada
gambaran sitologi selama masa pengobatan jangka pendek. 11
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi jangka panjang
efek dari tetes mata natrium hyaluronat pada permukaan okuler pasien dengan
mata kering yang moderate sampai berat.
PASIEN DAN METODE
Studi populasi
Sebanyak 86 pasien dengan sindrom mata kering sedang sampai berat yang
terdaftar dalam penelitian ini. Diagnosis didasarkan pada kriteria inklusi. Pasien
dengan karakteristik sebagai berikut dilibatkan dalam penelitian ini: (1) sejarah
mata kering selama minimal 2 bulan, (2) kelainan lapisan air mata (yaitu, tear film
break up time <10 detik, dan / atau tes anestesi Schirmer <5.0 mm pada satu atau
kedua mata), (3) kerusakan permukaan okular (rose bengal dan / atau fluorescein
nilainya > 3) dalam setidaknya satu mata. 13 Pasien dengan penyakit mata
eksternal, glaukoma, mengenakan lensa kontak, atau menggunakan obat sistemik
atau topikal, seperti tidur tablet, obat penenang, antidepresan, monoamine
inhibitor
oksidase,
dopaminergics,
neuroleptik,
benzodiazepines,
antiserotoninergic, blocking , dan antiemetik agen, dikeluarkan dari penelitian.
Pasien secara acak diobati selama 3 bulan dengan 0,15% natrium hyaluronate (n =
41) atau saline/0.9% natrium klorida (n = 45). Yang ditunjukkan pada Tabel 1,
hampir 50% dari pasien acak (42 / 86) dikeluarkan dari penelitian karena efek
samping, toleransi yang buruk, atau kegagalan untuk sepenuhnya mematuhi

protokol. Demikian yang "per protokol set" digunakan untuk analisis efikasi
terdiri dari 44 pasien (19 pada kelompok natrium hyaluronate dan dan 25 pada
kelompok saline). Tabel 2 menunjukkan karakteristik utama dari 44 pasien yang
diperoleh selama kunjungan awal (kunjungan 1).

Tabel 1 Disposisi pasien

Random
Eksklusi
Efek samping
Toleransi buruk
Kegagalan
untuk
mematuhi
protokol
Termasuk (PP set)

Na- Ha
41
22
6
4
12

Placebo
45
20
5
8
7

Jumlah
86
42
11
12
19

19

25

44

Desain Penelitian
Acak, buta, kelompok paralel ganda di enam pusat terletak di Jerman yang terlibat
dalam percobaan.
Persetujuan oleh komite etika lokal diperoleh untuk semua pusat
berpartisipasi sebelum memulai perekrutan. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan
prinsip-prinsip yang terkandung dalam Deklarasi Helsinki dan praktek klinis yang
baik.
Uji Perlakuan
Semua tes dilakukan sebelum pengacakan (kunjungan 1 = base- line) dan setelah
28 (SD 7) hari (kunjungan 2), 58 (8) hari (kunjungan 3), dan 92 (10) hari
(kunjungan 4) pengobatan dan termasuk evaluasi gejala oleh VARS (skala rating
analog visual), sebuah pemeriksaan optalmologi komplet , dan gambaran sitologi.
Gejala subyektif (sensasi benda asing, terbakar, beratnya kelopaknya,
fotofobia, dan menyengat) adalah evaluasi yang diciptakan dengan menggunakan
skor efikasi VARS (rasio antara jumlah semua VARS skor dan skor didapat
maksimal). Nilai 100% sama dengan tidak ada gejala okular-yaitu, maksimum
efikasi, nilai 0% sama dengan intensitas maksimum dari semua gejala dinilai
dalam kedua mata-yaitu, tidak ada keberhasilan.
Pemeriksaan kemampuan disertakan, dalam tindakan, penilaian tear film
break up time (BUT), pewarnaan fluorescein, pewarnaan rose bengal, kesan
sitologi, dan uji anestesi Schirmer. 13 Urutan tes ini dilakukan untuk
meminimalkan gangguan dari satu tes berikutnya.
Untuk gambaran sitologi, strip penyaring selulosa asetat ditekan ke
temporal interpalpebral konjungtiva bulbar setelah aplikasi anestesi topikal.

Spesimen kemudian diwarnai dengan metode PAS-Papanicolaou 7 14 15 dan

dinilai menurut Nelson 1 oleh satu operator di blind manner. Skor gambaran
sitologi diperoleh sebagai hasil dari kedua mata.
Bahan studi
Hyaluronan, sebagai natrium hyaluronate berat molekul sekitar 3 10 6 D (BTG,
Israel), diproduksi oleh proses fermentasi kontinyu dari streptokokus dandirumuskan dengan 0,15% larutan fosfat buffered saline pada pH 7,3 dan
osmolaritas 0,285 Osml / kg. Dinamika viskositas dari larutan adalah 30 cP.
Referensi atau pengendalian medikasi dengan larutan natrium klorida fisiologis
0,9% (B / v).
Kedua obat yang disediakan dengan larutan steril 0,3 ml, dosis tunggal,
wadah bebas pengawet. Sebuah log pendaftaran lebih dari 1 tahun yang
direncanakan karena kriteria inklusi / eksklusi dari protokol. Pasien dijelaskan
untuk menggunakan satu tetes 4-8 kali sehari. Hal ini dipilih karena variabilitas
yang diharapkan dari kedua lingkungan kondisi mental dan kebutuhan tetes mata
selama periode penelitian. Tetes mata yang digunakan dievaluasi dengan kartu
harian. Di samping, dosis yang digunakan dan satuan terpakai dikembalikan ke
penyidik dan dihitung pada akhir penelitian.
Khasiat dan variabel keselamatan
Variabel efikasi utama yang digunakan dalam penelitian ini adalah skor kerusakan
permukaan okular yang dievaluasi oleh gambaran sitologi. Titik akhir penelitian
ini adalah pada kunjungan 4 (3 bulan pengobatan). Keamanan dinilai dengan
memantau semua hal yang merugikan sepanjang perjalanan penelitian.
Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS (Versi 8.1)
Nilai rata-rata mata kiri dan kanan dihitung untuk setiap variabel.
Untuk evaluasi hasil gambaran sitologi, nilai mentah kunjungan 2, 3, dan 4
dibandingkan dengan menggunakan Uji Mantel-Haenszel untuk mendeteksi
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan. Dalam kelompokperbandingan skor pada setiap kunjungan juga dilakukan. Uji t berpasangan
digunakan sebagai uji statistik.
Untuk semua variabel lain analisis varians (ANOVA) digunakan untuk
mendeteksi perbedaan antara dua perlakuan kelompok. Analisis efikasi dilakukan
pada "per set protokol "didefinisikan sebagai bagian dari mata pelajaran
sepenuhnya kompatibel dengan protokol.

Gambar 1 Impresi skor sitologi setelah pengobatan dengan natrium hyaluronate

(Na-Ha) atau salin (plasebo). Data dinyatakan sebagai nilai mean (SEM) dari nilai
mata kiri dan kanan diperoleh pada setiap hari kunjungi (V1 = awal; V2 = 1 bulan,
V3 = 2 bulan, V4 = 3 bulan). Antara kelompok pembanding (Na-Ha v saline): V1:
p = 0,115; V2: p = 0.720; V3: p = 0,479; V4: * p = 0,036. dalam kelompok
perbandingan: garam: V2 v V1: p = 0,776; V3 v V1: p = 0,752; V4 v V1: p =
0.259. Na-Ha: V2 v V1: p = 0,083; V3 v V1: p = 0,158; V4 v V1: * p = 0,024.

Pengobatan dengan sodium hyaluronate air mata buatan yang mengandung

mengurangi kerusakan permukaan okular pada pasien dengan mata kering

Sebuah perbedaan yang signifikan dengan tingkat kepercayaan 95%

diasumsikan nilai p kurang dari 0,05.
HASIL
Gambaran sitologi
Derajat gambaran sitologi yang diperoleh selama penelitian ini ditunjukkan pada
Gambar 1. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara natrium
hyaluronate dan kelompok plasebo pada kunjungan 2 dan 3, bahwa setelah 3
bulan pengobatan (kunjungan 4) skor diperoleh pada pasien yang diobati dengan
natrium hyaluronate yang statistik signifikan lebih rendah dari yang diperoleh
pada pasien diperlakukan dengan garam (p = 0,036). Hasil ini dijelaskan sebagai
efek terkait pengobatan atau merugikan dari efek jangka panjang garam pada
permukaan okular. Untuk memperjelas masalah ini dalam kelompok pembanding
juga dilakukan. Menariknya, gambaran sitologi kelas tetap berubah dari waktu ke
waktu dalam kelompok saline, sedangkan hasilnya meningkatkan dalam
kelompok hyaluronate. Efek positif dari baseline menjadi signifikan secara
statistik setelah 3 bulan pengobatan (p = 0,024).
Perwakilan Gambar sitologi dari dua perlakuan kelompok ditunjukkan
pada Gambar 2. karakteristik dasar sitologi (kunjungan 1) adalah: adanya sel
epitel besar dengan bentuk poligonal, inti / sitoplasma rasio 1:03-1:04, dan tidak
adanya sel goblet (Gambar 2A). Setelah 3 bulan pengobatan dengan sodium
hyaluronate fitur sitologi utama adalah kehadiran sel-sel yang lebih kecil dengan
bentuk poligonal baik dan bulat dan adanya sel goblet (Gambar 2B). Sebaliknya,

pada perlakuan kelompok saline fitur sitologi adalah kehadiran sel poligonal
dengan keratin, sitoplasma basofilik, mengurangi inti / rasio sitoplasma, dan tidak
adanya sel goblet (Gambar 2C dan D).
Variabel lain
Pada kedua kelompok perlakuan pengobatan untuk semua gejala dibandingkan
dengan baseline yang telah diamati. Setelah 3 bulan pengobatan skor efektivitas
keseluruhan lebih baik di kelompok hyaluronat tetapi perbedaan ini tidak
bermakna secara statistik (ANOVA, p = 0,059).
Rata-rata jumlah tetes mata yang digunakan sehari-hari (jumlah dari kedua
mata) adalah sebanding pada kedua kelompok perlakuan (Kelompok hyaluronate:
9.1 (SD 1.4), kelompok saline: 9.9 (1,1)).
Untuk tes lainnya yang dianggap (tear film putus waktu, pewarnaan
fluorescein, pewarnaan rose bengal, dan uji Schirmer) ada perbedaan yang
signifikan antara pengobatan kelompok diamati. Namun, lebih kurang menonjol
perbaikan dari baseline untuk melihat semua variabel dalam kedua kelompok
perlakuan (data tidak ditampilkan).
Keselamatan
Keselamatan dievaluasi pada semua 86 pasien secara acak (safety subset) Semua
obat studi tampaknya aman dan umum ditoleransi dengan baik. Tidak ada
perbedaan antara pengobatan kelompok yang diamati sehubungan dengan
kemungkinan pengobatan terkait efek samping. Tidak ada pengobatan terkait efek
samping yang serius yang terjadi selama penelitian.
PEMBAHASAN
Telah dilaporkan bahwa pasien dengan keratoconjunctivitis sicca menunjukkan
kelainan besar pada permukaan okular, pada bagian tertentu distribution morfologi
epitel dan sel goblet bergeser ke arah metaplasia skuamosa. Dari sudut pandang
klinis salah satu fitur klinis yang paling pada sindrom mata kering merupakan
perubahan dari kornea dan epitel konjungtiva, seperti yang ditunjukkan oleh
fluorescein dan pewarnaan rose bengal.
Namun, metode ini tampaknya tidak berkorelasi dengan tingkat metaplasia
skuamosa dan kelainan sel goblet yang ditemukan pada pasien dengan mata
kering. 11
Natrium hyaluronate telah terbukti meningkatkan baik fluorescein dan
noda rose bengal pada pasien dengan mata kering, 8 9 menyarankan bahwa
pengobatan ini dapat menyembuhkan kornea dan epitel konjungtiva. Kemanjuran
natrium hyaluronate untuk mengurangi perubahan histologis permukaan mata,
pada pasien dengan mata kering, dievaluasi oleh Nelson 11 berikut masa
pengobatan 8 minggu. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa meskipun natrium
hyaluronate meningkatkan pewarnaan rose bengal tidak mengubah tingkat

metaplasia skuamosa. Dapat disimpulkan bahwa perubahan yang signifikan dari

parameter ini bisa memakan waktu lebih lama dari 8 minggu pengobatan. Dalam
penelitian ini skor sitologi gambaran digunakan sebagai indikator langsung
kerusakan epitel okular. Kami menemukan peningkatan fitur permukaan okular
setelah pengobatan dengan sodium hyaluronate dibandingkan dengan perbedaan
saline. Perbedaan kedua kelompok menjadi signifikan secara statistik setelah 3
bulan pengobatan. Hasil ini dapat ditafsirkan sebagai konsekuensi dari kerusakan
permukaan okular dihasilkan oleh pengobatan dengan garam jangka panjang
bukan perbaikan dalam Kelompok hyaluronate. Namun, gambaran sitologi kelas
tetap tidak berubah dari waktu ke waktu pada kelompok plasebo, sedangkan itu
meningkat secara signifikan secara statistik dalam Kelompok hyaluronate,
menyarankan pengobatan langsung terkait efek. Menariknya, kami baru-baru ini
melaporkan bahwa natrium hyaluronate signifikan meningkatkan tanda-tanda dan
gejala pada pasien dengan mata kering sedang sampai berat dari komposisi garam
pada larutan mata, disarankan lebih baik diberikan natrium hyaluronate daripada
sifat fisik / kimia, seperti osmolaritas atau ion. 8
Bagaimana hyaluronate meningkatkan permukaan okular pada saat ini
belum diketahui. Namun, beberapa mekanisme dapat dianjurkan.
.Hyaluronan adalah konsentrasi polimer alam dan meningkat sebagai
respons terhadap kerusakan mata dan selama penyembuhan luka kornea. 17 in
vitro hyaluronate mempromosikan migrasi sel dan dapat menstabilkan penghalang
epitel permukaan okular 18 19 disarankan bahwa mungkin akan terlibat langsung
dalam proses perbaikan epitel oleh aktivasi CD44 yang (reseptor hyaluronate).
CD44 dinyatakan dalam sel kornea dan konjungtiva 20 21 dan yang aktivasinya
mempromosikan interaksi dengan cytoskeletal protein 22 menunjukkan peran
hyaluronate dalam adhesi sel dan motilitas. Selain itu, pengikatan hyaluronate
untuk CD44 mungkin menstimulasi proliferasi sel menyeluruh sebuah mekanisme
yang melibatkan kinase cascade. 23
Hyaluronate mungkin memainkan peran dalam mengendalikan peradangan
lokal yang sering hadir pada pasien dengan keratoconjuctivitis sicca. 24
Menariknya baru-baru ini dilaporkan bahwa ekspresi CD44 yang meningkat pada
pasien dengan moderat mata kering dan keratitis superfisial dan pemberian
natrium hyaluronate diberikan untuk jangka waktu 2 bulan dikaitkan dengan
penurunan ekspresi ini molekul adhesi. 21 Hyaluronate meningkatkan stabilitas
air mata prekornea Film, yang melindungi permukaan mata dari lingkungan agen
8 24 dan memiliki sifat dpt menyimpan air, yang meningkatkan keterbasahan
permukaan okular. 25-27 Oleh karena itu, hyaluronate dapat memperbaiki
llingkungan kecil yang menguntungkan selama proses memperbaiki okular. Jadi,
hialuronat memiliki sifat viskoelastik yang dapat melumasi permukaan mata,
mengurangi gesekan selama berkedip dan gerakan okular.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa natrium
hyaluronate memiliki efek menguntungkan pada epitel konjungtiva, yang dapat

dilihat dari gambaran sitologi yang baik pada populasi homogen pasien dengan
mata kering, dipilih dengan menggunakan kriteria inklusi ketat. Dengan demikian,
natrium hyaluronate, dengan kemanjurannya melaporkan gejala, yang
dideskripsikan pada penyembuhan luka, dan anti-inflamasi, bisa dianggap sangat
berguna untuk pengobatan mata kering.
Afiliasi Penulis
P Aragona, Institute of Ophthalmology, Universitas Messina, Italia
Sebuah Micali, Departemen Biomorphology, University of Messina, Italia
V Papa, M Santocono, G Milazzo, Klinik Departemen SIFI SpA,
Lavinaio-Catania,

REFERENSI
1. Nelson JD, Havener VR, Cameron JD. Cellulose acetate impressions of
the ocular surface. Arch Ophthalmol 1983;101:186872.
2. Lemp MA. Artificial tear solutions. Int Ophthalmol Clin 1973;13:2219.
3. De Luise VP, Peterson SW. The use of topical Healon tears in the
management of refractory dry-eye syndrome. Ann Ophthalmol
1984;16:8234.
4. Stuart JC, Linn JG. Dilute sodium hyaluronate (Healon) in the treatment of
ocular surface disorders. Ann Ophthalmol 1985;17:1902
5. Polack FM, McNiece. The treatment of dry-eyes with Na-hyaluronate
(Healon). Cornea 1982;1:1336.
6. Shimmura S, Ono M, Shinozaki K, et al. Sodium hyaluronate eye drops in
the treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol 1995;79:100711.

7. Gill GW, Frost JK, Miller KA. A new formula for half-oxidized
hematoxylin solution that neither overstains nor requires differentiation.
Acta Cytol 1974;18:30011.
8. Papa V, Aragona P, Russo S, et al. Comparison of hypotonic and isotonic
solutions containing sodium hyaluronate on the symptomatic treatment of
dry eye patients. Ophthalmologica 2001;215:1247.
9. Condon PI, McEwen CG, Wright M, et al. Double blind, randomised,
placebo controlled, crossover, multicentre study to determine the efficacy
of a 0.1% (w/v) sodium hyaluronate solution (Fermavisc) in the treatment
of dry eye syndrome. Br J Ophthalmol 1999;83:11214.
10. Wysenbeek YS, Loya N, Sira BI, et al. The effect of sodium hyaluronate
on corneal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 1988;29:1949.
11. Nelson JD, Farris LR. Sodium hyaluronate and polyvinyl-alcohol artificial
tears preparations. A comparison in patients with keratoconjunctivitis
sicca. Arch. Ophthalmol. 1988;106:4847.
12. McMonnies CW. A patient history in screening for dry eye conditions. Am
J Optom Assoc 1987;58:296301
13. Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry workshop on
clinical trials on dry eye. CLAO J 1995;21:2218.
14. Aragona P, Romeo GF, Puzzolo D, et al. Cytological and morphometric
analysis of the conjunctival epithelium in patients with vernal
conjunctivitis. Eye 1996;10:825.
15. Aragona P, Ferreri G, Micali A, et al. Morphological changes of the
conjunctival epithelium in contact lens wearers evaluated by impression
cytology. Eye 1998;12:4616.
16. Armitage P. Statistical methods in medical research. Oxford:
Blackwell,1971.
17. Fukuda K, Miyamoto Y, Miyara Y. Hyaluronic acid in tear fluid and its
synthesis by corneal epithelial cells. AsiaPacific J Ophthalmol
1998;40:625.
18. Inoue M, Katakami C. The effect of hyaluronic acid on corneal epithelial
cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:23135.
19. Nishida T, Nakamura M, Mishima H, et al. Hyaluronan stimulate corneal
epithelial migration. Exp Eye Res 1991;53:7538
20. Lerner LE, Schawrtz DM, Hwang DG, et al. Hyaluronan and CD44 in the
human cornea and limbal conjunctiva. Exp Eye Res 1998;67:4814
21. Baudouin F, Brignole F, Dupas B, et al. Reduction in keratitis and
CD44expression in dry eye patients treated with a unique 0.18% sodium
hyaluronate solution. (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci
2001;42:S32, abstract no 180.
22. Entwistle J, Hall CL, Turley EA. HA receptors: signalling to the
cytoskeleton. J Cell Biochem 1996;61:56977
23. Rosales C, OBrien V, Kornberg L, et al. Signal transduction by cell
adhesion receptors Biochem Biophys Acta 1995;1242:7798.

24. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et al. The pathology of dry eye: the
interaction between the ocular surface and lacrimal gland. Cornea
1998;17:5849.
25. Mengher LS, Pandher KS, Bron AJ., et al. Effect of Sodium hyaluronate
(0.1%) on break-up time (NIBUT) in patients with dry eyes. Br J
Ophthalmol 1986;70:4227
26. Nakamura M, Hikida M, Nakano T, et al. Characterization of water
retentive properties of hyaluronan. Cornea 1993;12:4336.
27. Snibson GR, Greaves JL, Soper ND, et al. Ocular surface residence times
of artificial tears solutions. Cornea 1992;11:28893.