Medicinal Chemistry

Lecture 3. Diuretic

Tim Kimia Medisinal

Program Studi S1 Farmasi

Institut Sains & Teknologi Nasional
2016
Materi Kuliah

Penggolongan Definisi

Mekanisme Kerja
 DIURETIKA
• PENGERTIAN : senyawa yang dapat meningkatkan volume urin.
• MEKANISME :
Menaikkan ekskresi Na+ dg menekan reabsorbsi sepanjang Tubula sel Nefron.

• BERDASAR EFEK YANG DIHASILKAN :

1. Ekskresi air (kadar elektrolit tak dipengaruhi
2. Tingkatkan ekskresi Na+ (NatriUretik)
3. Tingkatkan ekskr. esi Na+ dan Cl- (Saluretik)

• BERDASAR TEMPAT KERJA TUBULA :

1. Site-1 DIURETICS (pd Tubula Proksimal)
2. Site-2 DIURETICS (pd Henle Loop)
3. Site-3 DIURETICS (pd Tubula Distal)
4. Site-4 DIURETICS (pd CollectingTube)
5. DIURETIk Lain-lain

• KEGUNAAN :
 Udema oleh beberapa penyakit
 Pelengkap Obat Hipertensi

• EFEK SAMPING :
 Hipokalaemia (Paling Umum)
 Hiperglikemia
 Hiperureima
 Tubulus proksimalis/SITE-1 Tubulus distalis/SITE-3

Glomerulus
K+ Na+ H2O H+ K+ Na+ H2O H+

K+
H2O Menaik H+
------
Loop of Henle/SITE-2
Menurun Na+ Na+
Loop of Henle
H2O
/SITE-2
Saluran pengumpul
/SITE-4
H2O

Ureter

Urin
Gambar skematik proses pengangkutan elektrolit dalam nefron yg dpt dipengaruhi oleh diuretika
(Doerge RF)
 SITE-1 DIURETICS

(Penghambat Karbonat Anhidrase)

- Saluretik
- Tempat kerja : Tubula Proksimal
- Mekanisme Kerja : Menghambat kerja enzim Karbonat Andidrase.
Pd tub. Proksimal terjadi rx. H2O dan CO2 meghslkan H+ yg dipertukarkan dg Na+
(Reabsorbsi Na+).

H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-

---------
K+ Na+

enzim
Bila enzim dihambat diuretik, kadar H+ berkurang, reabsorbsi Na+ berkurang, ekskresi
Na+ bertambah.
• Mekanisme Tingkat Molekul (interaksi dg enzim)
1. Kompetisi ggs Sulfanil bebas dg As. Karbonat
2. Atom Nitrogen ggs Sulfonamid (bbs) sgt Nukleofil  berx. Dg enzim  Kerja enzim
dihambat
• struktur : - Heterosiklis sulfonamid sederhana
- Turunan meta disulfamoil benzen
SAR : Gugus sulfonamid harus masih bebas. Mono dan disubstitusi hilangkan efek
diuretik (pengikatan obat reseptor lemah)
• Penggunaan lama, tubuh beradaptasi hasilkan H+, hingga diuretik tak efektif lagi ( hanya
sebagai antigloukoma).

Asam karbonat Obat diuretik/ sulfon amin

(1) (H2CO3) R
Reseptor
O C OH O S NH

O OH O H

Enzim karbonik anhidrase

Enzim karbonik anhidrase

Interaksi as karbonat & obat diuretik dg enzim karbonik anhidrase (Korolkovas A)

 HO OH
( 2)
Zn Enzim R SO2NH-Zn-Enzim
R SO2NH2 +
HO OH
CONTOH SITE-1 DIURETIK
N N H3C N N

H3C N S SO2NH2 H3C N S SO2NH2

H
O O
ASETAZOLAMID (DIAMOX) METAZOLAMID (NEPTAZON)
5-asetamido 1,3,4 - tiadiazol 2-sulfonamid 5-asetilimino 4 -metil tiadiazolin 2-sulfonamid

-Kelompok seny pertama yg -adanya ggs metil : meningkatkan

Ditemukan (1953) akt & memperpanjang masa kerja
-Jarang digunakan sbg diuretik obat  kelarutan dlm lemak mjd
Obat gloukoma &pelengkap obat besar, absorbsi pd tubulus lebih
Epilepsi baik, afinitas thd enzim meningkat
-Disintesa dari tiourea
- Deasetilasi asetazolamid menurunkan aktivitas; perpanjangan ggs alkil pd rantai asetil
meningkatkan toksisitas.
 Contoh diuretik site-1 lain: DIKLORFENAMID(DARANIDE)
ETOKZOLAMID(CARDRASE) 1,2-dikloro 3,5disulfomil benzen
6- etoksi benzotiazol 2-sulfonamid turunan dari disulfomoil benzen

Cl
N

Cl
SO2NH2
H3C-H2C-O S

H2NO2S SO2NH2
 SITE-2 DIURETICS:
-Diuretik kuat/ Diuretik Loop
3 kelompok dengan struktur berbeda (bekerja pada tempat sama ) :
-I.Diuretik Merkuri
II.Turunan asam sulfamoil amino benzoat
III.Turunan asam fenoksi asetat

( I ) DIURETIK MERKURI:
-Saluretik
- Absorbsi rendah, sebabkan iritasi lambung
- Keuntungan :
- Tidak kehilangan kalium( tidak hipokalaemia)
- Keseimbangan elektrolit tak terganggu
- Tidak sebabkan hiperglikemia
( I ) DIURETIK MERKURI:

STRUKTUR DASAR, HUB STRUKTUR-AKTIVITAS (SAR)

O OR'

R C NHCH2CHCH2Hg-X
R = Aromatis, Heterosiklis,Alisiklis
Terikat pada rantai propil dg gugusan karbamoil (hidrofil)
Jarak antara gugus hidrofil dg merkuri 3 atom C (propil). Rantai yg lebih
pendek/panjang tak aktif
R berpengaruh pada distribusi dan ekskresi
R’ = metil atau etil
X = substitusi hidrofil (OH, Cl, Br, CH3-COO) atau Teofilin (turunkan toksisitas & iritasi,
tingkatkan absorbsi dan aktivitas )
 MEKANISME KERJA GOL DIURETIK MERKURI (Pada Enzim):

OY OY
SH
1. + - + R C CHCH2HgS
R C CHCH2Hg X
Enzim H2
H2

H+ H2O
Hg

GH SH G S

2. Hg++ +
Enzim Enzim

GH: Gugus nukleofil (OH, COOH, NH2, SH ) atau cincin imidazol

 SINTESA UMUM GOL DIURETIK MERKURI:
Disintesa dari alken yg direaksikan dg merkuri asetat dg pelarut tertentu. R’
tergantung pelarut CH3OH  OCH3 ; C2H5  OC2H5

+ Hg(OCOCH3)2
R C C CH2
H2 H + R' OH

H HX H
R C C C Hg O COCH3 R C C C Hg X
H2 H2 H2 H2

OR' OR'

CONTOH:
-Merkaptomerin-Na (Tiomerin), th 1946 digunakan scr luas
- Klormerodin (Neohidrin), th 1952 digunakan peroral
-Merkurofilin-Na, gugusan X merupakan mol teofilin
(II) TURUNAN ASAM SULFAMOIL AMINO BENZOAT

Hub struktur – aktivitas (SAR) :

- Posisi 1, ada substitusi karboksil atau gugus lain yg bersifat asam (karboksil optimal)
- Posisi 5 ada substitusi sulfamoil bebas( gugus fungsi yg tentukan sifat diuretik)
- Posisi 4 ada gugusan aktivasi, bersifat menarik elektron (Cl, CF3, Fenoksi, Alkoksi)
- Posisi 2 atau 3 ada subtitusi amin (pd posisi 3 lebih aktif)

3
X 4 2 NH-R
1
5
6
H2NO2S COOH
Contoh trn as sulfamoil amino benzoat:
-Furosemid (Lasix); posisi 4 klor, posisi 2 amin sifat diuretik kuat &cepat; punya
efek hipotensif
-Bumetamid. Ggs posisi 4 fenoksi, posisi 3 amin, aktivitas 50x dibanding
Furosemid

Cl NHCH2

NH-(CH2)3-CH3
H2NO2S COOH

H2NO2S COOH

Bumetamid
FUROSEMID
(III) TURUNAN ASAM FENOKSI ASETAT
Hubungan Struktur Aktivitas/SAR
• Ggs Oksiasetat pd posisi 1 cincin Benzen
• Ggs keton tak jenuh yg reaktif pd posisi para terhadap oksiasetat (
reduksi keton tak jenuh  hilangkan aktifitas, tidak dapat
berinteraksi dg SH-Enzim)
• Posisi 3 ada subtitusi/ggs aktivasi (CH3 atau Cl). Disubtitusi pd 2
dan 3 naikkan aktivitas
• Aktivitas maks. Bila C β keton tak jenuh tanpa subtitusi dan C 
• bersubtitusi alkil 2-4 atom (jika lebih aktivitas turun).

3 2
O
β  4 1
H2C C C O C COOH
H2

5 6
CONTOH TURUNAN ASAM FENOKSI ASETAT & REAKSI DG ENZIM
Ggs alfa,beta-ikt rangkap dr Asam etakrinat dpt interaksi dg ggs sulfhidril enzim yg
mempengaruhi absorpsi Na+ di tub renalis

H2C C C OCH2COOH + R-SH

Enzim
C2H5

Asam etakrinat

O
H
H2C C C OCH2COOH

S C2H5

R
SITE-3 DIURETICS
Diuretik TIAZIDA dan senyawa sejenis
Bekerja ditubula DISTAL, saluran uretik
Pengembangan
Kloramino Fenamid (site-1 Diuretics) direaksikan dg zat Asilasi
(Asam) dan Mengalami siklisasi terbentuk cincin Benzotiadiazin
(Tiazida).
Jika zat Asilasi diganti dg Aldehid/Keton, terbentuk senyawa
Dihidro (Hidrotiazida). Tiazida dan Hidrotiazid merupakan struktur
dasar diuretik per-oral pertama.
N
5 4
6 3 R3
STRUKTUR DASAR 2
7 1 N R2
8
S

O O
PENGEMBANGAN :
Sintesa Umum
Hasilkan : - Senyawa Tiazida
- Senyawa Hidrotiazida
- Senyawa Tiazida dg 3-subtitusi
- Senyawa Tiazida dg 2-subtitusi
H
Cl O Cl N O
NH2
C Cl N
HC OH H

H2NO2S SO2NH2 N
H2N-O2S SO2-NH2
H2NO2S S H
Kloraminofenamid O
O
Klorotiazid
O
HC H
OH

H
H Cl N
Cl N
CH2
NH
OH H2NO2S S
H2NO2S SO2NH2 O
O
Hidroklorotiazid
 Hubungan Struktur Aktivitas
1. posisi-1 (Heterosiklik) ada gugus Sulfanil (SO2)
2. Bila posisi-2 ada subtitusi Alkil rendah (metil) Naikkan absorbsi
3. Bila posisi-3 ada subtitusi Lipofil (Alkil terhalogen, Benzil naikkan
potensi dan lama kerja
4. Jika ikatan rangkap posisi 3-4 menjadi jenuh naikkan aktivitas 10x
5. Pada posisi 6 harus ada subtitusi penarik elektron (Cl, CF3, NO2) yg
disebut gugus aktivasi. Bila subtitusi ini hilang, aktivitas hilang
penggantian Cl dg CF3 naikkan sifat (Ipofil) hingga masa kerja lebih
lama.
6. Posisi -7 cincin Aromatik harus ada sulfanil bebas (mono/disubtitusi 
tak aktif). Gugus ini menentukan sifat diuretik
7. Gugus sulfanil posisi-1 (para terhadap gugus aktivasi) dpt diganti dg
gugus elektronegatif lain, misal karbonil (CO). Senyawa yg bersangkutan
disebut senyawa sejenis TIAZIDA.
N
5 4
6 3 R3

2
7 1 N R2
8
S

O O
 CONTOH PRODUK SITE-3 DIURETIK
1. Turunan Klorotiazida
N
• - Klorotiazid (Diuril), Benztiazid(Exna) Cl
2. Turunan hidroklorotiazid
- Hidroklorotiazid(HCT) N H
- Hidroflumetiazid H2AO2S S
- Bendroflumetiazid
- Triklormetiazid
O O Klorotiazid
- Metiklotiazid
- Politiazid N
3. Sejenis Tiazida Cl CH2SCH2
Turunan Tetrahidrokuinazolinon
- Kuintazon(Hidromax) NH
- Metolazon H2NO2S S
4. Seny. Tanpa cincin Heterosiklis O O
a. Turunan m-Disulfanoil Benzen
- Merfusid (Baycaron)
b. Turunan Salisilanilid
Benztiazid
- Xipamid(Diurexan)
H
c. Turunan Benzhidrazid N
- Klopamid Cl
- Indapamid
d. Okso iso Indol N H
- Kloreksolon H2NO2S S

e. Turunan Ftalimidin O O
- Klortalidon(Hygroton)
Hidroklorotiazid
 H
H F3C N
F3C N C
H2
NH
NH H2NO2S S
H2NO2S S
O O
O O Bendroflumetiazid
Hidroflumetiazid

H H
Cl N Cl Cl N
CH CH2Cl
Cl
NH N CH3
H2NO2S S H2NO2S S

O O O O

Triklormetiazid Metiklotiazid

H
Cl N
CH2Cl

N CH3
H2NO2S S

Politiazid O O
Turunan Tetrahidrokuinazolinon
H H
Cl N Cl N
C CH3 CH3
H2
NH N
H2NO2S C H2NO2S C

O O H3C

Kuintazon Metolazon

Turunan m-Disulfamoilbenzen: Cl
CH3

Merfusid
N C
H2NO2S S H2 O
O CH3
O
Salisilanilid
Cl OH CH3
H
H2NO2S N Xipamid
C

O
Benzhidrazid:
Cl OH CH3
Cl OH CH3 H
H2NO2S N
H
H2NO2S N C N
C N
O
Klopamid
O Indapamid

Oksoisoindol:

Cl N
Kloreksolon
H2NO2S C O

Ftalimidin: Cl
Cl HO
H2NO2S C
H2NO2S
C O
O N
Klortalidon O H
H2N C
 SITE-4 DIURETICS
Diuretik Hemat Kalium
• Tempat kerja Collecting Tube. Diuretik lemah
• Natriuretik (menurunkan ekskresi H+ dan K+)
• Menghambat penukaran Na+ dg H+ dan K+  tingkatkan ekskresi Na+,
dan retensi K+
• Atas dasar sifat kerja
1. Diuretik dg efek langsung
- Amilorid (turunan Pirazin)
- Triamteren (turunan Aril Pteridin)
2. Antagonis Aldosteron
- Spironolakton (struktur steroin)
- Menghambat kerja Aldosteron (hormon adrenal korteks bekerja
menahan garam dan air)
 CONTOH DIURETIK HEMAT KALIUM:

CH2OH O
Aldosteron antagonis: O

C O CH3
CHO O CH3
O

CH3
CH3 CH3

Aldosteron
O SCOCH3
O
Spironolakton Kanrenon

Pirazin:
Arilpteridin:

N N O NH2+.Cl-
H2N NH2 N
Cl C N C NH2
N
H
N H2N NH2
N
Amilorid/ 3,5-Diamin 6-kloro 2-pirazinoil guanidin
Triamteren/ 2,4,7-Triamin 6-fenilpteridin NH2
DIURETIK LAIN
1. DIURETIK OSMOTIK
a. Bekerja atas dasar Hukum OSMOSE
b. Zat dpt memekatkan cairan dlm tubula, hingga reabsorbsi air dihambat
(ekskresi naik)
Syarat :
- dpt difiltrasi bebas pd Glomerolus ginjal
- sedikit direabsorbsi dlm tubula
- bersifat Inert
c. Contoh :Glukosa, sukrosa, manitol, Urea.
d. Digunakan Parenteral (Infusi)

2. TURUNAN SANTIN
a. dari alam : Kofein, Teobromin, Teofillin
b. memiliki efek farmakologi lain (relaksan otot Bronchial). Tidak digunakan
sebagai diuretik tunggal.
 O
R7

R1
6 N
N 1 5 7
8
2 4 9
3
N
O N

R3 SANTIN R1,R3,R7=H

Senyawa R1 R3 R7 Sumber

Kafein CH3 CH3 CH3 Kopi(1,2%),Teh(5%),Cola(1%)

Teofilin CH3 CH3 H teh

Teobromin H CH3 CH3 kakao

 PUSTAKA

1. Foye W.O., Principles Of Medicinal Chemistry,3ed, Lea &Febiger,1989

2. Delgado J.N.,Remers,AW,Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry,9th ed.J.B.Lippincott Co,Philadelphia,1991.
3. Gringauz A, Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act and Why, WileyVCH, New
York, Chichester,Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1997.
4. Taylor JB, Kennewell PD, Modern Medicinal Chemistry, Elis Horwood Ltd, Chicester,1993
5. Wollf ME, Burger’s Medicinal Chemistry and Drugs Discovery, 5ed, John Wiley and Sons, New
York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore 1996
6. Nogrady T, Medicinal Chemistry, A Biochemical Approach, Oxford University . Press,New
York, 1985
7. Sardjoko, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, 1989
8. Depkes RI, Farmakope Indonesia IV,1995
9. L. Patrick Graham, An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd ed, Oxford Univ Press
,NewYork, 2005
10. Siswandono,Bambang S, Kimia Medisinal, Airlangga Univ Press, Surabaya,2000