Journal Reading

Paparan Mekonium dan Risiko Autis

Disusun Oleh :

Yusak Aditya Setyawan G99162046/E-18

Pembimbing :

Dwi Hidayah,dr.,Sp.A(K),M.Kes

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSDM

SURAKARTA

2017
 HALAMAN PENGESAHAN

Journal Reading ini disusun untuk memenuhi persyaratan kepaniteraan klinik Ilmu
Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RS Dr
MOEWARDI:

Hari, tanggal: , Mei 2017

Disusun Oleh :

Yusak Aditya Setyawan G99162046/E-18

Mengetahui dan menyetujui,

Pembimbing Journal Reading

Dwi Hidayah,dr.,Sp.A(K),M.Kes
 Paparan Mekonium dan Risiko Autis

Abstrak

Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah paparan mekonium

janin berkaitan dengan autisme.

Metode: Analisis kohort retrospektif terhadap 9.945.896 anak yang lahir di

California 1991 sampai 2008 menghubungkan diagnosis dan kode prosedur
pemulangan untuk stres prenatal, cairan ketuban yang terkotori mekonium/
meconium-stained amniotic fluid (MSAF) dan sindrom aspirasi mekonium/
meconium aspiration syndrome (MAS) dengan diagnosis autisme untuk 47 277
anak-anak hingga tahun 2012. Kami menilai risiko relatif autisme yang disebabkan
status mekonium menggunakan regresi logistik, menyesuaikan ciri demografis dan
klinis.

Hasil: Anak-anak yang terpapar mekonium (MSAF dan MAS) lebih mungkin
terdiagnosis dengan autisme dibandingkan dengan anak-anak yang tidak terpajan
(0,60% dan 0,52%, vs 0,47%). Dalam analisis yang disesuaikan, terdapat sedikit
peningkatan risiko autisme yang terkait dengan paparan MSAF ((aRR) 1,18, 95%
confidence interval ((CI)1,12-1,25), dan asosiasi marjinal yang gagal mencapai
signifikansi antara MAS dan autisme. (ARR 1,08, 95% CI 0,98-1,20).

Kesimpulan: Resusitasi neonatus dengan kompensasi pernafasan dari paparan

mekonium uterus dapat mengurangi kerusakan neurodevelopmental jangka
panjang.
PENDAHULUAN

Autism Spectrum Disorder (ASD) adalah kondisi neurologis kronis yang

ditandai dengan kekurangan dalam komunikasi sosial, minat yang terbatas, atau
munculnya perilaku repetitif yang muncul pada anak usia dini. Autisme adalah
bentuk ASD yang paling parah, istilah yang digunakan untuk menggambarkan
gangguan dalam DSM-V pada 2013. Selama tiga dekade terakhir, kejadian autisme
telah meningkat lebih dari 10 kali lipat, dan menunjukkan peningkatan 30% dalam
2 tahun terakhir dengan angka kejadian 1 di antara 68. Telah ada kemajuan dalam
mengidentifikasi faktor risiko lingkungan gestasional untuk ASD; termasuk usia
kehamilan ekstrim, berat lahir, insufisiensi mikronutrien, penggunaan obat-obatan,
infeksi dan kondisi ibu yang terkait dengan disfungsi metabolik. Hipoksia dan stres
janin telah dianggap sebagai mekanisme yang menyatukan beberapa faktor risiko
untuk ASD ini.

Mekonium, feses primer yang menyerupai tar terdiri dari produk sisa yang
tidak dicerna, biasanya segera dieliminasi setelah kelahiran. Pelepasan mekonium
uterus dikaitkan dengan kondisi yang mengindikasikan insufisiensi plasenta, yang
menimbulkan hipotesis bahwa stresor fetus, seperti hipoksia sementara, dapat
memicu pelepasan mekonium dini. Pada 5 sampai 25% kelahiran cukup buln dan
sampai 50% kelahiran lebih bulan, mekonium keluar sebelum melahirkan,
menyebabkan cairan ketuban terkotori mekonium/ meconium-stained amniotic
uid (MSAF). Walaupun neonatus yang lahir dengan MSAF biasanya memiliki
prognosis baik, ~5% berkembang sindrom aspirasi mekonium/ meconium
aspiration syndrome (MAS). Penting untuk memahami bagaimana MSAF dan
MAS mempengaruhi perkembangan jangka panjang.

Sejumlah penelitian telah menghubungkan MAS dengan gangguan

perkembangan saraf, termasuk ASD dan keterlambatan perkembangan. Sebuah
Penelitian di Chicago terhadap 29 bayi dengan MAS melaporkan bahwa 21% anak-
anak yang diberikan tatalaksana secara konvensional berkembang menjadi serebral
palsy atau global neurodevelopmental delay. Sebuah meta-analisis komprehensif
mengenai risiko ASD perinatal menemukan bahwa anak-anak dengan MAS
memiliki risiko tujuh kali lipat lebih tinggi untuk memiliki ASD. Studi ini tidak
menjelaskan lebih lanjut apakah hubungan tersebut disebabkan oleh MAS itu
sendiri, faktor risiko sebelumnya atau sekuele setelahnya. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk mengetahui hubungan antara paparan mekonium janin dan Autisme.
Kelebihan penelitian kami, kami mencoba untuk menentukan residual risk MSAF
dan MAS pada autisme yang tidak diketahui stressor sebelumnya. Kami memiliki
hipotesis bahwa pengeluaran mekonium dalam uterus sebagai penanda hipoksia
perinatal, akan dikaitkan dengan autisme, dan MAS, sebagai presentasi klinis yang
lebih parah dengan peningkatan morbiditas dan kemungkinan hipoksia lanjut, akan
menjadi risiko autisme yang lebih kuat.

METODE

Penelitian ini merupakan kohort berbasis populasi, yang disetujui oleh

Komite California untuk Perlindungan Subjek Manusia (Protokol # 13-06-1255).
Kami menggunakan database yang menggabungkan tiga sumber data administratif
California untuk mengevaluasi faktor risiko perinatal untuk gangguan
perkembangan. Kohort pasien- keluar- diagnosis- lahir digeneralisasikan dengan
menghubungkan Vital Statistics Birth dan Infant Death Files yang diterbitkan oleh
Departemen Kesehatan California dengan catatan keluar rumah sakit ibu dan bayi
dari Kantor Perencanaan Kesehatan dan Pembangunan di Seluruh Negara Bagian
untuk periode 1Januari 1991 sampai 31 Desember 2008

Database ini menyediakan data perinatal yang dikumpulkan secara

prospektif pada saat pemulangan dari rumah sakit dan pengisian sertifikat lahir.
Kami menghubungkan data ini melalui informasi Statistik Vital ke database
Departemen Cacat California untuk mengidentifikasi anak-anak penderita autisme.
Kami membatasi populasi penelitian kami terhadap bayi yang lahir antara usia
kehamilan 23 dan 43 minggu yang bertahan sampai usia satu tahun, karena data
kelahiran hanya mencakup data sampai usia 1 tahun, dan menyingkirkan anak-anak
dengan anomali kongenital bawaan yang tidak normal.
 Dalam analisis ini, variabel prediktif adalah paparan mekonium dengan dua
tingkat keparahan, MAS dan MSAF. Kami menggunakan Internal Classification of
Diseases, Ninth Revision Clinical Modification (ICD-9-CM) diagnosis code untuk
mengidentifikasi anak-anak dengan MAS (ICD-9-CM 770.11Dan 770.12) dan
MSAF (ICD-9-CM 779.84), dan anak-anak yang tidak terpajan sebagai kelompok
rujukan.

Hasilnya adalah diagnosis autisme. Di California, 75 sampai 80% dari anak-

anak yang didiagnosis dengan autisme ditindaklanjuti oleh California Department
of Developmental Services (DDS), yang menyediakan layanan untuk individu
dengan autisme dan cacat lainnya.Klien DDS Laporan Evaluasi Pengembangan
database digunakan untuk mengidentifikasi anak autis dengan: (1) tingkat autistik
level 'satu' (sindrom penuh autisme) pada Laporan Evaluasi Pengembangan Klien;
Atau (2) kode ICD-9 dari 299,0 (gangguan autistik), 299,8 atau 299,9. Meski
autisme itu biasanya didiagnosis pada usia 3 tahun, analisis ini meliputi anak-anak
yang diidentifikasi dengan DDS sampai 31 Desember 2012, dimana anggota
termuda kohort kami berusia 4 tahun, memberikan waktu untuk anak-anak yang
lahir menjelang akhir kohort dengan beberapa penundaan dalam diagnosis atau
masuk ke dalam pengawasan untuk dimasukkan dalam analisis. Anak-anak tanpa
diagnosis DDS berfungsi sebagai kontrol.

Perancu yang mungkin telah diidentifikasi berdasarkan penelitian

sebelumnya yang menghubungkan antara pajanan mekonium dan autisme. Perancu
ini termasuk ibu obesitas, preeklampsia / insufisiensi plasenta, kelahiran lebih bulan
(42 minggu kehamilan), bayi besar, janin Hipoksia, presentasi abnormal, infeksi
intra-amniotik dan mode persalinan. Kami menghitung rr dan Interval kepercayaan
(CI) 95% untuk memperkirakan kekuatan hubungan antara pajanan mekonium dan
autisme. Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute,
Cary, NC, USA).

HASIL

Populasi penelitian kami terdiri dari 9.945.896 anak yang lahir di California
dari tahun 1991 sampai 2008, 47 277 di antaranya didiagnosis menderita autisme.
Kekhawatiran tentang bias survivor yang disebabkan karena hanya memasukan
anak-anak yang hidup pada tahun pertama mereka dipatahkan dengan temuan
bahwa hanya 1,4% anak dengan MAS meninggal sebelum ulang tahun pertama
mereka. Demografi dan Tingkat kovariat klinis dibandingkan di seluruh strata
kedua prediktor (Tabel Tambahan S1 dan S2) dan hasil (Tabel 1 dan 2).

Anak-anak dengan MSAF rata-rata 25% lebih mungkin terdiagnosis dengan

autisme daripada mereka yang tidak terpapar, sedangkan mereka dengan MAS 11%
lebih mungkin memiliki autisme dalam analisis (Tabel 3). Paparan janin terhadap
MSAF berhubungan dengan 18% peningkatan risiko didiagnosis autisme dalam
analisis regresi logistik yang mengendalikan perancu (Adjusted relative risk (aRR)
1.18, interval kepercayaan (CI) 95% 1.12 - 1,25). Hanya ada sedikit peningkatan
risiko autisme yang mana gagal mencapai signifikansi di antara anak-anak yang
didiagnosis dengan MAS(ARR 1. 08, 95% CI 0,98 sampai 1,20). Secara
keseluruhan, ada 16% peningkatan risiko didiagnosis autisme pada anak-anak baik
MSAF atau MAS (aRR 1,16, 95% CI 1,10 sampai 1,22).

DISKUSI

Dalam kelompok kohort kami, anak-anak dengan MSAF lebih mungkin

untuk didiagnosis dengan autisme bahkan setelah penilaian komprehensive untuk
stressor antepartum yang telah diketahui. Menanggapi harapan kami akan
hubungan dosis-respons, komplikasi MSAF, MAS, hanya meningkatkan risiko
minimal dan tidak signifikan secara statistik terhadap peningkatan risiko autisme,
dengan efek setengah dari MSAF. Kami menemukan sejumlah bukti mengenai
risiko autisme terhadap paparan MSAF dan MAS yang paling bertentangan. Dua
meta-analisis terpisah tidak menemukan hubungan antara MSAF dan ASD. Yang
pertama mengidentifikasi enam penelitian, tiga di antaranya tidak menunjukkan
efek, dua di antaranya menunjukkan hubungan positif dan salah satunya
menunjukkan yang negatif; yang kesimpulannya metaanalisis tersebut
menunjukkan tidak ada hubungan (odds ratio 0,82: 95% CI 0,25 sampai 2,69).
Studi kedua mencakup 10 penelitian, 2 diantaranya memiliki temuan positif, tidak
ada yang memberikan estimasi perkiraan yang dapat dimasukkan dalam analisis
gabungan. Demikian pula, studi pertama menemukan bukti yang bertentangan
dengan penelitian kami mengenai MAS,yang melaporkan hubungan yang kuat
antara MAS dan autisme (odds ratio 7,34, 95% CI 2,30 sampai 23,47); Namun,
fokus penelitian terlalu luas dan penulis tidak mengidentifikasi studi spesifik atau
metode mereka. Studi terdahulu tentang MAS mungkin memiliki hasil yang
berbeda karena pengelolaan MAS telah meningkat pesat seiring berjalannya waktu,
meenyebabkan berkurang morbiditas. Selain itu, penelitan yang dilakukan
cenderung kurang berdampak mengingat sedikitnya hasil dan pemberitaan, serta
efeknya yang kecil. Jumlah kohort kami yang besar diperlukan untuk
mengidentifikasi perbedaan. Penelitian yang dilakukan sekarang ini berbeda pada
fokusnya mengenai paparan mekonium dan autisme dan perhatiannya untuk
mengendalikan perancu yang untuk hal yang berhubungan.

Hubungan residual antara MSAF dan autisme setelah mengendalikan

komplikasi kehamilan yang diketahui mungkin mencerminkan ketidakmampuan
kita untuk mengendalikan stres perinatal, keduanya tidak terdeteksi dan tidak
terkode, terkait dengan pengeluaran mekonium janin. Apapun etiologinya, hasil
kami bertentangan dengan hubungan yang diharapkan antara MSAF, MAS dan
autisme. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa bukan paparan mekonium itu
sendiri yang menyebabkan kerusakan neuronal, melainkan stressor perinatal yang
belum diketahui sendirilah yang mempengaruhi perkembangan saraf dan eliminasi
mekonium. Resusitasi postnatal yang tepat pada neonatus dengan kompresi
pernafasan yang diinduksi mekonium tidak hanya dapat mengurangi kerusakan
pernafasan, tapi juga ancaman kerusakan perkembangan neurodevelopmental yang
akan muncul dikemudian hari. Kami berpendapat bahwa ancaman kecil pada janin,
seperti hipoksia intermiten kelas rendah, dapat menyebabkan trauma seluler dan
memicu pelepasan mekonium, namun saat tidak ada gangguan pernapasan, deteksi
dan penatalaksanaa tidak dapat dilakukan yang pada akhirnya menghasilkan
beberapa tingkat gangguan perkembangan saraf seperti yang terlihat pada autisme.

Beberapa studi telah menyebutkan bahwa MSAF atau MAS merupakan

penanda stres hipoksia di lingkungan gestasional dan ASD. Studi mengenai bayi
kembar di California terhadap 194 pasangan bayi kembar oleh Froehlich-Santino
dkk., yang mana setidaknya salah satunya didiagnosis dengan ASD, dilakukan
evaluasi risiko gestasional dan perinatalnya untuk ASD. Distres pernafasan, yang
meliputi MAS, menunjukkan hubungan terkuat dengan peningkatan risiko ASD
dalam kelompok secara keseluruhan (odds ratio 2,11; 95% CI 1,27 sampai 3,51).
Burstyn et al. melakukan kohort retrospektif di Kanada dan mengidentifikasi
korelasi antara hipoksia yang ditentukan melalui pH darah dan autisme pada anak
laki-laki dengan usia kehamilan full-term penuh (rasio odds 1,2; 95% CI 1,03-1,60).
Demikian pula, MSAF telah dikaitkan dengan fetal hipoksia dan risiko kelanjutan
hipoksia terhadap kehidupan neonatal. Hipoksemia yang parah dapat menyebabkan
disfungsi global, termasuk cerebral palsy. Keadaan yang lebih ringan dapat
menyebabkan kelainan dengan onset yang tertunda seperti ASD.

Dampak spesifik hipoksia janin pada sistem saraf pusat telah diteliti pada
hewan. Hipoksia janin kronis pada hewan pengerat mengurangi korteks dan medula
dan pmenambah volume ventrikel. Meskipun volume kortikal dapat dibangun
kembali melalui peningkatan neurogenesis dan perpanjangan jendela neurogenesis,
pematangan interneuron dan struktur mielin cenderung tidak pulih, yang
mengakibatkan cacat pada proses belajar dan ingatan. Demikian pula, hipoksia
menunda pematangan neuron GABAergik di korteks serebral, menyebabkan
deregulasi neuron. Dosis dan durasi hipoksia janin, dari ringan ke parah dan akut
sampai kronis, menentukan bentuk dan luasnya kerusakan neurodevelopmental.
Sejumlah penelitian melaporkan bahwa anak-anak dengan ASD telah mengalami
gangguan neuronal, dan gangguan konektivitas di berbagai regio otak. Proses
perbaikan dan regenerasi pada neuron dan sel glial yang rusak secara perinatal akan
memiliki berbagai tingkat keberhasilan. Mungkin anak-anak terpapar hipoksia
perinatal yang bermanifestasi sebagai MSAF tanpa resusitasi dapat secara luas
mengkompensasi kerusakan neuron, dengan regenerasi jaringan syaraf yang
menghasilkan fenotip klinis yang mengkompensasi ASD.

Perinatal care provider sudah berusaha keras untuk mencegah, mengenali

dan mengobati dugaan hipoksia perinatal untuk membatasi hasil yang merugikan
perkembangan saraf. Pengelolaan klinis neonatus yang terpapar MSAF telah
berevolusi dari hasil penelitian klinis, sehingga ditinggalkannya praktek
amnioinfusi dan penyedotan nasal-orofaring dalam manajemen kehamilan.
Neonatus yang terpapar mekonium yang menunjukkan tanda-tanda kompromise
umumnya mendapatkan oksigenasi agresif, hidrasi, dan perawatan suportif, yang
telah terbukti mengurangi kejadian MAS serta morbiditas dan kematian. Setelah
MAS didiagnosis, terapi tergantung pada keparahan klinis dan rentang dari optimasi
pernafasan dengan suction dan antibiotik untuk pengobatan yang lebih intensif
dengan ventilasi, nitrat oksida inhalasi, terapi surfaktan dan oksigenasi membran
ekstrakorporeal. Satu penjelasan menarik untuk temuan kami adalah bahwa upaya
ini juga dapat mengurangi kerusakan jangka panjang akibat hipoksia dan
mengurangi risiko autisme pada neonatus dengan MSAF tanpa kompresi
pernafasan.

Kelebihan utama penelitian ini adalah bahwa kami berfokus pada single
eksposur dan mengeksplorasi mekanismenya bersamaan dengan perancu yang
spesifik secara terpisah untuk memahami kontribusi relatif dari masing-masing
variabel dalam pengaruh jaringan yang kompleks. Hal penting lainnya dari analisis
ini adalah kohort dengan jumlah sampel yang besar dan komprehensif selama 18
tahun. Populasi penelitian, termasuk kedua kasus dan kontrol, sangat beragam dan
mewakili populasi unik di California dengan status ras, suku, sosioekonomi dan
faktor budaya. Data klinis dikumpulkan secara prospektif dan universal oleh semua
rumah sakit perawatan akut di negara bagian, untuk menghindari recall dan bias
seleksi. Mengingat keseriusan MAS, pengkodeannya mungkin telah valid. Anak-
anak yang dipresentasikan untuk layanan DDS menjalani konfirmasi diagnostik
menggunakan penilaian klinis yang terstandar, membuat diagnosis klinis dan hasil
yang berkualitas tinggi.

Beberapa kelemahan trerdapat dalam desain penelitian kami. Laporan

tingkat MSAF yang rendah, kemungkinan mencerminkan under-coding pada
kelahiran tanpa komplikasi klinis yang relevan. Bias semacam ini, bagaimanapun,
kemungkinan besar akan melemahkan asosiasinya. Meskipun besarnya kohort kita
dapat digunakan untuk eksplorasi eksposur dan hasil lebih mendalam, ukurannya
mungkin telah menyoroti asosiasinya. Kita mengeksklusi 1,4% anak-anak dengan
kasus-kasus ekstrim MAS yang meninggal dalam tahun pertama kehidupan dan
mereka yang menderita cerebral palsy, mengingat bahwa mereka tidak sempat
didiagnosis dengan autisme. Akhirnya, meski anak-anak dengan diagnosis DDS
autisme cenderung memiliki gangguan, file DDS tidak mampu menjaring anak-
anak yang tidak memanfaatkan layanan negara, dan anak-anak ini akan mungkin
saja salah terklasifikasi.
 KESIMPULAN

Anak-anak dengan MSAF memiliki peningkatan risiko autisme 18%

dibandingkan dengan mereka yang tidak terpajan, meski neonatus dengan MAS
memiliki peningkatan yang lebih rendah dan tidak signifikan untuk risiko autisme.
Permasalahan dalam kandungan, sering melibatkan hipoksemia janin,
meningkatkan risiko pengeluaran mekonium; dan apabila terpapar dapat
mengakibatkan distress pernafasan, upaya resusitasi mungkin tidak hanya
memperbaiki kerusakan jaringan paru tapi mungkin juga mampu menjadi
neuroprotektan. Meskipun efek MSAF pada risiko autisme kecil dan signifikansi
klinisnya tidak jelas, temuan kami mendukung peran kecil untuk mekonium sebagai
penanda baik untuk gangguan dalam rahim dan meningkatnya risiko autisme.
Risiko kecil ini, bila diperbesar populasinya, mungkin memiliki dampak substansial
dan menimbulkan upaya pencegahan yang ada awalnya dirancang untuk membatasi
kerugian dalam jangka pendek. Tanda klinis semacam ini - sendiri atau kombinasi
- memberikan informasi yang berharga untuk difokuskan pada upaya pencegahan
perinatal, memungkinkan identifikasi bayi baru lahir yang berisiko mengalami
kerusakan perkembangan saraf yang merupakan hasil dari intervensi awal. Upaya
pencegahan sekunder dikembangkan untuk mencegah hasil klinis yang merugikan,
dikaji kembali untuk mengakomodasi temuan yang menimbulkan kekhawatiran
tentang kerusakan saraf jangka panjang yang terkait dengan MSAF. Penjelasan
mekanisme molekuler yang mendasari stres klinis spesifik yang memicu
pengeluaran mekonium dalam uterus berfungsi untuk memfokuskan strategi
pencegahan primer.
 BELOM DIEDIT

Gagal menyesuaikan diri dengan perancu yang relevan

Studi data terbatas tersedia untuk efek efek ringkasan
perhitungan. Baik meta-analisis, komplikasi pra dan perinatal
Dikelompokkan tanpa memperhatikan individu tertentu
Peristiwa dan hubungan temporal mereka; Dengan demikian, mereka mungkin
memilikinya
Dikendalikan untuk unsur-unsur dalam jalur sebab-akibat yang membatasi statistik
Presisi. Studi terdahulu tentang MAS mungkin memiliki hasil yang berbeda sebagian
Karena pengelolaan MAS telah meningkat pesat seiring berjalannya waktu,
Menyebabkan kurang morbiditas. Selain itu, penyelidikan ini dilakukanCenderung kurang
bertenaga mengingat kelangkaan eksposurDan hasilnya, serta ukuran efeknya kecil. Kami
sangat besarKohort kelahiran diperlukan untuk mengidentifikasi perbedaan.
SekarangAnalisisnya unik dalam fokusnya pada paparan mekonium dan autismeDan
perhatiannya untuk mengendalikan pembaur yang unik untuk hal inihubungan.