Makalah

Kimia Medisinal

HUBUNGAN RANCANGAN OBAT DAN MODIFIKASI STRUKTUR

TERHADAP METABOLISME DAN AKTIVITAS OBAT

KELOMPOK V

IKA DWIYULITA H311 14 302

AINUNNISA R H311 14 303
IQRO ALAM MALONGKA H311 14 304
BAHRUN H311 14 305
SURIANI BINTI SULE H311 14 306

DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2017
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

1.2.Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah yang telah diuraikan diatas, maka

dapat dirumuskan masalah-masalah sebagai berikut ini:

1. Bagaimana hubungan pra-obat dengan metabolisme dan aktivitas obat?

2. Bagaimana pengembangan pra-obat untuk memperbaiki sifat fisika dan

biologis obat?

1.3.Tujuan

Adapun tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui :

1. Hubungan pra-obat dengan metabolisme dan aktivitas obat

2. Pengembangan pra-obat untuk memperbaiki sifat fisika dan biologis obat

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hubungan Pra-Obat, Metabolisme dan Aktivitas Obat

Banyak contoh senyawa induk yang setelah mengalami proses

metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut

disebut pra-obat, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis. Pra-

obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses

kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan

reseptor menghasilkan respon farmakologis.

Penemuan bahwa efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh

metabolitnya, mempunyai peran penting dalam penggunaan metabolit itu sendiri

sebagai obat, oleh karena:

a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih

rendah dibanding pra-obat;

b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respons klinik dalam populasi

yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu

atau oleh adanya penyakit tertentu.

Senyawa yang pertama kali digunakan di klinik sebagai prekursor adalah

Arsfenamin, untuk pengobatan sifilis.Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa

bentuk metabolitnya yaitu Oksofenarsin mempunyai aktivitas lebih besar terhadap

mikroorganisme.Oksofenarsin kemudian digunakan sebagai pengganti

Arsfenamin karena lebih aktif, toksisitasnya juga lebih rendah.

3
 H2N NH2 H2N

HO As As OH HO As O

Arsfenamin Oksofenarsin

Gambar 1.Pembentukan Oksofenarsin dari Prekursor Arsfenamin

Kloralhidrat, senyawa hipnotik, pada manusia dimetabolisis menjadi

senyawa aktif trikloroetanol, bentuk glukuronida dan asam trikloroasetat.Sekarang

digunakan trikloroetanol atau garamnya asam trikloroetanolfosfat (triklofos)

sebagai pengganti klorahidrat, karena kloralhidrat mempunyai rasa tidak enak dan

menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna.

HO OH
Cl Cl

O Cl
Cl Cl Cl
Cl
Cl OH
Cl chloral trichloroethanol
chloral hydrate

Gambar 2.Metabolisis Kloral Hidrat menjadi Trikloroetanol

Penemuan zat warna azo Prontozil merupakan awal dari pengobatan

infeksi dengan turunan 4ulfadiazin.Pada in vitro, Prontozil tidak aktif terhadap

mikroorganisme tetapi pada in vivo aktif. Penemuan bahwa Prontozil adalah pra-

obat dan bentuk yang aktif adalah metabolit ulfadiazine, memacu penelitian

lebih lanjut untuk mendapatkan turunan 4ulfadiazin yang lebih unggul, dengan

cara modifikasi molekul 4ulfadiazine4. Sampai sekarang telah tersedia berbagai

macam turunan 4ulfadiazin yang digunakan sebagai obat anti-infeksi seperti

sulfadiazin, sulfametokzazol dan sulfaguanidin.

4
 NH2

H2N N N SO2NH2

Protonsil Rubrum

reduksi : bioaktivasi

NH2

H2N SO2NH2
+
H2N NH2
1,2,4-triaminobenzen Sulfanilamid

Gambar 3.Bioaktivasi Prontosil Rubrum menjadi

1,2,4-Triaminobenzen dan Sulfanilamid

Obat anti-malaria pamakuin dan paludrin adalah pra-obat, keduanya

diubah oleh enzim tubuh menjadi bentuk metabolit yang aktif terhadap parasit

malaria.Pamakuin mengalami dealkilasi dan dioksidasi menjadi bentuk kuinon,

yang secara in vivo 16 kali lebih aktif dibanding senyawa induknya.

H3CO O

N N
H H
HN C CH2CH2CH2NH(C2H5)2 HN C CH2CH2CH2NH(C2H5)2

CH3 CH3

Pamakuin Bentuk Kuinon Pamakuin

Gambar 4.Pamakuin dan Bentuk Kuinonnya

5
 Paludrin (klorguanil=proguanil) dimetabolisis membentuk cincin tertutup

yang aktif yaitu turunan dihidrotriazin (sikloguanil). Ada hubungan struktur yang

jelas antara metabolit aktif sikloguanil dan obat antimalaria pirimetamin dan

keduanya mempunyai mekanisme kerja serupa dengan paludrin.Sikloguanil

kemudian digunakan sebagai anti-malaria dalam bentuk garam embonat atau

pamoat dan diberikan secara injeksi intramuskular dosis tunggal dalam bentuk

suspensi dalam minyak.Pemberian garam tersebut memberikan perlindungan

terhadap infeksi malaria selama beberapa bulan, karena senyawa mempunyai

kelarutan dalam lemak yang tinggi dan dilepaskan secara perlahan-lahan dari

depo, kemudian termetabolis melepaskan obat aktif.

Cl Cl

Cl

H2N CH3 H2N C2H5

N N

CH3
HN C NH C NHCH(CH3)2 N N N N

NH NH
NH2 NH2
Paludrin Sikloguanil Pirimetamin

Gambar 5.Metabolisis Paludrin menjadi Sikloguanil

Metsuksimid, obat anti-epilepsi, aktivitasnya berhubungan dengan kadar

metabolit dalam plasma. Obat mengalami demetilasi dalam tubuh menjadi

metabolit aktif fensuksimid yang mempunyai aktivitas 700 kali lebih besar

dibanding senyawa induknya.

6
 O O

CH3
N NH
H3C H3C

O O
Metsuksimid Fensuksimid

Gambar 6.Pembentukan Metsuksimid menjadi Fensukimid

Dengan cara yang sama metilfenobarbital diubah menjadi metabolit aktif

fenobarbatil, sementara primidon dioksidasi menjadi fenorbarbital

O O O

CH3
N NH NH
C2H5 C2H5 C2H5

N N N
O H O O H O O H O

Metilfenobarbital Fenobarbital Primidon

Gambar 7.Pembentukan Fenobarbital dari Metilfenobarbital dan Primidon

Asetosal adalah pra-obat dari asam salisilat, yang menimbulkan efek iritasi

terhadap mukosa saluran cerna lebih kecil dibanding asam salisilat.

COOH O HO

O C CH3 HO

+ HO

O O
salicylic acid acetic acid
Asetosal

Gambar 8.Pembentukan Asam Salisilat dari Pra Obat Asetosal

Fenilbutazon (Butazolidin) pada in vivo diubah menjadi dua bentuk

hidroksilasi yaitu pada cincin benzena, menghasilkan oksifenbutazon dan pada

atom C rantai samping.Obat ini digunakan terutama sebagai anti-radang dan

bentuk yang aktif adalah oksifenbutazon.Fenilbutazon juga digunakan sebagai

7
urikosurik untuk pengobatan penyakit pirai, dan yang aktif adalah bentuk

hidroksilasi pada atom C rantai samping.

Pengamatan bahwa substitusi pada rantai samping fenilbutazon dapat

meningkatkan efek urikosurik, mempunyai peran penting pada penemuan obat

baru yang lain, seperti sulfinpirazon.

R1 R2

O
H CH2CH3 : Fenilbutazon
R1
N
OH CH2CH3 : Oksifenbutazon
CH2CH2R2
H CH CH3 : Bentuk hidroksilasi
N
O OH
O

H S : Sulfinpirazon

Gambar 9.Substitusi Rantai Samping butazolidin

Fenasetin, obat analgesik dan antipiretik terutama dimetabolisis dalam

tubuh menjadi metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam

jumlag kecil metabolit glukuronida dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif.

H OH OC2H5
N O O
+
O N N
O H H
phenacetin acetaminophen OH
2-hydroxyphenacetin

Gambar 10.Metabolisis Fenasetin

Sekarang fenasetin digantikan oleh asetaminofen karena bersifat

nefrotoksik dan menimbulkan efek samping methemoglobin yang lebih besar

dibanding asetaminofen.

8
 O O O O

H C HO C C C
N CH3 N CH3 N CH3 HN CH3

N-Hidroksilasi + H2O GSH

SG
OH O O OH
H
Asetaminofen N-Asetilimidokuinon Konjugat Glutation
N-Hidorksiasetaminofen

mengikat makromolekul hati (ikatan kovalen) nekrosis

Gambar 11.Metabolisis Asetominofen

Meskipun demikian pada dosis berlebih, asetaminofen dapat menimbulkan

kerusakan hati karena pada jalur biotransformasi normal yang akan membentuk

metabolit reaktif N-asetilimudokuinon yang dapat mengikat jaringan hati secara

irreversibel. Pada dosis normal metabolit reaktif akan terkonjugasi dengan

glutation.

2.2. Pengembangan Pra-Obat untuk Memperbaiki Sifat Fisika dan Biologis

Obat

Sifat fisika dan biologis obat yang tidak diinginkan, seperti baudan rasa

yang tidak enak, efek iritasi pada saluran cerna, dan absorbs dalam usus yang

rendah, kemungkinan dapat diperbaiki atau dihilangkan melalui modifikasi kimia

molekul senyawa induk, dengan cara membentuk pra-obat yang tidak aktif.

Setelah diabsorbsi, pra-obat mengalami hidrolisis atau reduksi di hati oleh enzim-

enzim tubuh menghasilkan obat aktif.

Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat antara lain adalah α-

kimotripsin, tripsin, elastase, karboksilesterase, dan lipase.Enzim-enzim tersebut

9
mampu menghidrolisis ester atau ikatan peptida pra-obat, menghasilkan senyawa

aktif.

Zimogen merupakan prekursor dari enzim-enzim α-kimotripsin, tripsin, dan

elastase.Zimogen dihasilkan oleh pankreas dan bersifat tidak aktif. Setelah

memasuki duodenum zimogen diubah oleh enzim preoteolik menjadi enzim-

enzim aktif, yang dapat memecah protein dan polipeptida melalui proses hidrolisis

ikatan peptida. Ikatan peptida dari sisi karboksil dari triptofan, tirosin, dan

fenilalanin lebih cepat dihidrolisis oleh α-kimotripsin dibanding ikatan peptida

yang berdekatan dengan residu hidrofob, seperti pada leusin dan metionin, atau

pada ikatan peptida lain yang ada dalam struktur peptida. Ester dan turunan amida

dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin juga merupakan substrat yang baik dari

enzim α-kimotripsin.Contohnya yaitu pada p-nitrofenilasetat, substrat tidak khas

yang mempunyai gugus penarik electron kuat, dengan mudah dihidrolisis oleh α-

kimotripsin.

Tripsin secara cepat menghidrolisis ikatan-ikatan peptidaturunan ester dan

amida dari L-asam amino dasar, seperti arginin dan lisin, sedang enzim elastase

meninjukkan kekhasan yang tinggi terhadap turunan asam amino yang tidak

bermuatan dan asam amino rantai samping non aromatik, seperti glisin, alanin,

valin, leusin, dan serin.

Enzim karboksilesterase, terutama yang terdapat di hati, ginjal, duodenum

dana otak, dengan cepat menghidrolisis ester-ester, dan dengan tingkat kecepatan

yang lebih rendah pada beberapa amida-amida. Karboksileterase lebih efisien

untuk menghidrolisis ester-ester tidak khas dibanding α-kimotripsin, dengan

kecepatan 104-105 lebih besar.

10
 Enzim lipase pankreas yang terdapat dalam saluran cerna dapat

menghidrolisis ester-ester yang tidak larut sempurna dalam air.

Telah banyak pengetahuan tentang proses metabolisme yang terjadi dalam

tubuh .Obat sebagai subyek akan diubah menjadi produk biologis yang tidak aktif.

Dalam hal tertentu,pengetahuan ini merangsang ahli kimia medisinal untuk

melakukan manipulasi kimia yang lebih baikk agar dapat menghasilkan obat yang

secara terapetik aktif dan mempunyai penampilan yang lebih baik dibanding

senyawa induk.

Manipulasi kimia mungkin dirancang untuk memperpendek dan

meningkatkan masa kerja senyawa induk, dengan cara modifikasi senyawa induk

dan meramalkan hal-hal yang mempengaruhi kecepatan

metabolismenya.Modifikasi ini dapat mempengaruhi lama obat dalam plasma dan

menjaga agar kadar obat tetap berada di atas nilai ambang yang bertanggung

jawab pada efek farmakologis.

Pendekatan yang lebih rasional pada pengembangan obat ini hanya utnuk

obat-obat yang telah ada atau pada tipe dasar obat dengan aktivitas yang telah

diketahui.Hal ini berarti bahwa untuk mendapatkan aktivitas biologis yang

diinginkan, senyawa induk sebagai jalur pengembangan produk terapetik, menjadi

lebih dapat diterima dan lebih meyakinkan dibanding sebelumnya.

Pengembangan pra-obat digunakan untuk meningkatkan absorpsi obat

dalam saluran cerna, menghilangkan sifat fisik, seperti bau dan rasa yang tidak

menyenangkan, untuk pengaturan obat pada tempat yang spesifik dalam tubuh,

untuk memperpanjang masa kerja obat dan untuk meningkatkan kestabilan obat.

1. Modifikasi untuk Meningkatkan Absorpsi Obat

11
 Padapemberian secara oral, banyak turunan penisilin yang tidak diabsorpsi

secara baik pada saluran cerna.Oleh karena itu, digunakan bentuk ester-ester

lipofilnya untuk meningkatkan absorpsi obat.

Ester-ester alifatik sederhana dan ester pra-obat dari penisilin diabsorpsi

lebih baik pada saluran cerna, ditubuh ester akan terhidrolisis melepaskan

penisilin. Ampisilin, antibiotik turunan penisilin dengan spektrum luas,

mempunyai sifat lipofil yang rendah, pada pemberian secara oral hanya 30-40%

yang diabsorpsi oleh saluran cerna. Bentuk pra-obat di atas segera terhidrolisis

oleh enzim esterase melepaskan ampisilin

R

H : Ampisilin

CH2 O C C(CH3)3 : Pivampisilin

O CH3
S O
CH C NH CH O C O CH2CH3 : Bakampisilin
CH3
NH2 N CH3
O COO R O O

: Talampisilin

Gambar 12.Substitusi gugus R pada penisilin

Pivampisilin adalah pra-obat yang lebih disukai karena sebelum diabsorpsi

hanya sedikit yang terhidrolisis dalam usus.Pivampisilin merupakan ester

pivaloilosimetil, mengandung gugus asiloksimetil, yang segera terhidolisis oleh

enzim membentuk ester hidroksimetil.Ester ini adalah hemiasetal dari

formaldehid. Bekampislin dengan cara serupa akan dipecah menjadi ampisilin dan

asetaldehid, sedang talampisilin menjadi ampisilin dan 2-karboksibenzaldehid.

12
 Bentuk ester sederhana penisilin, misal ester metil, lebih stabil secara in

vitro kemungkinan karena membentuk enzim-asil yang stabil, oleh adanya

pengaruh halangan ruang dari inti penisilin, dengan melepaskan fragmen alkohol.

E-CH2OH + R-COOCH3 E-CH2OCO-R + CH3OH

Enzim ester metil penisilin enzim-asil stabil metanol

Gambar 13.Pembentukan enzim-asil

Enzim asiloksimetil juga membentuk anzim-asil dengan pengaruh halangan ruang

yang lebih rendah sehingga mudah mengalami deasilasi.

Obat yang mempunyai kepolaran tinggi tidak dapat melewati sawar darah-

otak.Penetrasi yang baik dari antagonis gas saraf pralidoksim ke sistem saraf pusat

dapat dicapai dengan menggunakan bentuk pra-obat turunan dihidropiridin, suatu

garam pirinidium, yang bersifat lebih non polar.Bentuk ini dapat melewati sawar

darah-otak, mencapai tempat spesifik di otak dan dengan cepat dioksidasi menjadi

bentuk aktifnya.

H2C
N CH NOH N CH NOH
CH3 CH3

Pralidoksim Turunan Dihidropiridin

Gambar 14.Struktur Pralidoksim dan turunan dihidropiridin

Asiklovir adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan infeksi

herpes simpleks dan herpes zoster. Secara oral obsorpsi dalam salran cerna relatif

13
rendah, yaitu lebih kirang 20% pada dosis 200 mg dan sedikit meningkat pada

dosis di atas 800 mg.

Pra-obat asiklovir adalah 6-deoksiasiklovir (BW A515 U), digunakan

sebagai pencegahan infeksi herpes pada penderita hematologis malignan. Secara

oral 6-deoksiasiklovir diabsorpsi lebih baik dan memberikan kadar plasma lebih

tinggi dibanding asiklovir. Pada in vivo senyawa diubah menjadi asiklovir aktif

oleh enzim xantin oksidase.

N N
N HN
Xantin Oksidase

H2N N N H2N N N

CH2OCH2CH2OH CH2OCH2CH2OH

BW A515U Asiklovir

Gambar 15.Pengubahan Senyawa BW A515U menjadi asiklovir oleh enzim

xantin oksidase

Efek antihipertensi dari asam enalaprilat, suatu penghambat enzim

pengubah angiotensin (Angiotensin-Converting Enzyme= ACE), telah

dikembangkan lebih lanjut dengan mengubahnya menjadi bentuk ester etil,

enalapril, yang secara oral diabsorpsi lebih baik. Pra-obat enalapril pada in vivo

dipecah oleh enzim menjadi asam enalaprilat.

O COO R

N C CH NH CH CH2 CH2

CH3
COOH
Asam Enalaprilat (R=H)
Enalapril (R= CH2CH3)

Gambar 16.Pra Obat Enalapril

14
 Adrenalin digunakan untuk pengobatan glaukoma karena dapat

mengurangi tekanan intraokular.Pra-obat yang lebih lipofil, dipivefrin,

mempunyai efek terapetik lebih baik dibanding adrenalin.Dipivefrin 100 kali lebih

aktif dibanding adrenalin karena transpor ke kornea lebih efisien, diikuti oleh

pemecahan ester pada jaringan kornea, melepaskan adrenalin dalam cairan

aqueous homour.Dipivefrin dengan dosis yang lebih rendah (0,1%) dibanding

adrenalin (1,0%), sudah memberikan efek yang diinginkan, dan dapat mengurangi

efek samping yang ditimbulkan oleh adrinalin, seperti efek terhadap jantung.

R O

R O CH CH2CH2NHCH3

OH

Adrenalin (R = H)
Dipivefrin [R = COC(CH3)3]

Gambar 17.Struktur Adrenalin dan Dipivefrin

Penelitian pada binatang percobaan menunjukkan bahwa absorpsi oral

obat-obat basa tertentu kemungkinan dapat ditingkatkan dengan membuatnya

menjadi garam-garam kuartener “lunak”.

Pilokarpin adalah obat mata yang mempunyai efek miotik, dengan masa

kerja pendek.Garam kuartener “lunak” heksadekanoilmetilpilokarpin mempunyai

rantai samping yang bersifat lipofil. Pada kadar sepersepuluh dari pilokarpin,

dapat memberikan efek miotik dengan masa kerja yang lebih panjang dibanding

pilokarpin. Aktivitas tersebut ditunjukkan oleh pilokarpin, sebagai hasil

pemecahan hidrolitik garam kuartener “lunak”, diikuti dengan pelepasan

formaldehid.

15
 N R

H3CH2C CH2
N

CH3
O O

Pilokarpin (R = H)
Heksadekanoilmetilpilokarpin (R = CH2 OCOC13H31)

Gambar 17.Struktur Pilokarpin dan Heksadekanoilmetilpilokarpin

2. Modifikasi untuk Memperbaiki Sifat Fisik Obat yang Tidak

Diinginkan

Formaldehid adalah gas tak berwarna yang mudah terbakar, berbau tidak

menyenangkan dan dapat mengiritasi mukosa membran, larutan formaldehid

digunakan sebagai disinfektan dan antiseptik.Formaldehid tidak digunakan secara

langsung melalui oral karena menimbulkan efek samping dan toksisitas cukup

besar.Metenamin, pra-obat yang dibuat dengan mereaksikan formaldehid dan

amonia, dapat menghilangkan sifat fisik yang tidak diinginkan di atas, dan sangat

berguna untuk antiseptik saluran seni. Pada pH urin yang bersifat asam, atenamin

melepaskan secara perlahan-lahan formaldehid aktif dan amonia di tubulus ginjal

H2C

N + 6 H2O + 4 H+ 6 HCHO + 4 NH+

CH2 CH2
N N

Metenamin Formaldehid

Gambar 18.Pra Obat Metenamin

16
 Antibiotik kloramfenikol, sekarang jarang digunakan secara oral, kecuali

untuk pengobatan demam tipoid dan infeksi Salmonella, karena menimbulkan

efek tosik agranulositosis cukup besar. Kloamfinekol mempunyai rasa sangat

pahit sehingga kurang sesuai untuk diberikan pada anak-anak.Sekarang

kloramfinekol digunakan digunakan pada sediaan farmasi dalam bentuk tidak

aktifnya, yaitu ester palmitat atau sinamat yang tidak berasa. Obat aktif akan

dilepaskan dari bentuk esternya melalui proses hidrolisis oleh enzim esterase yang

ada di usus halus.

R

H : Kloramfenikol

OH O O

O2 N CH CH NH C CH(Cl)2 C (CH2)14CH3 : Ester palmitat

CH2O R O

C CH CH : Ester sinamat

Rasa pahit antibiotik klindamisin dapat ditutupi dalam bentuk pra-obat

ester palmitat, sedang aritromisin dalam bentuk pra-obat ester hemisuksinat.

3. Modifikasi untuk Pengaturan Obat pada Tempat Spesifik di Tubuh

Modifikasi obat menjadi pra-obat mempunyai peran penting untuk

meningkatkan efikasi obat, karena ada perbedaan distribusi pra-obat dalam

jaringan tubuh sebelum melepaskan bentuk aktifnya. Modifikasi tersebut dapat

dilakukan dengan beberapa cara, yaitu membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik,

pembentukan ester, pembentukan kompleks dengan ADN dan mengembangkan

lokalisasi selektif obat di dalam sel target.

17
 Penggabungan gugus-gugus hidrofilik kuat pada sulfonamida, dapat

menncegah absorpsi obat pada saluran cerna sehingga pra-obat tetap tinggal di

saluran usus dan efektif untuk pengobtan infeksi usus. Contoh: sulfaguadinin,

suksinilsulfatiazol, dan ptalilsulfatiazol

NH N

H2 N SO2NH C NH2 R HN SO2NH

Sulfaguanidin
R

C CH2CH2COOH : Suksinilsulfatiazol

: Ptalilsulfatiazol

C COOH

Contoh serupa adalah merancang glikosida tertentu dari obat antiradang

kortison, dengan tujuan agar pra obat dapat melepaskan senyawa induk aktif

dalam usus besar.

R OH2C H : Kortison
O
C
CH3
O OH OH

CH3 CH2

O OH

HO : Pra-obat
O

HO

18
 Glikosida obat bersifat meruah dan pada umumnya lebih bersifat hidrofil

dibanding senyawa induknya, sehingga dapat menurunkan absorpsi obat dalam

saluran cerna.Di usus besar pra obat dihidrolisis oleh enzim glikosidase bakteri,

melepaskan senyawa induk aktif.

Pengembangan lokalisasi selektif obat telah dicapai pada obat-obat

antikanker yang mampu menekan pertumbuhan jaringan neoplastik dengan

menggunakan pra-obat non toksi, yang dapat melepas obat aktif dalam sel kanker.

Cara lain adalah meningkatkan aktivitas enzim dalam sel, seperti meningkatkan

aktivitas enzim reduktase pada sel-sel hipoksik yang kekurangan oksigen.

Pra obat siklofosfamid digunakan untuk pengobatan jenis kanker tertentu

dan sebagai penekan kekebalan sesudah transplantasi organ. Pra obat tersebut

tidak mempunyai sifat mengalkilasi karna adanya sifat penarik elektron dari gugus

fosono yang berdekatan akan menurunkan sifat nukleofil atom nitrogen dari β-

klrotilamin sehingga mencegah pembentukan ion pengalkilisasi etilenium reaktif.

Pra obat di metabolisis melalui proses hidroksilasi dihati menjadi senyawa

pengalkilasi aktif dan normustin. Akrolein yang dihasilkan pada waktu cincin

siklofosfamid terbuka dapat menyebabkan kerusakan kandung kemih. Kesulitan

ini diatasi bila siklofosfamid diberikan bersama-sama dengan alkil sulfida

(sodium α-merkaptoetansulfonat; mesna), karna karolein yang terbentuk akan

mengalami adisi pada atom C-β menghasilkan produk yang tidak toksik.

Cara lain adalah menggunakan bentuk modifikasi siklofosfamid yang tidak

membentuk akrolein pada waktu cincin terbuka.Pembentukan pra obat dan bentuk

modifikasi siklofosfamid diatas dijelaskan dalam gambar.

19
 O
N(CH2CH2Cl)2 O
N(CH2CH2Cl)2
P
metabolisme P
NH O
NH O
Siklofosfamid
HO

O O
N(CH2CH2Cl)2 N(CH2CH2Cl)2
P P
O O
CH NH2 C NH2
H O HO O

reaksi balik Michael H2

C
O O
H2 N N(CH2CH2Cl)2 H2N N CH2
P P
CH2=CH-CHO + CH2CH2Cl
Akrolein O O
Senyawa pengalkilasi aktif

O
CH2CH2Cl N(CH2CH2Cl)2
P
HN
NH O
CH2CH2Cl

Normustin -O3SH2CH2C S Modifikasi siklofosfamid

Pengubahan piridin-2-aldoksimmetiodida menjadi bentuk basa 1,4-

dihidro, dapat meningkatkan absorpsi pada obat pada sistem saraf pusat. Hal ini

kemudian dikembangkan sebagai dasar pemikiran untuk pengiriman ke otak dari

obat-obat yang tidak mampu menembus sawar darah-otak atau obat-obat yang

cepat termetabolisis dalam tubuh.

20
 O
O

NHCH2CH2
NHCH2CH2

N
N
CH3
CH3
Asam nikotinat + Feniletilamin Turunan 1,4-dihidro

Fenilalamin digabungkan dengan asam nikotinat, membentuk

garamamonium kuartener, pada in vivo direduksi menjadi turunan 1,4-dihidro ,

yang secara langsung didistribusikan pada jaringan otak dan kemudian dioksidasi

menjadi bentuk pra-obat kembali. Pra-obat garam amonium kuartener oleh kerja

enzim dipecah secara lambat dan melepaskan secara perlahan-lahan feniletilamin

aktif.

Pada binatang percobaan, efek antiradang setempat hidrokortison akan

meningkat bila digunakan pra-obatnya, yaitu turunan spirotiazolidin. Efek yang

menguntungkan ini hanya terbatas pada efek hidrokortison dikulit, oleh karna bila

diberikan secara sistemik aktivitas antiradangnya akan menurun. Efek pelepasan

obat secara terus-menerus pada kulit berasal dari pra-obat yang terakumulasi, oleh

karna lambatnya pembentukan produk hidrolisis antara dan pembentukan

disulfida oleh gugus tiol obat dan gugus tiol kulit, yang kemudian pecah secara

lambat menghasilkan hidrokortison aktif. Reaksi diatas dapat dilihat pada gambar.

Sukses pengobatan kanker kemungkinan tidak benar bila hanya

menggunkanan dasar perbedaan kecepatan pertumbuhan, yaitu antara kecepatan

pembelahan sel kanker dan lambatnyasiklus jaringan sel normal, seperti yang

telah dibuktikan pada pengobatan leukimia dan tumor padat yang tumbuh cepat.

Untuk pengobatan tumor padat yang tumbuh lambat, diperlukan pendekatan

21
berbeda.
HOH2C
O
C
CH3
HO OH CH3
CH3
CH3

H2O
N HN
N
C2H5OOC
SH
S C2H5OOC S S
C2H5OOC
Spirotiazolidin Senyawa antara
Bentuk disulfida

HOH2C
O
C
CH3
HO OH

CH3

O
Hidrokortison

Pengiriman darah pada tumor padat tidak teratur karna pada bagian dalam

kemungkinan tidak ada pembuluh darah, sehingga sel-selnya tidak mengandung

oksigen.Sel-sel ini dinamakan sel hipoksik.Jaringan hipoksik secara teoritis

mempunyai kemampuan lebih besar untuk melakukan reduksi dibanding daerah

yang mengandung oksigen.Pengetahuan ini digunakan untuk mengembangkan

secara rasional sasaran obat pada daerah hipoksikk tumor padat yang relatif sulit

dimasuki oleh obat.Pendekatan ini digunakan untuk menjelaskan sistem

pengiriman obat yang selektif ke sel hipoksik jaringan kanker.

Senyawa aromatik atau heterosiklik tertentu yang mengandung gugus

nitro, akan direduksi pada jaringan hipoksik menghasilkan senyawa antara, yang

kemudian terpecah menjadi senyawa aktif.

Contoh: turunan 2-nitroimidazol, seperti misonidasol, adalah sitoksik

selektif pada sel hipoksik. Disini terjadi reduksi gugus nitro menjadi

hidroksilamin (RNH2OH), diikuti pemecahan lebih lanjut menjadi senyawa aktif

glioksal {(CHO2)} yang dapat mengalkilasi ADN.

22
 NO2
NO2

N N CH2 CHCH2OCH3

OH

N(CH2CH2Cl)2

Turunan 2-nitroimidazol Turunan nitrogen mustar aromatik

Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang digunakan

sebagai antikanker. Penelitian telah dilakukan melalui bioaktivitas turunan

nitrogen mustar aromatik yang mekanisme kerjanya dapat diramalkan dan tahap

pengaktifan terjadi oleh reduksi substituen nitro pada cincin aril, sehingga

senyawa turunan nitro tersebut dapat digunakan sebagai pra-obat.

Kerapatan elektron yang tinggi dari aton N pada rantai samping nitrogen

β-klorotilamin sangan diperlukan untuk melakukan reaksi alkilisasi. Adanya

subtituen p-nitro, karna pengaruh efek penarik elektron, akan menghilangkan

kemampuan senyawa pengalkilisasi untuk membentuk ion karbonium. Reduksi

gugus nitro dalam lingkungan hipoksik akan menghilangkan efek penarik elektron

dan memperbarui kemampuan senyawa untuk membentuk ion karbonium reaktif.

Apakah reduksi menghasilkan gugus hidroksilamin atau gugus amin belum dapat

dipastikan, tetapi telah diteliti bahwa gugus amin dan hidroksilamin mempunyai

aktivas lebih besar dibanding gugus nitro.

Senyawa penghambat kolineterase seperti neostigmin bromida dan

senyawa-senyawa organofosfat, dapat menurunkan kadar LDL ( Low Density

////Lipoprotein) serum dan tidak mempengarhi kadar HDL (Higt Density

Lipoprotein), sehingga banyak digunakan untuk pengobatan penyakit jantung.

23
Penurunan kadar LDL serum kemungkinan karena pencegahan produksi LDL dari

pra-LDL dengan cara yang sama seperti pada enzim kolineterase. Disini

modifikasi ditunjukkan untuk mengubah senyawa menjadi metabolit yang lebih

stabil.

Contoh: piridostigmin, merupakan penghambat kolinesterase kuat tetapi

juga menimbulkan toksisitas cukup besar. Senyawa dapat diubah melalui

modifikasi molekul sehingga mempunyai sifat penghambatan besar dan relatif

tidak toksik. Hal tersebut dapat dicapai dengan menggunakan konsep “obat lunak”

yaitu membuat turunan yang aktif secara biologis, dan sesudah menimbulkan efek

terapetik dirancang untuk pecah pada tubuh , melalui proses metabolisme yang

dapat dikontrol dan diramalkan , menjadi senyawa non toksik yang secara biologis

tidak aktif. Hal ini berarti bahwa efek senyawa induk obat dibatasi oleh turunan

“obat lunak” hanya dalam tempat yang spesifik dalam tubuh.“obat lunak”

piridostigmin, secara in vitro dan in vivo mempunyai efek penghambat

kolineterase yang sama dengan neostigmin. Pada penelitian hiperkolesterolemik

terhadap tikus, “obat lunak” dapat menurunkan total kolestrol dan kadar LDL

sampai sekitar 40%. Ditunjukkan pula bahwa injeksi “obat lunak” piridostigmin

pada binatang dengan dosis 2 mg k-1 tidak menimbulkan toksisitas, sedang

neostigmin menyebabkan kematian semua binatang percobaan pada dosis 0,5 mg

k-1. Keberhasilan disini adalah dapat memisahkan efek terapetik yang diperlukan

dari efek toksis, oleh karna cepatnya hidrolisis enzimatik “obat lunak” secara in

vivo (t1/2=215 menit). Senyawa hasil hidrolisis bukan suatu penghambat

kolineterase dan tidak menyebabkan penurunan kadar LDL.

24
 O
O
O C N(CH3)2
O C N(CH3)2

N
N
R
Hasil hidrolisis
Piridostigmin ( R = CH3 )
O

Bentuk "obat lunak" ( R = -CH2-O-C-C(CH3)3)

4. Modifikasi untuk Meningkatkan Kelarutan Obat

Senyawa steroid pada umumnya mempunyai kelarutan dalam air yang

rendah, untuk meningkatkan kelarutan dapat dibuat bentuk garam.Glukokortikoid

seperti betametason , prednisolon, metil prednisolon, hidrokortison dan

deksametason, tersedia dalam sediaan injeksi sebagai pra-obat dalam bentuk

garam ester disodiom fosfat (RO-PO=3.2 Na+) atau sodium hemisuksinat (RO-

CO-CH2CH2-COO-Na2) yang mudah larut dalam air.

Ester-ester fosfat dihidrolisis dengan cepat oleh enzim fosfatase menjadi

steroid aktif, sedang dihidrolisi enzim esterase pada garam hemisuksinat kurang

efisien, karna ada pusat anionik (COO-) yang berdekatan dengan ikatan

ester.Deksametason bila diinjeksikan dalam bentuk garam fosfat yang mudah larut

dalam air, di tubuh akan terhidrolisis secara cepat melepaskan steroid aktif

dengan waktu paruh 10 menit.

25
 O O
O O O
CH2O P P
C O O
CH3
HO OH O O

N
CH3 CH3
N
F
O
O
Garam fosfat deksametason Garam fosfat oksifenbutazon

Ester fosfat oksifenbutazon mudah larut dalam air, bila diberikan secara

oral atau intramuskular, di tubuh akan terhidrolisis dengan cepat dan memberikan

kadar oksifenbutazon dalam darah yang lebih tinggi dibanding senyawa induk

pada dosis yang sama.

Kesulitan dalam membuat sediaan injeksi obat antikejang fenitoin

mempunyai peran penting dalam memacu perkembangan pra-obat yang lebih

mudah larut dalam air. Reaksi fenitonin dengan formaldehid yang berlebih akan

menghasilkan senyawa antara 3-hidroksimetil yang tidak stabil. Pengubahan

senyawa antara 3-hidroksimetil menjadi pra-obat ester disodium fosfat akan

memberikan turunan yang mudah larut dalam air. Di dalam tubuh, senyawa antara

dipecah dengan cepat oleh enzim fosfatase, melepaskan fenitonin aktif (waktu

paruh = 2 detik pada suhu 37 ˚C dan pH = 7,4) dan formaldehid.

26
 R
O
H : Fenitoin
N R

HN CH2OH : Senyawa antara 3-hidroksimetil

O

CH2OPO3=. 2Na+ : Ester disodium fosfat

5. Modifikasi untuk Memperpendek Masa Kerja Obat

Pemasukan gugus-gugus yang mudah diserang (gugus vulnerabel) ke

molekul obat akan memberikan masa kerja yang lebih singkat dibandingkan

senyawa induk. Diperkirakan senyawa hasil modifikasi tersebut tidak mengubah

aktivitas, absorpsi dan distribusi senyawa induk.

Sangat sedikit contoh yang diketahui bahwa lebih diinginkan turunan

dengan efek terapetik yang lebih singkat dibanding senyawa induk, untuk

pengobatan kronik pada umumnya lebih disukai obat-obat dengan masa kerja

panjang. Sebagai perkecualian adalah obat-obat yang digunakan pada operasi

pembedahan.

Obat relaksan otot sering digunakan sebagai penunjang pada operasi

pembedahan, agar diperoleh efek relaksasi otot yang lebih besar. Bila operasi

hanya memerlukan waktu yang pendek, senyawa depolarisasi dengan masa kerja

panjang seperti dekametonium, akan menyebabkan rasa nyeri yang tidak

menyenangkan, setelah pasien sadar. Dalam keadaan ini lebih baik digunakan

relaksan otot yang mempunyai masa kerja singkat, seperti suksametonium klorida.

Suksametonium mengandung dua gugus ester vulnerabel diantara dua atom N

kationik, sehingga senyawa lebih mudah dimetabolisis.

27
 O

CH2-CH2CH2CH2CH2N+ (CH3)3 CH2-C-O-CH2CH2N+ (CH3)3

CH2-CH2CH2CH2CH2N+ (CH3)3 CH2-C-O-CH2CH2N+ (CH3)3

O
Dekametonium Suksametonium

Hidrolisis suksametonium klorida oleh enzim plasma inert asam suksinat

dan kolin, sehingga masa kerja obat menjadi lebih singkat.

6. Modifikasi untuk Meningkatkan Masa Keria Obat

Suatu senyawa induk dapat diubah menjadi obat dengan masa kerja yang

lebih panjang melalui beberapa cara. Gugus gugus pada senyawa induk yang

mudah dimetabolisis (gugus vulnerabel), akan memberikan masa kerja yang lebih

panjang bila

a. dilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus alkil

didekatnya sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besar,

b. diganti dengan gugus lain yang lebih sulit dimetabolisis

a. Meningkatkan Efek Halangan Ruang pada Gugus Vulnerabel

Gugus gugus vulnerabel pada senyawa induk obat dapat diberikan efek

halangan ruang terhadap proses metabolik, dengan cara memasukkan gugus alkil

di sekitarnya. Keberhasilan metode ini terlihat pada kenaikan waktu paro biologis

dari seri alkohol, (CH3)3COH > (CH3)2CHOH > CH3CH2OH, di mana gugus

alkohol yang vulnerabel terletak pada atom karbon yang tersubstitusi oleh gugus-

gugus metil.

28
 Prostaglandin, PGF2a, dimetabolisis dengan cara oksidasi gugus hidroksil

C-15 menjadi keton yang tidak aktif. Analog C-16-dimetil mempunyai waktu

biologis yang lebih panjang dibandingkan PGF2a kerena adanya perlindungan

terhadap gugus vulnerabel (gugus hidroksil C-15) oleh gugus-gugus metil

disekitarnya.
HO
HO
COOH
COOH

H 3C CH3

15 16

HO
HO
OH
OH
PGF2a Analog C16-dimetil PGF2a

Lidokain adalah anestesi setempat yang juga digunakan untuk pengobatan

aritmia jantung, dan diberikan secara injeksi. Secara oral tidak efektif karena

sesudah diabsorpsi melalui dinding usus, obat dibawa ke hati dan dimetabolisis

(metabolisme lintas pertama) menghasilkan metabolit, yang meskipun aktif tetapi

segera dihidrolisis dengan cepat oleh enzim amidase mikrosom menjadi metabolit

yang tidak aktif.

Analog lidokain, tokainid, adalah antiaritmia yang secara oral efektif

karena dimetabolisis secara lambat di hati. Adanya gugus amin primer dan

pengaruh halangan ruang dari gugus metil, menyebabkan senyawa sukar

dimetabolisis oleh enzim tubuh.

29
 R
CH3
-CH2N(CH2CH3)2 : Lidokain
O
-CH2NHCH2CH3 : Metabolit
NH C R

-CH-NH2 : Tokainid

CH3 CH3

b. Penggantian Gugus Vulnerabel dengan Gugus yang Lebih Stabil

Penggantian gugus ester yang vulnerabel dengan gugus amida yang

kurang vulnerabel kemungkinan dapat menghilangkan aktivitas. Contoh analog

amida yang lebih stabil dari asetilkolin mempunyai efek kolinergik sangat rendah.

Meskipun demikian, penggantian gugus yang vulnerabel dengan gugus yang lebih

stabil, akan memperpanjang masa kerja obat.

Turunan propandiol seperti mefenesin, mempunyai efek relaksan otot,

tetapi tidak dapat digunakan secara langsung sebagai obat karena masa kerja

singkat. Penggantian gugus hidroksil yang vulnerabel dengan gugus ester atau

karbamat akan memperpanjang masa kerja obat, seperti pada mefenesin suksinat

dan mefenesin karbamat.

R
CH3
H : Mefenesin

OH CONH2 : Mefenesin karbamat

OCH2CH CH2OR COCH2CH2COOH : Mefenesin suksinat

Obat-obat golongan fenotiazin dapat diubah menjadi bentuk pra-obat yang

mempunyai masa kerja panjang, bila diberikan secara injeksi intramuskular. Tidak

hanya frekuensi pemberian saja yang berkurang, tetapi masalah yang berhubungan

30
dengan keluhan pasien yang kadang-kadang timbul akibat efek samping obat juga

dapat dihilangkan. Contoh flupentiksol, untuk pengobatan skizofrenia, bila

diberikan sebagai ester dekanoat dalam pembawa lemak, akan dilepaskan dari

depo secara perlahan-lahan. Setelah menembus sawar darah otak, ester dihidrolisis

menjadi senyawa induk aktif. Kadar darah maksimum diamati antara 11 sampai

17 hari sesudah injeksi.

S CF3

CHCH2CH2 N N CH2CH2 O

Flupentiksol ( R = H )

Ester dekanoat ( R = C (CH2)8CH3)

Vasopresin digunakan untuk pengobatan perdarahan vena varikosa pada

bagian bawah isofagus. Efek vasokonatriksi pada obat dapat menghentikan

perdarahan, tetapi efek tersebut hanya berlangsung sebentar dan tidak dapat

diperpanjang oleh penggunaan dosis yang tinggi karena menimbulkan toksisitas

cukup besar.

Glypressin, Gly-Gly-Gly-Lys-Vasopresin, adalah bentuk pra-obat dari

vasopresin. Sesudah pemberian secara injeksi, residu glisil akan dipecah oleh

kerja enzim melepaskan obat aktif. Tingkat pelepasan yang terus menerus dengan

31
kadar yang rendah dari vasopresin, cukup menghasilkan efek vasokonstriksi yang

diperlukan pada tekanan darah portal, dan memperkecil kemungkinan terjadinya

efek samping yang tidak diinginkan, seperti peningkatan tekanan darah.

7. Modifikasi untuk Meningkatkan kestabilan Obat

Asam 5-aminosalisilat (Mesalazin) digunakan untuk pengobatan radang

usus dan menyembuhkan penyakit Crohn. Mezalazin tidak dapat diberikan secara

oral karena tidak stabil dalam asam lambung dan tidak dapat mencapai tempat

kerjanya yaitu pada usus halus atau usus besar karena diabsorpsi pada usus kecil.

Sulfasalazin, adalah mesalazin yang terikat dengan sulfapiridin melalui

ikatan kovalen. Sulfasalazin akan dipecah oleh bakteri dalam usus besar, dan

dengan cara ini mesalazin dikirim ke tempat reseptor. Meskipun demikian,

sulfapiridin dianggap bertanggung jawab terhadap sebagian besar efek samping

yang diakibatkan oleh kombinasi senyawa ini. Baru-baru ini, mesalazin telah

diberikan secara oral dalam bentuk sediaan tablet yang disalut dengan resin basa

akrilik yang akan pecah pada pH 7. Tablet salut tersebut akan pecah di ujung usus

halus atau usus besar karena mempunyai pH lebih besar dari 7.

Antibiotik eritromisin mudah dipecah dan menjadi inaktif oleh asam

lambung. Untuk mengatasi masalah tersebut, eritromisin dibuat dalam bentuk

tablet salut enterik atau diberikan secara oral sebagai ester yang lebih stabil,

seperti ester estolat, etilsuksinat, asetat dan butirat.

Eritromisin estolat (garam laurilsulfat dari ester propionil) bila diberikan

dalam bentuk suspensi akan diabsorpsi secara cepat oleh saluran cerna dan

kemudian dipecah oleh enzim esterase tubuh menjadi eritromisin aktif. Ester

32
propionil dan etilsuksinat memberikan kadar darah yang lebih tinggi sesudah

pemberian secara oral dibanding ester asetat atau butirat.

BAB III

KESIMPULAN DAN SARAN

1.1 Kesimpulan

Dari hasil penelusuran pustaka, maka dapat disimpulkan bahwa:

1. Perubahan struktur dengan modifikasi akan berpengaruh dengan

metabolisme yang terjadi pada obat.

2. Modifikasi pada obat dilakukan untuk memberikan sifat yang baru atau

memperbaiki efek kimia dan biologis pada obat.

1.2 Saran

Untuk pengembangan obat, diharapkan semakin pesat dengan banyaknya

penemuan dan pengembangan terhadap ilmu pengetahuan terutama di bidang

kimia molekuler. Saran juga diharapkan kepada penyusun untuk kesempurnaan

pembuatan makalah.

33
 DAFTAR PUSTAKA

http://staff.ui.ac.id/system/files/users/ashfar.kurnia11/material/1_pengantar_kimia

_medisinal.pdf

http://repository.unair.ac.id/40087/1/gdlhub-gdl-grey-2016-purwantodj-42883-

pg.14-14-p.pdf

https://moko31.wordpress.com/2009/06/20/penelitian-dan-pengembangan-obat/

Holidah, D. 2017. Peranan Pengembangan Obat dalam Penemuan Obat Baru

untuk Mengatasi Masalah Resistensi Bakteri terhadap Antibiotika.Diakses

dari http://library.unej.ac.id/client/search/asset/410 tanggal 3 September

2017 pukul 21.30.

Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University

Press: Surabaya.

Yani,Inderi. Kimia Medisinal, http://belajarkimiamedisinal.blogspot.com/

34