Dampak Obat Anestesi pada Memori dan Modulasi Memori di bawah

Anestesi Umum

Abstrak

Sebuah titik akhir yang signifikan dari anestesi umum adalah hilangnya memori, dan
komplikasi yang mengerikan dari pembiusan adalah anesthesia awareness (AA), jarang
pasien bedah dapat mengingat lingkungan mereka atau peristiwa terkait dengan
operasi mereka sementara mereka berada di bawah anestesi umum atau general
anesthesia (GA). Selama GA, sebagian besar amnesia dicapai dengan obat-obatan
anestesi umum (endovena dan inhalasi, walaupun obat yang diberikan berbeda
kelasnya, tetap dapat berdampak pada memori. Mulai dari deskripsi singkat tentang
pengetahuan baru pada fenomena AA, jurnal ini berfokus pada hubungan antara GA
dan memori, mekanisme farmakodinamik amnesia yang disebabkan oleh obat bius,
serta kemungkinan modulasi memori selama GA. Benzodiazepin (BDZ) adalah kelas
kompleks obat dengan efek yang signifikan pada memori anterograde, walaupun dalam
jurnal ini juga didiskusikan tentang efek hipotetik pada memori retrograde termasuk
pada pasien yang dianestesi.

Pendahuluan

GA adalah keadaan yang diinduksi dan sementara dengan ketidaksadaran, amnesia, analgesia dan
kelumpuhan. Sementara analgesia dan relaksasi otot yang masing-masing diperoleh dengan narkotika
dan obat-obatan neuromuscular-blocking, GA digunakan untuk membuat alam bawah sadar pasien.
Sebuah titik akhir yang signifikan dari anestesi umum adalah hilangnya memori, dan
komplikasi yang mengerikan dari pembiusan adalah anesthesia awareness (AA), jarang pasien
bedah dapat mengingat lingkungan mereka atau peristiwa terkait dengan operasi mereka
sementara mereka berada di bawah anestesi umum atau general anesthesia (GA). Selama GA,
sebagian besar amnesia dicapai dengan obat-obatan anestesi umum (endovena dan inhalasi,
walaupun obat yang diberikan berbeda kelasnya, tetap dapat berdampak pada memori. Mulai
dari deskripsi singkat tentang pengetahuan baru pada fenomena AA, jurnal ini berfokus pada
hubungan antara GA dan memori, mekanisme farmakodinamik amnesia yang disebabkan oleh
obat bius, serta kemungkinan modulasi memori selama GA
Memori dan anestesi. Fenomena AA

AA adalah fenomena yang berbahaya dan menarik di mana ada hubungan yang kuat antara kesadaran
dan memori, proses kognitif yang dapat dipisahkan, serta kedua fungsi yang integrasi. Dengan
demikian, tindakan anestesi untuk membuat pasien tidak sadar dan amnesia berjalan di jalur neuronal
yang berbeda. Namun, juga diketahui bahwa dosis anestesi diperlukan untuk ketidaksadaran lebih
tinggi dari dosis yang diperlukan untuk amnesia.

Episode AA berkepentingan pada memori eksplisit atau implisit. Yang pertama adalah
sadar, ingatan yang disengaja dari pengalaman dan informasi sebelumnya. Dalam status
anestesi yang tepat dengan tidak sadar tidak mungkin kerja ingatan sadar peristiwa tidak pernah
terjadi. Sebaliknya, memori eksplisit dapat bekerja walaupun kedalaman hipnosis yang
tidak cukup atau dalam hal pemulihan tiba-tiba dari anestesi, misalnya karena gangguan
administrasi inhalasi atau anestesi intravena. Jauh lebih rumit adalah hubungan antara
GA dan memori implisit. Yang terakhir ini adalah jenis memori yang pengalaman
sebelumnya membantu kinerja tugas tanpa sadar dari pengalaman-pengalaman
sebelumnya. Dengan kata lain, memori jenis ini benar-benar di luar kendali sadar dan
karena itu tidak selalu berarti bahwa pasien dibius perlu membuka matanya atau mampu
berinteraksi dengan operator. Memori implisit adalah contoh dari pembentukan memori
bawah sadar selama anestesi. Pembelajaran tentang subliminal selama GA adalah
fenomena kompleks yang melibatkan banyak faktor neurofisiologis, belum dapat
dijelaskan. Namun, mekanisme memori bawah sadar di bawah GA sangat efisien dengan
relevansi klinis; Sanders et al. menunjukkan bahwa kejadian kesadaran tanpa recall
eksplisit (tipe AA di mana memori implisit tidak dapat mengingat secara sadar , tetapi
dapat mempengaruhi perilaku atau kerja di lain waktu) secara signifikan lebih tinggi dari
kejadian kesadaran dengan recall. Baru-baru ini banyak penelitian fokus pada topik
neurofisiologis ini dan dasar anatomi memori bawah sadar. Meskipun hipokampus yang
dibutuhkan untuk mengkodekan kesadaran baru, namun menurut Henke, sekarang
tampak bahwa hipokampus juga berpartisipasi dalam proses yang independen pada
kesadaran. Studi pada peserta sehat yang dibius menunjukkan bahwa aktivasi daerah korteks
spesifik primer dan reaktivitas bahkan terbatas di korteks asosiasi dapat terjadi tanpa adanya
kesadaran.
Oleh karena itu, proses kognitif dapat terjadi tanpa adanya kesadaran. Semua struktur otak ini adalah
target untuk obat yang biasa digunakan selama GA.

Mekanisme amnesia pada obat bius

Selama GA, sebagian besar amnesia dicapai dengan obat-obatan anestesi umum, walaupun
obat dari kelas yangberbeda dapat berdampak memori, seperti benzodiazepin (BZDs).
Mekanisme yang tepat dimana anestesi intravena dan inhalasi menyebabkan amnesia masih
belum jelas. Mungkin mekanisme yang berbeda tergantung pada kandungannya. Propofol
adalah salah satu obat intravena yang paling umum digunakan untuk menginduksi dan
mempertahankan GA; menghasilkan amnesia anterograde melalui mekanisme kompleks
yang melibatkan hambatan dalam konsolidasi memori hippocampal. Salah satu wilayah otak
yang penting dalam pengkodean lisan adalah korteks kiri bawah pre-frontal; apalagi,
menurut Veselis et al. amnesia yang disebabkan propofol dosis rendah- tidak terkait dengan
kegagalan mengkode memori di daerah kortikal ini. Namun, seperti yang ditunjukkan oleh
Pryor et rekan, anestesi ini tidak mengganggu aktivasi amygdalar. Dengan demikian,
rejimen propofol (yaitu Sasaran Kontrol infus) dapat memperkuat amnesia, namun
demikian, itu tidak benar-benar melindungi terhadap menghafal setiap komponen emosional
yang dirasakan selama anestesi yang tidak mencukupi. Dengan kata lain, dalam kasus
peristiwa kebangkitan intraoperatif selama GA, propofol dapat mengganggu recall eksplisit,
tetapi tidak dengan konsolidasi implisit komponen emosional berkaitan dengan episode.
Thiopental dan methohexital, adalah barbiturat ultra-short-acting yang digunakan untuk
menginduksi dan mempertahankan anestesi. Kelas obat ini memiliki aksi yang lemah.
Sebuah studi lama menarik bahwa thiopental memiliki efek memori ringan dibandingkan
dengan propofol dan BZD. Pertimbangan yang sama dapat diterapkan untuk methohexital,
walaupun penelitian menunjukkan tiada perbedaan yang signifikan dalam amnesia
dibandingkan dengan propofol.

Administrasi etomidate digunakan untuk intubasi urutan cepat. Zarnowska dan rekan
menunjukkan, efek amnesia dari etomidate dimediasi oleh reseptor GABAA yang berisi alpha5
subunit extrasinaptik (GABAARs). Data ini mengkonfirmasi hasil penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa GABAARs memediasi efek amnesia tapi tidak sedatif-hipnotik.
Pentingnya studi ini adalah kemungkinan menjelaskan efek dari obat bius pada fungsi kognitif
yang berbeda (memori dan kesadaran) melalui interaksi dengan subtipe reseptor. Ketamine
adalah anestesi disosiatif dengan beberapa sifat farmakodinamik ; dapat digunakan untuk
menginduksi anestesi, sedasi, analgesia, dan amnesia. Mekanisme seluler untuk fungsi amnesia
masih tidak jelas. Mungkin amnesia yang disebabkan oleh penghambatan reseptor saraf
nicotinic acetylcholine α4β2, yang memodulasi pelepasan sinaptik dari neurotransmitter di
hipokampus. Baru-baru ini, beberapa peneliti telah memperkirakan bahwa glikogen sintase
kinase (GSK) 3β / β-catenin mungkin memainkan peran dalam ketamine-induced amnesia
retrograde. Anestesi inhalasi menggunakan agen volatil anestesi seperti isoflurane, sevoflurane
dan desflurane, serta gas anestesi tertentu, seperti nitrous oxide dan xenon.

Menurut Haseneder xenon bisa memiliki efek amnesia yang signifikan. Dalam sebuah
penelitian menggunakan irisan otak murine mereka melaporkan penghambatan kedua
reseptor glutamat N-methyl-D-aspartat dan reseptor quisqualate dalam neuron amigdala.
Data ini menunjukkan, peran gas pada modulasi komponen emosional memori. Juga
isoflurane, halotan dan nitrous oxide memiliki fungsi amnesik, mungkin mengganggu pada
ritme, hippocampal θ- osilasi ritmik disinkronisasi di 4-12 Hz, yang terlibat dalam
pembentukan memori. BZDs meningkatkan efek dari neurotransmitter gamma-
aminobutyric acid (GABA) pada reseptor GABAA, sehingga obat penenang, hipnotis
(menginduksi tidur), anxiolytic (anti-cemas), antikonvulsan, dan sifat relaksasi otot.
Untuk tindakan ini obat ini dapat digunakan untuk sedasi sebelum atau setelah operasi,
serta untuk induksi dan mempertahankan GA. Keempat benzodiazepin, banyak
digunakan dalam anestesi klinis, adalah agonis midazolam, diazepam dan lorazepam dan
flumazenil antagonis, digunakan dalam membalikkan sedasi benzodiazepine-induced.
Midazolam adalah obat yang paling sering diresepkan oleh ahli anestesi karena aksi
penenang yang kuat dan waktu pemulihan yang cepat, serta larut air, yang mengurangi
rasa sakit pada injeksi. Efek amnestik dari BDZ telah dipelajari secara ekstensif.
Lorazepam mempunyai sifat amnesik yang membuatnya lebih efektif bila amnesia adalah
efek yang diinginkan, namun percobaan klinis terbaru menunjukkan bahwa lorazepam
sebagai premedikasi dikaitkan dengan pemanjangan waktu ekstubasi dan gangguan
kognitif pasca operasi. Farmakodinamik dari asosiasi anesthethic-opioid bahkan lebih
kompleks untuk dijelaskan. Meskipun tampaknya logis bahwa rejimen anestesi opiod dosis
rendah akan meningkatkan memori implisit, Lequeux et al menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan pada memori implisit atau eksplisit di bawah propofol / remifentanil anestesi
baik dengan dosis rendah atau tinggi. Ini adalah bukti lebih lanjut dalam pengetahuan
tentang hubungan yang kompleks antara anestesi (dan obat-obatan anestesi), memori dan
kesadaran.

Modulasi Memori Selama GA

Seperti dijelaskan di atas, anestesi memiliki sifat amnesik dengan efek yang berbeda
tergantung pada kelas dan jenis molekul. Mulai dari asumsi ini, apakah mungkin modulasi
memori di bawah GA, misalnya dalam kasus kebangkitan tiba-tiba karena kesalahan
dalam administrasi anestesi. Menurut bukti yang ada, munculnya 30 detik dari anestesi
cukup untuk konsolidasi terjadi. Oleh karena itu, 30 detik bisa menjadi waktu yang kita
miliki untuk mencari penanggulangan yang diperlukan untuk memperbaiki kesalahan
dalam teknik anestesi atau untuk mengeksploitasi aksi mundur dari aktivitas obat
amnesia, seperti BZDs. Ini adalah aspek praktis tunggal. Meskipun kita selalu
menggunakan BZDs sebagai anti-anxietas untuk persiapan pra operasi, namun kami
harus menilai terutama efek amnesik mereka untuk mengganggu sirkuit memori pada
kecurigaan dari munculnya kejadian tak terduga dari status anestesi. Sedangkan
penggunaan BZDs telah dibatasi karena risiko kebingungan pasca operasi dan masalah
kognitif, termasuk pasca operasi delirium (PD), tantangan utama tidak hanya menemukan
dosis BZDs yang sesuai untuk menghindari risiko AA, tetapi juga untuk mencegah induksi
PD. Kita hanya bisa berasumsi bahwa ada berbagai dosis, dimana efek pada memori
retrograde (ketika hal ini dapat dibuktikan) terjadi pada dosis yang berbeda (lebih tinggi
atau lebih rendah) dibandingkan dicampur dengan memori anterograde. Studi sleep-
laboratory pada lormetazepam mengatakan bahwa efek amnesia tergantung pada dosis
dan jenis zat. Observasi ini dikonfirmasi oleh penelitian eksperimental baru-baru ini
menunjukkan mekanisme kompleks yang menghubungkan daerah-daerah yang terlibat
dalam konsolidasi memori, termasuk hipokampus dan substruktur dari lobus temporal
medial yang lebih luas, dan memori kerja cepat dari korteks prefrontal. Kapasitas BZDs
untuk menghasilkan amnesia tidak hanya tergantung oleh zat, karena beberapa kondisi
dapat memberikan efek receptorial atau fungsional mereka, seperti administrasi obat
secara simultan atau riwayat penyalahgunaan alkohol. Bukti ini membuat efeknya kurang
dapat diprediksi. Studi perbandingan antara kelas obat yang memodulasi reseptor
GABAA telah memberikan bukti bahwa mungkin ada perbedaan penting antara mereka
dalam hal kapasitas untuk menyebabkan amnesia; jadi, modulasi reseptor GABAA
melalui berbagai situs alosterik adalah fenomena farmakodinamik yang sangat kompleks.
Data ini didukung oleh hasil penelitian perilaku pada tikus, monyet dan manusia.

BZDs, Gangguan Memori dan Gangguan Kognitif Pasca Operasi

Pengaruh BZDs pada memori anterograde sudah diketahui. Oleh karena itu, ketika kita menggunakan
midazolam sebagai premedikasi, kita melindungi pasien (atau setidaknya kita mencoba!) dari
kemungkinan bahwa data sensorik dapat dikonsolidasikan ke dalam memori jangka panjang -
eksplisit atau implisit - pada terjadinya kebangkitan intraoperatif selama GA, misalnya dalam
kasus pemilihan dosis anestesi yang tidak mencukupi. Berdasarkan data farmakologi, adalah
aman untuk mengasumsikan bahwa kita dapat menggunakan midazolam tidak hanya
profilaksis pada premedikasi, tetapi juga cepat untuk mencoba mencegah konsolidasi dalam
munculnya sesuatu tak terduga dari status bedah selama GA. Strategi ini didasarkan pada
kapasitas BZDs dari terganggu dengan amnesia retrograde. Sebenarnya, efek ini tidak pernah
persis ditunjukkan meskipun itu sedang dicari dalam beberapa penyelidikan. Namun, beberapa
data ilmiah tidak sepenuhnya mengecualikan kemungkinan ini, membenarkan penggunaan
klinis mereka untuk tujuan itu. Tantangan utama adalah untuk tidak hanya menemukan dosis
sesuai BZDs untuk menghindari risiko AA, tetapi juga untuk mencegah induksi gangguan
kognitif pasca operasi. Misalnya Hardman et al. menegaskan bahwa pemberian midazolam 5 mg iv
dapat mengurangi recall pasca operasi. Selain itu, meskipun midazolam adalah pilihan terapi, tidak
boleh digunakan pada dosis yang sewenang-wenang. Dengan demikian, sebagai panduan untuk studi
lanjut itu akan menarik untuk menyelidiki efek dari beberapa dosis midazolam pada provokasi recall
selama GA, misalnya dalam model tikus percobaan.

Kesimpulan

Studi tentang memori selama GA adalah hubungan interdisipliner yang menarik antara
farmakologi, cognitive neuroscience , dan psikologi dan ilmu perilaku. Dalam arah ini, penelitian
tentang BZDs bukan satu-satunya bidang yang signifikan dari studi tentang topik ini, karena
mungkin untuk mengimpor akuisisi neurofisiologis dan studi farmakologi, daripada bidang-
bidang penelitian lain. Dengan demikian, langkah selanjutnya adalah mengumpulkan data ini
untuk menarik studi khususnya yang diselesaikan untuk menyelidiki modulasi memori selama
GA, tidak hanya menggunakan anestesi atau BZDs. Misalnya, kontribusi pada efek obat-obatan
dan faktor lingkungan pada fungsi hipokampus yang sangat signifikan. Memang, kemungkinan
pada gangguan dengan penyimpanan memori jangka panjang menggunakan obat tertentu, seperti
reseptor tropomiosin kinase B agonis dapat memberikan pilihan pengobatan lebih lanjut untuk
digunakan dalam AG. Di sisi lain, beberapa molekul yang menarik, seperti cannabidiol, dapat
berdampak pada memori jangka pendek non-hippocampal, sedangkan glukokortikoid
mempengaruhi beta-adrenoseptor (sistem cAMP) dalam amigdala basolateral mempengaruhi
konsolidasi memori.