Kelainan Gen Tunggal Autosomal Dominan : Sindrom Marfan

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Arjuna Utara No.6, Jakarta 11510

I.

Pendahuluan
Sindrom marfan adalah suatu kelainan yang diturunkan dan mengenai jaringan
ikat manusia. Angka kejadian sindrom marfan adalah sekitar 1 dari 5000 orang.
Kelainan bawaan pada sindrom in imenyebabkan tubuh seseorang tidak mampu
memproduksi fribrilin, yaitu suatu protein yang merupakan komponen penting
pada jaringan ikat sehingga dapat menopang setiap bagian tau organ tubuh dengan
kuat namun tetap elastis. Sindrom marfan mengenai semua ras dari segala etnik
dan suku. Meskipun kelainan ini dapat ditedeksi sejak lahir, pada beberapa kasus,
kelainan ini baru dapat didiagnosis pada usia remaja bahkan dewasa muda.1

II.

Anamnesis
Sangat penting untuk mendapatkan anamnesis yang akurat, karena dari
anamnesis, dokter dapat mengetahui gejala-gejala yang dialami pasien sehingga
dapat mengenali lebih lagi penyakit apa yang dialami oleh pasien. Khususnya untuk
sindrom marfan yang sesuai namanya merupakan kumpulan dari berbagai macam
gejala, sehingga bermacam-macam ekspresivitas penyakit ini dapat menyebabkan
dokter sulit menegakkan diagnosis jika tidak disertai dengan hasil anamnesis yang
lengkap. Secara umum, anamnesis mencakup beberapa hal berikut.2

Identitas pasien. Identitas pasien dapat memberikan kontribusi yang besar atas
penyakit yang dialami pasien. Penyakit-penyakit tertentu mempunyai angka

kejadian lebih besar pada jenis kelamin dan usia tertentu.

Keluhan Utama. Keluhan utama adalah keluhan yang membuat pasien datang ke

dokter.
Riwayat penyakit sekarang. Pada riwayat penyakit sekarang, ditanyakan secara

lebih rinci tentang keluhan utama pasien.

Riwayat penyakit dahulu. Riwayat penyakit dahulu penting untuk ditanyakan salah
satunya untuk menghilangkan kecurigaan adanya rekurensi penyakit.Pada sindrom
marfan, tanda klinis tertentu dapat saja tanda klinis yang lain yang menyebabkan

pasien berobat.2,3
Riwayat penyakit keluarga. Riwayat penyakit keluarga penting terutama pada
keluhan-keluhan yang mengarah pada suatu kelainan yang dapat diturunkan.

Sebaiknya dibuat family pedigree yang berfungsi untuk mengetahui pola pewarisan
penyakit. Untuk sindrom marfan, bisa ada riwayat diseksi aorta sebelumnya,
f

riwayat hipertensi, dan sindrom marfan pada anggota keluarga.2,3

Riwayat sosial. Riwayat penyakit sosial anak terutama ditanyakan tentang hygiene
anak, pola makan, asupan nutrisi dan lingkungannya.2

III.

Pemeriksaan Fisik
Karena betapa bervariasinya ekspresi gejala dari kelainan gen tunggal ini, pada
sindrom marfan tidak ada satu gejala tertentu yang menjadi tanda patognomonik.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan kriteria Ghent yang meliputi sistem
kardiovaskular, skeletal, dan okular, kulit dan integumen, fascia, dan sistem
respirasi. Pada studi prospektif oleh Sponseller dll, pemeriksaan fisik dengan
kriteria tertinggi difokuskan pada: Karakteristik kraniofacial, Thumb and Wrist
signs, pectus carinatum, dan hindfoot valgus yang parah.4
Periksa apakah pasien :3,4
- Apakah pasien tampak sakit ringan atau sakit berat? Apakah pasien kesakitan
-

atau syok?
Apakah pasien datang dengan tubuh yang tampak tinggi dan langsing, dan
tidak proporsional : lengan lebih panjang, jari-jari yang besar dan panjang,
bentuk tulang dada yang abnormal, tulang belakang dengan lengkungan tidak

normal ?
Adakah terdapat nyeri sendi dan atau low back pain?
Adalah keluhan pada mata : kelainan refraksi, nyeri bola mata?
Adakah keluhan seperti nyeri dada yang mendadak dan dapat menjalar (tanda
aneurisma aorta)?

IV.

Pemeriksaan Penunjang
A. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaa laboratorium kini menjadi pemreriksaan standar untuk
mengkonfirmasi kelainan-kelainan secara molekuler dan untuk menegakkan diagnosis
baik untuk pasien maupun pada keluarga pasien.4
- Pemeriksaan Genetik
Pemeriksaan genetik saat ini telah mengalami perkembangan dan
meliputi :
o Tes genetika molekuler (atau tes gen) studi gen tunggal atau panjang
pendeknya DNA untuk mengidentifikasi variasi atau mutasi yang
menyebabkan kelainan genetik.
o Tes genetik kromosom menganalisis seluruh kromosom atau panjang
panjang DNA untuk melihat apakah ada perubahan genetik yang besar,

seperti terbentuknya tambahan salinan kromosom, yang menyebabkan

kondisi genetik tertentu.
o Tes genetik biokimia yang mengidentifikasi jumlah atau tingkat
aktivitas protein; dimanaditemukan perubahan DNA yang
mengakibatkan kelainan genetik.
Tes genetik dilakukan dengan menggunakan sampel darah, rambut,
-

kulit, cairan amnion, atau jaringan lainnya.5

Pemeriksaan histologis
Secara histologis, aorta pada pasien sindrom Marfan ditandai dengan
fragmentasi pada serat elastin dan susunan yang tidak beraturan, kurangnya
sel otot polos, dan deposisi kolagen dan mukopolisakarida antara sel-sel dari
media. Penampakan ini kadang-kadang digambarkan sebagai "degenerasi
medial kistik" meskipun sesungguhnya tidak terdapat kista disana. deposisi
mukopolisakarida tersebut dapat menyebabkan penebalan pada kantup
janutng. Dasar molekuler untuk perubahan ini adalah kelainan fibrilin,
komponen penting dari mikrofibril.4

B. Pemeriksaan Imaging
Pemeriksaan dengan metode ini dapatmendeteksi secara akurat dan menentukan
tingkat keparahan penyakit kardiovaskular yang berkaitan dengan sindrom marfan,
sehingga diharapkan prosedur bedah dapat dilakukan pada eaktu yang tepat.4
- Radiografi
o Radiografi thorax harus difokuskan pada bagian apikal aorta. Dengan
dilakukannya imaging pada pasien marfan, diharapkan diseksi aorta
dapat dideteksi sehingga mampu mencegah komplikasi-komplikasi lain
yang lebih parah.
o Radiografi pelvis dapat dilakukan jika terdapat tanda positif protrusio
-

acetabula.
Ekokardiografi
o EKG cross-sectional umum dilakukan dalam mendiagnosis dan
menatalaksana dilatasi aorta. Batas ukuran normal akar aorta adalah
kurang dari 1,9 cm/ m2 permukaan tubuh. EKG standar mampu menilai
prolaps katup mitral, ukuran ventrikel kiri beserta fungsinya, ukuran
atrium kiri, dan fungsi katup trikuspid.
o EKG transesofagus menggambarkannyan bagian distal dari aorta
ascending maupun descending. Selain itu juga mampu menilai fungsi
katup buatan pada jantung.

o Doppler echocardiogrphy berguna dapam mendeteksi dan menentukan

-

keparahan daru regurgitasi katup mitral maupun katup aorta.

CT dan MRI
o MRI adalah pilihan terbaik untukmenilai diseksi kronik yang terjadi
pada seluruh segmen aorta. Pemeriksaan ini dapat dilakukan pada
pasien di segala usia yang memiliki dimensi pangkal aorta lebih dari
150% dari rata-rata ukuran permukaan tubuhnya.
o CT dan MRI pada lumbosakral diperlukan utnuk mendeteksi dural

ectasia.
Aortografi
Beberapa ahli menganggap aortografi merupakan pemeriksaan standar untuk

diseksi aorta akut. Akan tetapi sensitivitas pemeriksaan ini tidak mencapai 100%,
dan akan meningkatkan berbagai macam resiko.
- EKG Ambulatory
Pemeriksaan ini harus dilakukan pada pasien yang mengalami palpitasi,
sinkop, atau yang menunjukkan gangguan irama jantung dan conduction
disturbance pada hasil EKG standarnya.
V.

Working Diangnosis : Sindrom Marfan

Sindrom marfan adalah suatu kelaian pada gen tunggal yaitu autosomal
dominan, dimana terjadi mutasi pada protein struktural. Pada kelainan yang
mengenai jaringan ikat ini, kelainan biokimia dasar mengenai fibrilin I.
Glikoprotein ini, yang dikeluarkan oleh fibroblas, merupakan komponen utama
mikrofibril yang terdapat dalam matriks ekstrasel.6

VI.

Diferential Diagnosis
a. Sindrom Ehler Danlos
Ehlers Danlos syndrome (EDS) adalah suatu kelainan genetik yang angka
kejadiannya 1:400.000 kasus.7
Mutasi di pada banyak gen telah ditemukan menyebabkan sindrom
Ehlers-Danlos. Jenis klasikmerupakan hasil dari gen COL5A1 atau gen
COL5A2. Mutasi pada gen TNXB telah ditemukan dalam persentase yang
sangat kecil dari kasus jenis hipermobilitas (meskipun dalam kebanyakan
kasus, penyebab jenis ini tidak diketahui). Tipe vaskular adalah hasil dari
mutasi pada gen COL3A1. Mutasi gen PLOD1 menyebabkan jenis
kyphoscoliosis. Mutasi pada gen COL1A1 atau hasil gen COL1A2
menyebabkan arthrochalasia. Jenis dermatosparaxis disebabkan oleh mutasi

pada gen ADAMTS2. Selain yang telah disebutkan diatas beberapa mutasi gen
penyebab bermacam-macam tanda klinis belum dapat teridentifikasi.8
EDS dapat terkena pada setiap orang karena tidak bergantung pada ras
maupun jenis kelamin. Sindrom ini merupakan suatu kelainan gen tunggal
yang mengenai protein struktural. Protein yang dimaksud adalah protein pada
serat kolagen. Perludiingat bahwa terdapat sedikitnya 18 jenis kolagen yang
berbeda, dan semuanya memilliki distribusi jaringannya tersendiri serta
dihasilkan oleh gen yang berbeda-beda pula. Sampai tahap tertentu,
heterogenitas klinis EDS sapat dijelaskan berdasarkan pada mutasu di
berbagai gen kolagen. Jaringan jaringan pada tubuh yang kaya akan kolagen,
seperti kulit, ligamentum, dan sendi sering terkena. Karena serat kolagen yang
abnormal tidak memiliki kekuatan regang (tensile strength) yang memadai,
kulit akan sangat mudah diregangkan (hyperextensible) dan sendi menjadi
sangat lentur (hypermobile). Kulit sangat mudah diregang sangat rapuh , dan
rentan terhadap trauma. Defek mendasar di jaringan ikat sapat menyebabkan
penyulit internal yang serius, termasuk ruptur kolon dan arteri besar (EDS tipe
IV); fragilitas mata, disertai ruptur kornea dan retina (EDS tiper VI); atau
hernia diafragmatika (EDS tipe I).6
Dasar molekuler pada EDS bervariasi dan mencakup hal hal berikut:6
o Defisiensi enzim lisil hidroksilase. Penurunan hidroksilasi residu lisil
pada kolagen tipe I dan III mengganggu pembentukan ikatan silang
antara molekul-molekul kolagen. Varian ini, yang merupakan EDS
tipe VI yang terjadi akibat defisiensi zat besi diwariskan sebagai
gangguan autosomal resesif.
o Defisiensi sintesis kolagen tipe III akibat mutasi di gen pro 1 (III).
Varian ini (tipe IV) diwariskan secara autosomal dominan dan ditandai
dengan melemahnya jaringan yang kaya akan kolagen tipe III (misal :
pembuluh darah, dan dinding usus)
o Gangguan konversi prokolagen tipe I menjadi kolagen, akibat utasu
pada gen kolagen tipe I pada EDS tipe VII.
b. Homosisteinuria
Homosisteinuria adalah gangguan metabolisme pada metionin, yang
mengakibatkan akumulasi abnormal homosistein dan metabolitnya
(Homosistein, kompleks homosistein-sistein, dan lain-lain) dalam darah dan
urin. Biasanya, metabolit ini tidak ditemukan dalam jumlah banyak dalam

darah maupun urin. Kadar homosistein yang meningkat dikaitkan dengan

risiko yang lebih tinggi dari stroke.9
Homosisteinuria adalah kelainan gen tunggal autosomal resesif dengan
dua jalur pewarisan yaitu jalur transsulfuration untuk Homosisteinuria I dan
jalur metilasi jalur pada Homosisteinuria II dan III.9
Mutasi pada gen CBS, MTHFR, MTR, MTRR, dan MMADHC
menyebabkan akumulasi homosistein beserta metabolit lainnya dalam tubuh.
Mutasi pada gen CBS merupakan penyebab paling umum dari
Homosisteinuria. Gen CBS mengkode produksi enzim yang disebut
cystathionine beta-synthase. Enzim ini bertindak dalam jalur kimia dan
bertanggung jawab untuk mengubah asam amino homocysteine ke molekul
yang disebut cystathionine. Sebagai hasilnya, asam amino lainnya, termasuk
metionin, diproduksi. Mutasi pada gen CBS mengganggu fungsi cystathionine
beta-synthase,sehinga homosistein tidak dapat berfungsi dengan baik.
Akibatnya, asam amino tersebut dan produk sampingan zat beracun lainnya
terbentuk dalam darah. Kelebihan homosistein dalam darah akan
diekskresikan dalam urin.Hingga kini para peneliti belum mengetahui secara
pasti bagaimana kadar homosistein dan senyawa terkait lainnya yang
berlebihan dalam tubuh dapat menyebabkan tanda-tanda dan gejala
Homosisteinuria.9.10
Gejala homosisteinura adalah :9,10
Miopia atau dislokasi lensa (ectopia lentis)
Marfanoid Habitus
Pectus ekskavatum, pectus carinatum, dan genu valgum
Keterbelakangan mental
Tanda dan gejala stroke pada distribusi vaskular: hemiplegia, afasia,
ataksia, dan palsy pseudobulbar palsy.
Meski jarang tnada lain dari Homosisteinuria dapat menyebabkan
gagal tumbuh dan berat badan lebih rendah dari pada normal, kejang, gerakan
akstremitas terganggu, anemia megaloblastik.
Homosisteinuria terkena pada 1 di antara 200.000 untuk 335.000 orang
di seluruh dunia. Kelainan ini tampaknya lebih sering terjadi di beberapa
negara, seperti Irlandia (1 di 65.000), Jerman (1 di 17.800), Norwegia (1 di
6400), dan Qatar (1 di 1.800).10
VII.

Gangguan mendelian

Kelainan (mutasi ) gen tunggal mengikuti pola pewarisan mendelian yang

sudah dikenal. Oleh karena itu, penyakit yang timbul sering disebut gangguan
mendelian.6
Mutasi yang melibatkan gen tunggal mengikuti salah satu dari tiga pola
pewarisan : dominan autosomal, resesif autosomal, atau terkait X. Meskipun
ekspresi gen biasanya dinyatakan sebagai dominan atau resesif, perlu diingat
bahwa pada sebagian kasus kedua alel dari sebuah pasangan gen mungkin
diekspresikan secara lengkap pada heterozigot, suatu keadaan yang disebut
kodominasi.6
Mutasi gen tunggal dapat menyebabkan banyak efek fenotipe (pleiotropi), dan
sebaliknya, mutasi di beberapa lokus genetik dapat menimbulkan sifat yang sama
(heterogenitas genetik). Sebagai contoh, sindrom Marfan yang terjadi akibat
kelainan mendasar pada jaringan ika, memperlihatkan efek beragam yang
melibatkan tulang, mata, dan sistem kardiovaskular yang semuanya berakar dari
suatu mutasi pada fibrilin, yang merupakan komponen penting jaringan ikat. Di
pihak lain, retinitas pigmentosa, suatu kelainan herediter pigmentasi retina disertai
gangguan penglihatan, dapat disebabkan oleh beberapa jenis mutasi yang
berlainan.6
VIII.

Pola pewarisan Gangguan pada Gen Tunggal : Gangguan autosomal dominan

Gangguan autosomal bermanifestasi pada status heterogen, sehingga paling
tidak salah satu dari orang tua dari kasus indeks biasanya terkena; baik laki-laki
maupun perempuan terkena, dan keduanya dapat mewariskan kelainan yang
bersangkutan. Apabila pengidap gangguan ini menikah dengan orang yang tidak
mengidap, setiap anak memiliki kemungkinan satu dari dua mengidap gangguan.6

IX.

Epidemiologi
Di Amerika Serikat, sindrom Marfan terkena pada 1 dari 10.000 orang hingga
1 diantara 3000-5000 orang. Diperkirakan bahwa setidaknya 200.000 orang di
Amerika Serikat memiliki sindrom Marfan atau gangguan jaringan ikat yang
terkait. Hal tersebut membuktikan bahwa sindrom marfan merupakan salah satu
malformasi gen tunggal yang paling umum.4
Di tingkat internasional, penyebaran kelainan ini merata, dan tidak ada
predileksi geografis tertentu. Penyebaran sindrom marfan juga tidak dipengruhi
oleh seks dan ras tertentu (panethnic). Diagnosis kasus ini sendiri dapat ditentukan
sebelum lahir, saat lahir, atau juga saat sudah dewasa. Jika gejala klinis sudah

timbul sejak masa neonatal, maka gejala klinis lain akan muncul lebih parah
seiring dengan bertumbuhnya seseorang.4
Kebanyakan gejala klinis spesifik terhadap usia timbulnya gejala, dan
beberapa diantaranya bermanifestasi saat sudah remaja atau dewasa. Keadaan
tersebut menyebabkan diagnosis dini menjadi lebih sulit.4
Penyakit kardiovaskular diantaranya dilatasi aorta dan diseksi aorta
merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas sindrom marfan di usia
remaja hingga dewasa. Peningkatankasus prolaps katup mitral yang menyebabkan
regurgitasi mitral dan terjadi bersamaan dengan prolaps katup trikuspid adalah
penyebab paling umum morbiditas bayi. Jika kelainan-kelainan ini tidak segera
diatasi, sindrom marfan menjadi sangat mematikan. Usia rata-rata kematian
adalah 30 -40 tahun.4
X.

Gejala Klinis
Uraian selanjutnya mendeskripsikan gejala yang paling umum ditemukan dan
merupakan hasil revisi dari Berlin criteria (1986) untuk mendiagnosis sindrom
marfan. Ghent criteria (1996) telah diperbaharui dengan menambahkan bagian
skeletal dan juga adanya riwayat pada keluarga pada pasien dengan sindrom
Marfan. Ghent criteria terakhir diperbaharui pada tahun 2010, dengan perbedaan
utama (dengan versi asli tahuun 1996) adalah pada aspek kardiovaskular yaitu
aneurisma aorta dan asperk okular yaitu ectopia lentis.
- Perkembangan tertunda dari motorik kasar dan motorik halus, sebagai akibat
dari lemahnya ligamen pembentuk pinggul, lutut, pergelangan kaki, siku,
-

pergelangan tangan, dan jari-jari.

Murmur diastolik yang lemah yang berasal dari regurgitasi aorta.
Disritmia (gejala primer)
Onset mendadak nyeri dada, yang terjadi pada lebih dari 90% pasien dengan
diseksi aorta (tanda tanda lainnya termasuk sinkop, shock, pucat, nadi
melemah, dan parestesia, atau kelumpuhan pada kaki. Onset hipotensi dapat

menunjukkan pecahnya aorta.

Low back pain dekat tulang ekor, sensasi terbakar, dan mati rasa atau

kelemahan pada tungkai yang sering terjadi pada dural ectsasia yang parah.
Nyeri sendi pada pasien dewasa,
Dispnea, palpitasi yang parah, nyeri substernal pada pasien dengan pectus

excavatum
Sesak napas, sering bersamaan dengan nyeri dada pada pneumothoraks
spontan

Masalah penglihatan, kemungkinan berasal dari dislokasi lensa atau ablasi

retina (kebanyakan masalah refrakter adalah miopia dan ambliopia)

a. Sistem skeletal
Pasien marfan syndrome (MDS) tampak lebih tinggi dean lebih kurus
dari pada anggota keluarga yang lain. Ekstremitas mereka cenderung tampak
lebih panjang dan disproporsional terhadap tulang belakang
(dolichostenomelia). Arachnodactyly juga merupakan tanda umum. Kriteria
-

mayor pada sistem skeletal adalah sebagai berikut.4

Pectus excavatum yang membutuhkan operasi ataupun pectus carinatum
Pengurangan ratio segmen tubuh atas dan bawah (0,85 vs 0.93). lengan dan

tungkai biasanya jauh lebih panjang dibandingkan punggung.

Walker dan thumb signs positif (dua manauver sederhana yang menunjukkan

adanya arachnodactyly).
Skoliosis yang lebih besar dari 200.
Ekstensi siku yang kurang dari 1700
Medial displacement dari maleollus medialis, yang menunjukkan adanya pes

plannus
Protrusio acetabuli. Ini adalah kelainan bentuk sendi panggul di mana dinding
medial dari acetabulum menginvasi rongga panggul diikuti dengan
perpindahan medial dari caput femoral dan dipastikan menggunakan
radiografi. Manifestasi klinisnya meliputi kekakuan sendi panggul dan
terbatasnya aktivitas fisik berhubungan dengan nyeri sendi, gaya berjalan
waddling, fleksi kontraktur, tilt panggul dengan hyperlordosis dihasilkan dari
tulang belakang lumbar. Tonjolan progresif di daerah tersebut dapat
menyebabkan nyeri pinggul awal dan osteoarthritis.

Kriteria minor sistem skeletal adalah:6

-

Pectus excavatum dengan tingkat keparahan sedang

Skoliosis yang kurang dari 200
Lordosis tulang punggung
Hipermobilitas sendi
Palatum yang tinggi
Jumlah gigi yang banyak
Wajah yang khas (dolichocephaly, malar hypoplasia, enophtalmos,
retrognatia,)
Untuk diagnosis MFS, setidaknya terdapat 2 kriteria mayor atau 1 kriteria

mayor disertai 2 kriteria minor pada sistem skeletal.

b. Sistem Okuler

Kriteria mayornya adalah ectopia lentis. Sekitar 50% pasien

mengalami dislokasi lensa ke arah superior dan temporal. Sedangkan kriteria
-

minornya adalah :
Flat kornea (Diukur dengan keratometer)
Peningkatan panjang axial bola mata (diukur dengan ultrasound)
Katarak pada pasien yang berusia lebih muda dari 50 tahun
Hipoplasia pada iris atau hipoplasia otot siliaris yang meyebabkan penurunan

kemampuan pupill bermiosis

Rabun jauh (miopia) karena bola mata memanjang atau ambliopia.
Glaukoma pada pasien yang berusia lebih muda dari 50 tahun
Ablasi retina
Setidaknya terdapat 2 kriteria minor untuk mendiagnosis sindrom marfan.

c. Sistem Kardiovaskular
Adanya gejala pada sistem kardiovaskular adalah masalah yang serius
pada sindrom Marfan. Kriteria mayornya adalah sebagai berikut:
-

Dilatasi aorta yang melibatkan sinus valsalva. Prevalensi dilatasi aorta pada
MFS adalah 70-80%. Gejala tersebut bermanifestasi pada usia dini dan

cenderung lebih sering terjadi pada pria dibandingkan wanita.

Diseksi aorta ascendens.

Kriteria minor :
-

Prolaps katup mitral (55-69%)

Dilatasi arteri pulmonalis utama proksimal dengan tidak adanya stenosis

pulmonal perifer atau penyebab lainnya.

Pengapuran cincin katup mitral (pasien yang berusia <40 tahun)
Dilatasi aorta abdominalis atau aorta descendens (pasien yang berusia <50
tahuun)

Untuk sistem kardiovaskular , harus terdapat setidaknya satu kriteria minor.

d. Paru
Untuk sistem paru, hanya terdapat kriteria minor. Oleh sebab itu
setidaknya harus terdapat satu kriteria minoryang dimaksud. Kriteria minor
meliputi:
-

Pneumothoraks spontan (sekitar 5% dari pasien)

Ditemukan blebs apikal padaradiografi thoraks.

e. Kulit dan integumen

Untuk kulit dan integumen, juga hanya terdapat kriteria minor. Kriteria
minor tersebut meliputi:

Striae atrophicae yang bukan berasal dari riwayat penurunan berat badan,
kehamilan, atau stres yang berulang: Stretch mark biasanya ditemukan pada

bahu, pertengahan punggung, dan paha.

Hernia berulang

f. Dural
Hanya terdapat satu kriteria mayor yaitu dural ectasia yang harus
dikonfirmasi menggunakan CT atau MRI. Dural ectasia adalah pembesaran
kantung dural dan kanal tulang belakang.Dural ectasia adalah tanda umum
dari MFS. Prevalensi dural ectasiapada pasien sindrom Marfan adalah 6592%. Dural ectasia paling sering terjadi pada tulang belakang lumbosakral.
Gejala klinis yang paling umum adalah nyeri punggung, sakit kepala,
kelemahan, dan hilangnya sensasi di atas dan di bawah anggota badan yang
terkena, nyeri rektum dan nyeri di daerah genital. Gejala tersebut diperparah
terutama dalam posisi terlentang dan berkurangketika berbaring dengan
punggung di bawah. Tingkat keparahan akan meningkat seiring dengan
bertambahnya usia
Dural ectasia juga dapat dikaitkan dengan penyakit lain seperti
sindrom Ehlers-Danlos, neurofibromatosis tipe 1, ankylosing spondylitis,
trauma, scoliosis, atau tumor.
XI.

Patofisiologi
Dasar genetik dari sindrom Marfan adalah mutasi pada gen fibrillin-1 (fbn1) di
kromosom lokus 15q21.1 yang mengkode glikoprotein fibrilin. Fibrilin adalah
sebuah blok bangunan utama dari mikrofibril, yang merupakan komponen
struktural dari ligamentum suspensorium lensa dan berfungsi sebagai substrat
untuk serat elastin di aorta dan jaringan ikat lainnya. Fibrilin-1 pada mikrofibril
mendukung adhesi selular pada matriks ekstraselular melalui interaksi dengan
integrins. Karena pasien memiliki 1 alel normal dan 1 alel abnormal fbn1, konsep
asli dari patogenesis molekuler Marfan syndrome adalah "dominan-negatif",
sehingga efek-mutan protein fibrilin-1 yang berinteraksi dengan monomer protein
normal dari fbn1 menghasilkan semua mikrofibril menjadi abnormal.4,11
Kelainan yang melibatkan mikrofibril berakibat pada lemahnya dinding aorta.
Dilatasi aorta progresif dan diseksi aorta akhirnya terjadi karena ketegangan yang
disebabkan oleh impuls ejeksi ventrikel kiri. Demikian juga, fibrilin deposisi
kekurangan menyebabkan penurunan integritas struktural dari zonules lensa,
ligamen, paru-paru saluran udara, dan dura spinal.4

Secara molekuler, fibrilin-1 adalah suatu glikoprotein dengan ukuran 350 kD,
yang disintesis dari bentuk prekursornya yang berukuran 375 kD yang kemudian
akan diproses dan disekresikan ke matriks ekstraseluler. Kemudian, akan
mengalami polimerisasi utnuk membentuk mikrofibril dan berfungsi dalam
membantu menstabilkan latent transforming growth fator -binding proteins
(LTBPs) pada matriks ekstraseluler. LTBPS akan menjaga transforming growth
factor- (TGF) agar tetap dalam fase inaktif. Adanya mutasi pada gen fibrilin-1
sehingga menimbulkan terganggunya pembentukan protein fibrilin-1
mengakibatkan interaksi antara protein tersebut dengan LTBPs menjadi gagal. Hal
tersebut dapat menimbulkan sinyal TGF seolah-olah tidak terkontrol.
Kebanyakan mutasi fibrilin-1 missense, sehingga menginisiasi timbulnya efek
negatif yang lebih dominan pada pembentukan mikrofibril. Rangkaian proses
diatas mengakibatkan pengurangan jumlah mikrofibril yang terbentuk. Sebagai
hasilnya, TGF yang berlebihan pun lepas tak terkontrol menimbulkan
pertumbuhan yang tidak normal dengan tingkat elastisitas jaringan ikat yang
buruk.12,13
XII.

Penatalaksanaan
Penatalaksanaan medis pada sindrom marfan sesungguhnya secara

simtomatik, dengan tujuan unutk meningkatkan kualitas hidup pasien.6

A. Sistem Kardiovaskular
Berdasarkan bukti saat ini, penggunaan beta blocker masih merupakan pengobatan
lini pertama (kecuali pada penderita asma, karena merupakan kontraindikasi) pada
pasien sindrom marfan dengan dilatasi aorta, juga pada anak anak yang telah
terbukti didiagnosis sindrom ini. Atenolol (Beta-1 adrenergik antagonis selektif),
merupakan obat golongan beta bloker yang memiliki efek jangka panjang sehingga
kini mulai meggeser kedudukan propanolol (nonselektif beta adrenergik antagonis)
yang dulunya lebih sering digunakan. Obat gologan beta bloker dan juga calcium
antagonist akan mengurangi pertumbuhan aorta pada pasien anak-anak maupun
dewasa.4,14
Jika obat-obat golongan blocker belum cukup efektif atau dikontraindikasikan,
maka pengobatan lini kedua untuk dilatasi aorta adalah obat-obatan golongan ACE
inhibitor atau verapamil (inhibotor influks ion calsium). Ace inhibitor, contohnya
perindopril dapat menjadi sangat berguna pada pasien-pasien sindrom marfan.

Angiotensin II tipe I yang mempunyai sifat antagonis terhadap TGF yaitu losartan,
terbukti mampu mencegah aneurisma aorta.14
NHLBI bersama Pediatric Heart Network melakukan studi selanjutnya pada pada
anak-anak dan orang dewasa muda dengan MFS. Model tikus MFS telah
menunjukkan bahwa matriks metalloproteinase inhibitor, doxycycline, meningkatkan
struktur dinding aorta dan menunda terjadinya diseksi aorta. Ada kemungkinan bahwa
doksisiklin dan losartan akan menunjukkan efek yang sinergis.14
Aneurisma aorta dengan gejala memiliki prognosis yang jauh lebih buruk dari
yang tanpa gejala, dan harus direseksi meski masih berukuran tidak terlalu besar.
Pedoman terbaru menunjukkan bahwa operasi aorta profilaksis dilakukan pada orang
dewasa dengan MFS ketika diameter pangkal aorta melebihi 5 cm. operasi aorta juga
harus dipertimbangkan dalam MFS ketika akar aorta melebihi 4.5cm dan ada riwayat
keluarga dengan diseksi aorta, atau ketika ada pertumbuhan aortic cepat (> 5-10mm
per tahun), dan ketika terdapat aorta insufisiensi yang signifikan. Setelah reseksi
bedah aneurisma aorta dilakukan, evaluasi inisial tahunan dengan CT atau MRI
dianjurkan untuk mengevaluasi adanya pseudo-aneurisma, aneurisma arteri koroner
(Jarang, tapi mungkin terjadi beberapa tahun setelah prosedur Bentall) ataupun
kemunngkinan dilatasi pada aorta segmen yang berbeda.14
B. Okular
Pemeriksaan oftalmologi tahunan diindikasikan untuk semua individu yang
terkena. Operasi pengangkatan lensa dapat diindikasikan jika daya penglihatan pasien
sudah menjadi sangat buruk karena lensa mengalami subluksasi. Pengukuran tekanan
intraokular dianjurkan untuk mengantisipasi terjadinya glaukoma.14
Pada pasien dengan kelainan refraksi diberikan kacamata atau lensa kontak
untukmengoreksi. Selain itu untuk pasien yang mengalami retinal detachment dapat
dilakukan laser.14
C. Skeletal
Pada pasien anak-anak, x-ray pergelangan tangan dapat diindikasikan untuk
menilai prediksi akhir tinggi badannya dan untuk kebutuhan rujukan bidang
endokrinologi untuk terapi hormon jika prediksi tinggi akhir pasien melebihi batas
normal yang ditentukan. Terapi hormon estrogen dan progesteron dapat dilakukan
sehingga dapat mengurangi kemungkinan tinggi badan pasien, terutama jika
dilakukan sebelum masa pubertas.4,14
Bracing (peralatan bedah ortopedik yang digunakan untuk menyokong atau
mempertahankan bagian-bagian tubuh pada posisi yang tepat) efektif untuk

menstabilkan posisi tulang belakang dan untuk mencegah prosedur pembedahan saat
terjadi skoliosis yang parah.4,14
D. Paru
Pneumotoraks spontan harus dicurigai pada setiap pasien MFS dengan keluhan :
tiba- nyeri pleuritik di dada, dispnoe atau sianosis. Meski jarang, paru
emphysematous mungkin dapat terjadi. Untukmenangani hal tersebut, rujukan ke
dokter ahli untuk mengevaluasi fungsi paru. Hanya sedikit dari semua pasien MFS
yang mengalami komplikasi pada paru-paru secara progresif atau yang memerlukan
transplantasi organ paru.12
E. SSP
Hipotensi intrakranial berhubungan dengan kebocoran CSF dari dural ectasia yang
menjadi berat , sehingga pasien membutuhkan rawat inap dan Patch darah autologous
untuk mengurangi gejala gejala yang dialami. Cerebral Imaging mungkin
menunjukkan adanya malformasi Arnold tipe chiari dengan jelas.14
F. Terapi lainnya:4
a. Obat antikoagulan seperti warfarin diperlukan pasca operasi penggantian
katup jantung.
b. Terapi antibiotik intravena diperlukan selama prosedur operasi jantung dan
organ bukan jantung lainnya untuk mencegah endokarditis bakteri.
c. Terapi progesteron dan estrogen telah digunakan untuk menginduksi
proses pubertas dan mengurangi kemungkinan perubahan tubuh pasien
menjadi sangat tinggi terutama jika pengobatan hormonal dimulai sebelum
masa pubertas. Akan tetapi tidak ada data konklusif yang tersedia untuk
membukatikan apakah terapi hormonal ini mengurangi kemungkinan
terbentuknya skoliosis.
d. Konseling psikologis sangat membantu keluarga untuk mengatasi rasa
penolakan, kemarahan, menyalahkan, depresi, atau rasa bersalah.
e. Konseling genetik patut dilakukan agar pasien mengetahui bahwa setiap
individu yang terkena akan menurunkan kelainan ini dengan kemungkinan
pada setiap anak adalah 50%. Selain itu juga dijelaskan mengenai variasi
gejala yang mungkin timbul kondisi anak dapat saja lebih parah atau lebih
baik dari kondisi orang tuanya.
f. Edukasi. Untuk pasien-pasien sindrom Marfan sedapat mungkin
diharapkan menghindari aktivitas fisik yang berat karena dapat
mengakibatkan cedera otot dan tulang. Pendidikan kesehatan lainnya yang
juga meliputi perubahan gaya hidup sejak masih kanak-kanak juga

diperlukan. Pasien juga sebaiknya menghindari perubahan tekanan

langsung dan mendadak agar dapat mencegah terjadinya pneumothoraks
spontan.
XIII.

Komplikasi
Kelainan-kelainan pada sindorm marfan secara keseluruhan mampu
membatasi aktivitas dan fungsi pasien.4
Komplikasi yang terjadi pada pasien dengan sindrom marfan dapat terjadi
ketika kondisi-kondisi kelainan yang dialami pasien sebelumnya menjadi semakin
parah. Terjadinya diseksi aorta dapat menyebabkan perdarahan akut yang
mematikan. Prolaps katup mitral dapat menyebabkan regurgutasi mitral yang
merupakan penyebab kematian pada pasien anak-anak.4,8
Selain itu komplikasi akibat dilakukannya tindakan pembedahan adalah
endokarditis bakterial. Oleh sebab itu, pasien sebaiknya diberikan antibiotik
setelah mendapatkan tindakan operasi.8

XIV.

Prognosis
Jika sindrom marfan tidak dapat ditatalaksanan atau bahkan terlambat di kenal
sejak dini, maka rata-rata usia harapan hidup untuk pasien pasien dengan
sindrom ini adalah sekitar 45 tahun. Akan tetapi, jika kelainan ini mampu
ditangani dengan baik, diharapkan pasien-pasien sindrom marfan dapat hidup
hingga usia lanjut dan hidup dengan normal.1

XV.

Kesimpulan
Sindrom Marfan atau Marfan Syndrome (MFS) adalah kelainan genetika pada
jaringan ikat dengan ekspresi fenotip yang sangat bervariasi. Orang dengan
Marfan cenderung tinggi, dan kurus, dengan panjang lengan, kaki, jari tangan dan
kaki. Mereka juga biasanya memiliki sendi yang fleksibel dan skoliosis pada
tulang punggung. Komplikasi paling serius melibatkan jantung dan aorta dengan
peningkatan risiko prolaps katup mitral dan aneurisma aorta. MFS meupakan
gangguan dominan autosomal. Sekitar 75% dari waktu kondisi ini diwariskan dari
orang tua pasien, sementara 25% kasus adalah mutasi baru. Kelainan ini
mengakibatkan mutasi pada gen mengkode protein fibrilin 1.
Tidak ada obat untuk mennyembuhkan secara sempurna sindrom Marfan.
Pengobatan bersifat simtomatik untuk mengurangi gejala agar pasien MFS dapat
hidup normal Penatalaksanaan yang tepat termasuk penggunaan beta blocker
seperti atenolol atau propranolol atau jika tidak ditoleransi, maka dapat digunakan

calcium channel blockers atau ACE inhibitor. Pembedahan mungkin diperlukan

untuk memperbaiki aorta yang mengalami diseksi atau mengganti katup jantung.
Daftar Pustaka :
1. Northwestern Medicine. Diagnosis and prognosis for Marfan Syndrome. Diakses
pada tanggal 27 September dari : http://heartvalvedisease.nm.org/diagnosis-andprognosis.html
2. Douglas G, Nicol F, Robertson C, ed. Pemeriksaan klinis Macleod. Edisi ke 13.
Jakarta: Pentasada Media Edukasi; 2014.h.301
3. Gleadlel J. At a glace : Anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Penerbit Erlangga;
2005.h.129
4. Inna P, Inna P. Talavera F, Thompson GH, Thomson JD, ed.Marfan Syndrome.
Diakses pada tanggal 27 september dari :
http://emedicine.medscape.com/article/1258926-overview
5. US Department of Health and Human Services : Lister Hill National Center for
Biomedical Communications. Genetic Testing. Diaskes pada tanggal 27 september
2016 dari : https://ghr.nlm.nih.gov/primer/testing/genetictesting
6. Buku Patologi
7. Schwartz RA, Ceccolini E. Buttler D, Heyman WR, Elston DM, ed. Ehlers-danlos
Syndrome. Diaskes pada tanggal 27 september 2016 dari :
http://emedicine.medscape.com/article/1114004-overview
8. US Department of Health and Human Services : Lister Hill National Center for
Biomedical Communications. Ehlers-Danlos Syndrome. Diakses pada tanggal 27
september 2016 dari : https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ehlers-danlossyndrome#genes
9. Mandava P, Kent TA. Talavera F, Kirshner HS, ed. Homocystinuria/homocysteinemia.
Diakses pada tanggal 28 september 2016 dari :
http://emedicine.medscape.com/article/1952251-overview#a1
10. US Department of Health and Human Services : Lister Hill National Center for
Biomedical Communications. Homocystinuria. Diakses pada tanggal 28 september
2016 dari https://ghr.nlm.nih.gov/condition/homocystinuria#statistics
11. Keane MG, Pyeritz RE. Medical Mangement of marfan Syndrome. May 27, 2008,
Volume 117, Issue 21. http://circ.ahajournals.org/content/117/21/2802
12. Dean JC. Marfan syndrome: Clinical diagnosis and managenent. European Journal of
Human Genetics (2007) 15, 72433. Diakses pada tanggal 27 September 2016 dari :
http://www.nature.com/ejhg/journal/v15/n7/full/5201851a.html

13. US Department of Health and Human Services : Lister Hill National Center for
Biomedical Communications. Marfan Syndrome. Diakses pada tanggal 27 september
2016 dari : https://ghr.nlm.nih.gov/condition/marfan-syndrome#genes
14. Ades L, et al. The Cardiac Society of Australia and New Zealand.Guidelines for the
diagnosis and management ofMarfan Syndrome. Diakses pada tanggal 27 september
206 dari : http://www.csanz.edu.au/wpcontent/uploads/2014/12/Marfan_Syndrome.pdf