Preparation and evaluation of Transdermal patches of Papaverine hydrochloride

[Evaluasi Sediaan Sistem penghantaran obat dengan cara ditempel melalui kulit
(Transdermal Patch) dari Papaverin Hidroklorida (Papaverin HCL)]

Abstrak (Tujuan Penelitian)

Tambalan transdermal Papaverine hidroklorida dibuat dengan metode casting pelarut
menggunakan etil selulosa: PVT, PVA: PVP dan eudragit RL-100: eudragit RS-100 dalam rasio
yang berbeda. Parameter fisikokimia seperti flex-ibility, ketebalan, kehalusan, variasi berat,
kadar air, kekerasan dan kekuatan tarik dievaluasi dan ditemukan fleksibel, seragam ketebalan
dan berat, halus, kandungan obat yang baik (92 hingga 96%) dan sedikit penyerapan air . Studi
difusi in-vitro dilakukan menggunakan sel Keshery-Chein yang dimodifikasi dengan selofan
sebagai membran difusi dan formulasi mengikuti mekanisme difusi Higuchi. Formulasi yang
mengandung PVA: PVP sebagai polimer menunjukkan laju pelepasan lebih cepat (polimer
hidrofilik) dibandingkan dengan eudragit RL-100: eudragit RS 100 (polimer hidrofobik) atau
kombinasi polimer hidrofilik dan hidrofobik (Ethyl cellulose dan PVP). Studi stabilitas
menunjukkan bahwa semua tambalan mempertahankan sifat fisikokimia dan kandungan obat
yang baik setelah menyimpan tambalan dalam kondisi penyimpanan yang berbeda. Studi
kompatibilitas menunjukkan bahwa tidak ada interaksi antara obat dan polimer. Studi in vivo
menunjukkan bahwa papaverine hidroklorida membantu mengurangi efek isoproterenol yang
diinduksi nekrosis miokard.
Pendahuluan
Tujuan dari penelitian farmasi adalah untuk menemukan obat-obatan dengan terapi yang
diinginkan dan risiko rendah dari efek samping yang tidak diinginkan. Upaya penelitian dan
pengembangan baru-baru ini telah disalurkan ke dalam pengembangan sistem pengiriman obat
untuk pemberian obat yang terkontrol melalui berbagai rute (atau bagian) administrasi,
misalnya, kulit, untuk memaksimalkan ketersediaan hayati, untuk mengoptimalkan khasiat
terapeutik, dan / atau meminimalkan efek samping dari obat. Dalam sistem ini (pengiriman obat
transdermal), reservoir obat dienkapsulasi dalam komposisi yang dibentuk dari lapisan
pendukung yang tidak dapat ditembus obat dan membran polimer pengontrol kecepatan. Dalam
kompartemen reservoir obat, partikel obat didispersikan atau tersuspensi dalam ma-trix polimer
padat. Diperkirakan bahwa sistem pengiriman obat transdermal dapat dirancang untuk
memasukkan obat pada tingkat yang sesuai untuk mempertahankan tingkat obat-plasma yang
sesuai untuk kemanjuran terapeutik, tanpa secara berkala masuk ke dalam konsentrasi plasma
yang akan menyertai toksisitas atau kurangnya kemanjuran (Chein YW, 1987 )
Hingga saat ini, berbagai obat telah berhasil dimasukkan ke dalam sistem pengiriman
obat transdermal untuk penggunaan klinis (Scopolamine, Nitroglyce-rine, Clonidine, Estradiol,
Nicotine, Isosorbide dinitrate, Norethristerone acetate, dll.), Yang membentuk rute dermal untuk
pemberian obat sistemik ( Udupa N, Shaila lewis, Pandey S, 2006). Papaverine adalah alkaloid
yang ada dalam opium. Itu milik kelompok obat-obatan yang disebut vasodilator. Ini memiliki
aksi relaksasi langsung pada otot polos, yang sebagian disebabkan kemampuannya untuk
menghambat fosfodiesterase. Ini telah diberikan dalam pengelolaan dis-order otak, perifer dan
koroner. Waktu paruh biologis papaverine HCl yang diberikan melalui rute oral dilaporkan
antara 1-2 jam. Ini menunjukkan lebih sedikit kelarutan dalam pH usus. Papaverine HCl cepat
diserap secara oral dan mengalami proses tabulasi pertama yang luas di dinding usus dan hati
dan bioavailabilitasnya serendah 30%. Untuk durasi aksi yang berkepanjangan, formulasi
berkelanjutan diperlukan karena waktu paruh bio-logis yang rendah (Lloyd E, Matheson Jr.,
1979). Oleh karena itu, untuk meningkatkan efikasi terapeutik, kepatuhan pasien dan untuk
mengurangi frekuensi dosis dan efek samping, serta untuk menghindari metabolisme first pass
yang luas, pendekatan pemberian obat transdermal dianggap lebih cocok untuk papaverine
hidroklorida. Mengingat fakta-fakta di atas, dalam penyelidikan saat ini, upaya dilakukan untuk
mengembangkan jenis matriks transdermal papaverin hidroklorida menggunakan matriks poli
yang sesuai seperti polivinil alkohol, polivinil pirolidon, etil selu-kehilangan, eudragit RL-100
dan eudragit RS-100
Metode (Cara Kerja)
A. FORMULASI SEDIAAN TRANSDERMAL PATCH
Dalam penelitian ini, tambalan transdermal tipe matriks papaverine HCl disiapkan dengan
teknik cetak. Cetakan kaca datar berbentuk persegi, dilapisi aluminium foil dengan luas
permukaan 25 cm2 dibuat untuk pengecoran patch
B. EVALUASI UNTUK SOLUSI CASTING
 Untuk Etil selulosa dan PVT (F1 dan F2)
Larutan casting dibuat dengan melarutkan polimer dalam bentuk kloro dalam jumlah
tertimbang (Tabel 1). Obat ini dilarutkan dalam kloroform dan ditambahkan ke larutan polimer
di atas bersama dengan propilen glikol, propilen glikol (0,1 ml), sebagai plasticizer, dan 0,1 ml
DMSO sebagai penambah penetrasi yang secara kasar dicampur untuk membentuk campuran
yang homogen. Volume dibuat hingga 10 ml dengan kloroform. Gelembung udara en-trapped
dihilangkan dengan menggunakan vakum.
 Untuk PVA dan PVP Polimer (F3 dan F4)
Solusi pengecoran disiapkan dengan melarutkan jumlah polimer (tertimbang) dalam air
dengan memanaskan pada penangas air. Obat dilarutkan dalam air dis-tilled dan ditambahkan ke
larutan polimer di atas bersama dengan propilen glikol (0,1 ml), sebagai plasticizer, dan 0,1 ml
DMSO sebagai penambah penetrasi yang secara kasar dicampur untuk membentuk campuran
yang homogen. Volume dibuat hingga 10 ml dengan air. Gelembung udara en-trapped
dihilangkan dengan menerapkan va-cuum.
 Untuk Eudragit RL-100 dan Eudragit RL-100 (F5 dan F6)
Larutan casting dibuat dengan melarutkan jumlah yang ditimbang (Tabel 1) dari polimer
dalam etha-nol: aseton (6: 4). Obat dilarutkan dalam bentuk kloro dan ditambahkan ke larutan
polimer di atas bersama dengan propilen glikol, propilen glikol (0,1 ml), sebagai plastisator, dan
0,1 ml DMSO sebagai peningkat penetrasi yang dicampur secara menyeluruh untuk membentuk
campuran yang homogen. Volume dibuat hingga 10 ml dengan etanol. Gelembung udara yang
terjepit dihilangkan dengan menggunakan vakum.
C. SEDIAAN TRANSDERMAL PATCH
Larutan casting (10 ml) dituangkan ke dalam cetakan kaca dan dikeringkan pada suhu kamar
selama 24 jam untuk penguapan pelarut. Tambalan dihilangkan dengan mengupas dan dipotong
menjadi dimensi persegi 3 cm x 3 cm (9 cm2). Tambalan ini disimpan dalam dessicator selama 2
hari untuk pengeringan lebih lanjut dan dibungkus dengan aluminium foil, dikemas dalam
penutup yang dapat ditutup sendiri. Patch transdermal disiapkan dengan rasio polimer yang
berbeda, dengan konsentrasi plasticizer konstan dan peningkat permeasi (Saxena M et al., 2006).
 D. EVALUASI SEDIAAN FISIKOKIMIA
Semua tambalan transdermal secara visual diperiksa untuk warna, fleksibilitas, homogenitas
dan kehalusan. Ketebalan tambalan diukur pada lima tempat berbeda pada tambalan tunggal dari
setiap formulasi menggunakan pengukur sekrup dan nilai rata-rata dihitung (Prashant M et al.,
2005). Variasi berat antara patch yang diformulasikan dapat menyebabkan perbedaan dalam
kandungan obat dan karenanya perilaku pelepasan in vitro. Seperangkat tiga tambalan dari setiap
bets yang memiliki diameter 1 cm2 ditimbang pada keseimbangan digital dan nilai rata-rata
dihitung. Daya tahan lipatan dinyatakan sebagai jumlah lipatan (berapa kali film dilipat di
tempat yang sama) yang diperlukan untuk memecahkan spesimen atau mengembangkan retakan
yang terlihat. Ini juga memberikan indikasi kerapuhan film. Potongan 2 cm x 2 cm (4 cm2)
menjadi sasaran daya tahan lipatan dengan melipat tambalan di tempat yang sama berulang kali
beberapa kali sampai celah yang terlihat diamati dan nilainya dilaporkan (Das MK et al., 2006).
Sifat mekanik (persentase perpanjangan dan kekuatan tarik) dievaluasi menggunakan
instrumen pengujian universal Instron (model F. 4026), Instron Ltd., Jepang,) dengan load cell 5
Kg. Kekuatan tarik adalah tegangan maksimum yang diterapkan pada titik di mana istirahat
spesimen film. Strip film dalam dimensi khusus dan bebas dari gelembung udara atau
ketidaksempurnaan fisik ditahan antara dua klem yang diposisikan pada jarak 3 cm. Selama
pengukuran, strip ditarik oleh klem atas pada kecepatan 100 mm / menit; itu kekuatan dan
perpanjangan diukur ketika film pecah. Hasil dari sampel film, yang pecah pada dan tidak antara
klem, tidak termasuk dalam perhitungan. Pengukuran dilakukan rangkap tiga untuk setiap film.
Untuk menentukan kekerasan tambalan, alat dirancang di laboratorium kami untuk
mempelajari kekerasan film menggunakan laporan literatur. Ini terdiri dari dudukan kayu
dengan tinggi 11 cm dan area atas 16 cm x 16 cm. Panci kecil dipasang secara horizontal ke
salah satu ujung batang besi setebal 2 mm yang ujung lainnya dikurangi menjadi titik yang
tajam. Lubang 0,2 cm dibuat di tengah area ujung dudukan kayu, yang didukung pada batang
panci. Sirkuit listrik dikembangkan melalui baterai 3 volt sedemikian rupa sehingga bola hanya
bersinar ketika sirkuit selesai melalui kontak dengan pelat logam dan ujung batang yang tajam.
Film itu ditempatkan di antara pelat logam dan ujung batang yang tajam. Bobot secara bertahap
ditambahkan pada interval 10 detik untuk stabilisasi gaya sampai bohlam menyala. Bobot
terakhir dianggap sebagai ukuran kekerasan (Das MK et al., 2006).
 Penyerapan kelembaban
Film (1cm2) dari setiap formulasi ditimbang secara akurat dan terpapar pada kondisi suhu
atmosfer sekitar (rata-rata suhu 34 ° C) dan kelembaban (75%) selama tiga hari. Setelah tiga
hari, film-film ditimbang lagi dan% penyerapan kelembaban dihitung (Das MK et al., 2006).
 Keseragaman Konten Obat
Estimasi kadar obat dilakukan dalam rangkap tiga pada setiap formulasi. Setiap tambalan
dari formulasi berbeda (ukuran tambalan 1 cm2, setara dengan 6 mg obat) ditransfer ke dalam
labu bertingkat dan buffer fosfat pH 6,8 ditambahkan hingga tanda 100 ml untuk mengekstraksi
obat dari tambalan. Labu diguncang selama 4 jam dalam pengocok mekanis. Setelah ekstraksi
obat, larutan disaring dan diencerkan sesuai dengan buffer fosfat pH 6,8 dan absorbansi diukur
pada 249 nm, terhadap solusi plasebo sebagai kosong dan konten obat dihitung (Murthy SN &
Hiremath SR, 2001).
 Studi Kompatibilitas
Dalam penelitian ini, studi kompatibilitas dilakukan untuk menilai ketidakcocokan antara
obat dan polimer. Studi FT-IR dilakukan untuk memeriksa kompatibilitas dengan eksipien.
Spektrum dari obat murni dan patch yang diformulasikan diambil secara individual. Ini untuk
memastikan bahwa tidak ada ketidakcocokan antara obat dan polimer dan komponen lainnya
dengan plasticizer dan penambah penetrasi.
 Studi pelepasan obat in vitro
Profil pelepasan obat in vitro dilakukan dengan menggunakan sel difusi Keshery - Chein
yang dimodifikasi dengan membran selofan. Membran selofan direndam dalam 100 ml dapar
fosfat pH 7,4 untuk semalam dan kemudian dipotong-potong seluas 7 cm2. Itu dipasang pada sel
difusi dan diseimbangkan dengan cairan reseptor selama 15 menit dan digunakan untuk studi
pelepasan obat. Sel difusi Keshery - Chein yang dimodifikasi dirancang dan dibuat di
laboratorium kami sesuai literatur (Das MK et al., 2006). Sel itu terdiri dari dua kompartemen,
donor dan kompartemen reseptor. Kompartemen donor bersentuhan dengan kondisi atmosfer
sekitar. Kompartemen reseptor bersentuhan dengan larutan dalam kompartemen reseptor (buffer
fosfat pH 6,8.) Dan isinya diaduk dengan manik magnet berbentuk batang yang digerakkan oleh
pengaduk magnet. Satu tambalan 1 cm2 ditempatkan di kompartemen donor sel difusi. Cairan
reseptor (5 ml) ditarik pada interval waktu yang telah ditentukan (0 jam, 2 jam, 4 jam, 6 jam, 8
jam, 10 jam, 12 jam, 16 jam dan 24 jam) dan segera diganti dengan yang sama volume buffer
fosfat pH 6,8. Sampel dianalisis untuk konten obat pada 249 nm menggunakan spektrofotometer
UVvisible setelah pengenceran yang sesuai dengan buffer fosfat pH 6,8.
Hasil dan Diskusi
A. FORMULASI TRANSDERMAL PATCH
Patch transdermal Papaverine HCl dibuat dengan metode casting pada cetakan kaca,
menggunakan PVA, PVP, etil selulosa, eudragit RL 100 dan eudragit RS-100 sebagai polimer,
propilen glikol sebagai plasticizer, DMSO sebagai penambah penetrasi. Kloroform digunakan
sebagai sol-vent untuk EC: PVP dan air digunakan sebagai pelarut untuk PVA: PVP dan
campuran etanol: aseton (6: 4) digunakan sebagai pelarut untuk eudragit RL-100: eudragit RS-
100. Pengaruh rasio konsentrasi polimer dan sifat poli-mers dipelajari dengan menyiapkan
berbagai formulasi tambalan transdermal. Dalam persiapan, penambahan set-up bahan terutama
propilen glikol dan DMSO diikuti setelah evaluasi tambalan untuk karakteristik fisik. Dalam
semua formulasi ini jumlah obat yang konstan (150 mg) dipertahankan. Larutan casting (10 ml)
dituangkan ke dalam cetakan 25 cm2, sehingga setiap cm2 mengandung sekitar 6 mg obat.
Polimer digunakan dalam rasio yang berbeda dan konsentrasi bahan-bahan lain seperti
plasticizer dan pene-tration enhancer tetap konstan.
B. EVALUASI SEDIAAN TRANSDERMAL PATCH
 Studi Kompatibilitas
Spektra FT-IR obat murni, polimer dan formula dilakukan dan ditunjukkan seperti pada Gambar
1-4. Puncak utama papaverine hidroklorida obat murni diperoleh pada bilangan gelombang
1602.90 cm-1, 1512.24 cm-1, 1026.16 cm-1, 1278.85 cm-1 yang sesuai dengan puncak teoretis
pada bilangan gelombang 1598 cm-1, 1508 cm-1 , 1026 cm-1, 1279 cm-1. Puncak obat murni
yang sesuai juga hadir dalam formulasi transdermal. Dari studi spektral, disimpulkan bahwa
tidak ada interaksi antara obat dan polimer.
 Studi pelepasan obat in vitro
Studi pelepasan obat in vitro dilakukan dengan menggunakan membran cello-phane dan sel
difusi keshery-chein yang dimodifikasi. Diamati bahwa dari polimer hidrofilik (F3 dan F4)
pelepasan obat ditemukan lebih cepat dibandingkan dengan kombinasi polimer hidrofilik dan
hidro-fob (F1 & F2) atau hanya polimer hidrofobik (F5 & F6) yang digunakan dalam penelitian
(Gbr 5). Tambalan yang sudah disiapkan sebelumnya dengan PVT dan EC sebagai polimer,
menemukan bahwa semakin banyak jumlah PVT, pelepasan obat lebih baik karena sifat hidro-
filosofis dari PVT. Perubahan signifikan dalam pelepasan obat diamati dari tambalan yang
mengandung lebih banyak jumlah PVA menunjukkan pelepasan tertinggi (F3 dibandingkan
dengan F4). Hal ini dapat dikaitkan dengan sifat hidrofilik dari poli-mer yang memiliki afinitas
lebih untuk air menghasilkan peningkatan aktivitas termodinamika obat dalam film. Tambalan
yang mengandung eudragit RL-100 dan eudragit RS-100 (F5 dan F6) menunjukkan pelepasan
yang lebih lambat karena tambalan hanya mengandung polimer hidrofobik, yang mungkin
menyebabkan pelepasan obat yang lebih lambat dari tambalan. Lebih lanjut studi pelepasan obat
(F2, F3, dan F5) adalah ketika dilakukan selama 40 jam (Gambar 6), diamati bahwa sekitar 75-
80% obat dilepaskan. Karenanya tambalan transdermal dapat digunakan untuk periode waktu
yang lama. Profil pelepasan berkorelasi dengan penyerapan air yang selanjutnya tercermin oleh
sifat polimer.
Dari data di atas, dapat disimpulkan bahwa karakteristik pelepasan dapat dibatasi hanya pada
studi pelepasan in vitro, karena model pelepasan in vitro terutama berpihak pada hy-drophilicity.
Namun, ketika tambalan ini diterapkan pada hasil kulit mungkin berbeda karena lipofilisitas
dapat memainkan peran utama untuk sistem transportasi obat.
 Analisis pemasangan kurva
Untuk mengetahui mekanisme pelepasan obat dari formulasi ini, data diperlakukan menurut
urutan pertama, pola Higuchi dan nol urutan. Kinetika pelepasan tambalan transdermal
mengikuti urutan pertama (0,9456 - 0,9724) dan kinetika difusi Higuchi (0,9755 - 0,9992).
Menurut urutan pertama, sewa kembali obat didasarkan pada konsentrasi obat dalam formulasi.
Selanjutnya sesuai dengan rilis kinetika Higuchi; pelepasan obat mengikuti difusi mekanisme-
isme. Persentase obat yang dilepaskan ketika diplot terhadap akar waktu, plot menunjukkan
linieritas tinggi. Ini menunjukkan bahwa pola pelepasan mengikuti mekanisme difusi Higuchi
yang menyatakan bahwa seiring waktu bertambah panjang jalur difusi juga meningkat.
 Studi Stabilitas
Studi stabilitas dilakukan selama 60 hari pada suhu kamar, suhu 25-300 C, RH 60% dan 45-
500 C, RH 75%. Tambalan diamati untuk perubahan fisik dan konten obat. Ditemukan bahwa,
ketika tambalan disimpan pada 25-300 C, 60% RH, kehilangan obat adalah sekitar 2-3% pada
akhir 60 hari. Namun, jumlah kehilangan obat ditemukan jauh lebih tinggi (14-18%) ketika
disimpan pada 45-50 ° C, 75% RH. Lebih lanjut, jumlah kehilangan obat ditemukan lebih (18%)
dari polimer hidrofilik (F3 & F4) dibandingkan dengan kombinasi po-limer hidrofilik dan
hidrofobik atau hanya polimer hidrofobik.
 Studi Iritasi Kulit
Hasil studi iritasi kulit mengungkapkan bahwa tidak ada tambalan kosong atau tambalan
yang mengandung papaverine hidroklorida yang menyebabkan tanda eritema atau edema pada
kulit kelinci selama 48 jam. Oleh karena itu tambalan ditemukan kompatibel dengan kulit.
 Efek obat pada Isoproterenol diinduksi miokard ne-crosis
Dari efek in vivo obat pada isoproterenol yang diinduksi studi nekrosis miokard, ditemukan
bahwa tingkat LDH (Lactate dehydrogenase) meningkat sedikit pada tikus yang diobati dengan
patch transdermal (404 IU / L) pada hari pertama (setelah 24 jam), dan berkurang ke tingkat
normal 280 IU / L setelah 48 jam, dibandingkan dengan kelompok hewan yang tidak diobati
dengan obat yang mengandung transdermal patch, di mana tingkat LDH tetap sangat tinggi (717
IU / L) bahkan setelah 48 jam. Nilai normal untuk LDH adalah 100-330 IU / L (Abraham N et
al, 2006). Dengan demikian tingkat kerusakan ditemukan minimal pada kelompok hewan yang
diobati dengan transdermal patch yang mengandung papaverine HCl dibandingkan dengan
kelompok hewan yang menggunakan pla-cebo patch (tanpa obat). Kenaikan awal (dalam 24
jam) tingkat LDH pada hewan yang diobati dengan obat yang mengandung patch transdermal
mungkin disebabkan oleh lambatnya penyerapan obat ke dalam aliran darah dan karenanya
jumlah obat yang cukup tidak ada dalam darah.
Namun, tingkat LDH mencapai normal dalam waktu 48 jam menunjukkan bahwa tambalan
transdermal dapat digunakan sebagai sistem obat yang sangat terkontrol dalam pengobatan
nekrosis miokard. Lebih lanjut, ditemukan bahwa terdapat penurunan yang signifikan dalam
nekrosis miokard pada tikus yang diaplikasikan dengan petak transder-mal yang mengandung
papaverine hidroklorida yang dibandingkan dengan kelompok hewan yang tidak diobati dengan
petak trans-dermal. Ketika hewan tidak dirawat dengan obat yang mengandung patch
transdermal, neokrosis miokard ditemukan parah (grade 3-4, Gambar 7) dibandingkan dengan
obat yang mengandung patch (grade 2-3, Gambar 8). Karenanya tambalan transdermal
hidroklorida papa-verine membantu mengurangi efek isoproterenol yang diinduksi nekrosis
miokard. Ini menunjukkan bahwa penyerapan obat melalui kulit telah terjadi dari tambalan.
KESIMPULAN
Berdasarkan parameter fisikokimia dan studi rilis in vitro, ditemukan bahwa formulasi yang
mengandung polimer hidrofilik dilepaskan lebih cepat dibandingkan dengan kombinasi
hidrofilik dan polimer hidrofobik atau hanya polimer hidrofobik. Selanjutnya, studi in vivo
menunjukkan bahwa papaverine hidroklorida membantu mengurangi efek isoproterenol pada
nekrosis miokard. Hasil dari penelitian ini mendorong agar papaverine hidroklorida transdermal
patch dapat digunakan sebagai sistem pengiriman obat terkontrol dan frekuensi pemberian dapat
diminimalkan.

PENGAKUAN
Para penulis berterima kasih kepada Universitas Nitte, Manga-lore, NITK Suratkal dan DR.
Pathani Scintific & Industri-al Research, Mumbai, untuk menyediakan fasilitas yang diperlukan
untuk melakukan penelitian ini.