dr.

Erli Meichory Viorika

HIPOTESIS ONE GEN ONE POLIPEPTIDA PADA PASIEN

ALKAPTONURIA

A. HIPOTESIS SATU GEN SATU ENZIM

Archibald E. Garrod mempublikasi mengenai hubungan antara gen dan enzim. Garrod
melaporkan salah satu abnormalitas pada manusia yang menunjukkan hubungan gen dan enzim
yang dikenal dengan sebutan alkaptonuria. Seseorang yang menderita alkaptonuria akan
memproduksi urin yang menjadi hitam jika terkena paparan udara. Urin mereka mengandung
asam homognetisik. Garrod berpendapat bahwa alkaptonuria mengalami gangguan biokimia
pada proses metabolisme. Seseorang yang menderita alkaptonuria tidak bisa memecah asam
homogentisik menjadi bentuk lain.
Menurutnya, penyakit alkaptonuria disebabkan oleh penurunan enzim yang digunakan
untuk metabolisme asam homogentisik. Selain alkaptonuria, terdapat tiga penyakit lain yang
dikemukakan Garrod antara lain phenylketonurea, Lesh-Nyhan Syndrome dan Tay sachs
Disease.
Pada tahun 1941, Beadle dan Tatum menemukan formula yang menunjukkan hubungan
antara enzim dan gen. Formula itu dikenal sebagai hipotesis “one gene-one enzim”. Formula ini
menjelaskan bahwa sintesis enzim dikontrol oleh gen. Percobaan Beadle dan Tatum
menggunakan bakteri Neurospora crasa. Bakteri tersebut dimutasikan dengan cara diberikan
paparan sinar x atau ultraviolet. Setiap mutan hanya tumbuh pada medium dengan nutrien
tertentu. Hal ini menunjukkan bahwa setiap mutan tidak bisa mensintesis nutrien yang
ditambahkan karena telah mengalami pemblokiran reaksi biokimia. Pemblokiran reaksi biokimia
ini disebabkan karena ada gen pengkode enzim yang termutasi. Sehingga terjadi penurunan
kadar enzim.

Hipotesis satu gen satu polipeptida

Pada tahun 1949, James V. Need dan E. A Beet mengemukakan pendapat tentang penyakit sickle
cell anemia. Mereka berpendapat bahwa kekacauan itu disebabkan oleh gen mutan yang bersifat
homozigot dengan sickle-cell anemia, tetapi heterozigot dengan sickle-cell trait. Pada tahun yang
sama Linus Pauling dan ketiga rekannya mengamati bahwa hemoglobin individu normal dan
individu sickle-cell anemia dapat dibedakan dari kebiasaannya pada medan listrik.
Hemoglobin A adalah bentuk paling umum yang ditemukan pada orang dewasa. Hemoglobin A
ini mengandung empat rantai polipeptida, 2 rantai alfa identik, dan 2 rantai beta identik.
Hemoglobin pada individu normal dan individu sickle-cell anemia berbeda. Perbedaannya
terletak pada rantai beta tepatnya pada asam amino keenam. Pada hemoglobin normal, asam
amino keenam adalah asam glutamik, sedangkan pada sickle-cell anemia adalah valin.
Rantai polipeptida alfa dan beta pada hemoglobin A dispesifikasi oleh gen pemisah. Banyak
protein lain dan enzim mengandung dua atau lebih rantai polipeptida yang dikode oleh gen yang
berbeda. Dari hal itu, kemudia timbullah hipotesis satu gen satu polipeptida.

Penemuan Lain Yang Terkait Dengan Hubungan Antara Gen Dan Sintesis Polipeptida
a. Penataan Ulang Gen
DNA beberapa organisme eukariotik saat ini diketahui dapat menggunakan pengaturan
gen untuk mengubah keadaan ekspresi gen. Menurut Freifelder (1985), organisme eukariotik
memiliki beberapa mekanisme untuk menata ulang segmen tertentu dari DNA secara terkontrol,
serta memiliki mekanisme untuk menambahkan jumlah gen tertentu ketika diperlukan. Contoh
DNA yang antara lain ditemukan dalam Saccharomyces cereviciae, Drosophila, Trypanosoma,
serta limfosit B manusia. Hal itu bahkan mengusulkan bahwa penataan kembali urutan molekul
DNA juga mungkin terlibat dalam proses peraturan selama pengembangan. Tetapi di sisi lain,
tampaknya DNA seperti ini jarang ditemukan.
Penyusunan ulang gen terkait dengan ekspresi gen hingga tingkat fenotip . Di sisi lain,
Menurut semua informasi yang telah dilaporkan, mengasumsikan bahwa setiap perubahan
fenotipik harus diproses oleh perubahan terkait.
b. Transkrip Splicing Gen mRNA
Gen pengkode mRNA organisme eukariotik memiliki intron sedangkan gen prokariotik
tidak. Intron sebagai rangkaian yang tidak dikode, sedangkan exon sebagai rangkaian yang
dikode. Gen eukariotik tersusun atas exon-exon dan juga intron-intron. Transkrip intron tidak
menyusun mRNA eukariotik, hanya menyususn transkrip exon.
Transkip ekson yang melingkar dari mRNA gen pengkode pada organisme eukariotik
terjadi dengan beberapa cara. Tidak semua dari transkripsi akan selalu menjadi bagian dari
mRNA. Dua contoh fenomena ini terdeteksi pada Drosophila yang mengalami transkripsi
melingkar dari gen ekson antennepedia yang sama dengan gen ekson trypomyosin.
Contoh lain dari fenomena ini dalah ekson splicing alternative transkripsi dari gen sapi
pengkodean mRNA preprotachykinin. Hal ini dapat terlihat ada lebih dari satu jenis polipeptida
yang dihasilkan dari satu molekul prekursor mRNA. Terkait dengan konteks ini, mRNA
prekursor awal akan diproses menjadi dua jenis yang terpisah dari mRNA preprotachykinin. Dua
jenis mRNA preprotachykinin kemudian akan diterjemahkan lalu memproduksi dua jenis protein
yang disebut neuropeptida P dan K. Dua jenis neuropeptida ini adalah komponen pemancar
sistem saraf sensorik disebut tachykinin, dan setiap komponen memiliki peran yang berbeda
dalam phusiologicalnya. Neuropeptida P dominan terutama dalam jaringan saraf, tetapi
neuropeptida K yang lebih dominan dalam intestinum serta jaringan tiroid.
c. Gen yang Overlapping (Tumpang Tindih)
Saat ini sudah diketahui ada gen tertentu pada gen lain. Fenomena ini disebut gen
overlapping. Fenomena pertama gen yang overlapping terdeteksi pada fag Φx174. Fag ini
memiliki DNA untai tunggal kromosom 5386 nukleotida. DNA hanya mengkode 1795 asam
amino yang cukup untuk menyusun 5-6 protein. Tetapi fag ini mampu sintesis protein lebih dari
11protein dari 2300 asam amino. Ada tujuh gen yang saling tumpang tindih (A, A ', C, D, E, B,
dan K) fag Φx174. Bahkan sekuens K yang saling tumpang tindih juga menjadi bagian dari
urutan pengkodean yang menentukan C polipeptida. Sekuen A' adalah benar-benar dalam sekuen
A bahkan dua sekuen terakhir berada pada nukleotida yang sama, namun sekuen E dimulai
dalam menentukan urutan D polipeptida. Gen lain tang terdeteksi mengalami overlapping adalah
gen fag GH, SV40, X, E.coli dan tikus .
Terkait dengan gen yang overlapping, ada dua cara membacanya. Gen yang tumpang
tindih memungkinkan memiliki cara pembacaan yang sama, serta pembacaan yang berbeda.
Berdasarkan laporan overlapping gen-gen, hal ini menunjukkan bahwa gen-gen tersebut terjadi
secara khusus pada virus,bakteri, dan yang mempunyai genom kecil lainnya. Jadi, gen
overlapping akan mengoptimiskan fage DNA yang berukuran kecil. Disisi lain, ini juga
menunjukkan bahwa peristiwa gen-gen overlapping mempunyai resiko bagi mereka sendiri.
Beberapa mutasi gen bisa mengubah lebih dari satu polipeptida.
d. Tidak Semua Gen Mentranskrip mRNA
Pada saat ini diketahui bahwa tidak semua gen mentranskrip mRNA yang akan ditranslasi
untuk menghasilkan polipeptida. Beberapa gen mentranskrib tRNA, rRNA sebagai snRNA.
RNA tersebut tidak ditranslasi untuk menghasilkan polipeptida, walaupun secara langsung
terlibat dalam sintesis polipeptida.
Ada banyak gen terdeteksi dalam berbagai organisme berfungsi untuk mentranskrib
sangat banyak tipe dari pasangan tRNA dengan kode genetik yang berhubungan dengan proses
translasi. Jumlah sekitar 60-63 tipe kode genetik. Ada juga beberapa gen yang terdeteksi pada
berbagai variasi organisme yang berfungsi mentranskrib rRNA, walaupun jumlahnya tak
sebanyak pada gen tRNA.
Tinjauan Hipotesis One Gene One Polypeptide
Sehubungan dengan adanya interpretasi bahwa sebuah gen merupakan sekuen DNA yang
berkelanjutan, satu gen mungkin bisa spesifik pada lebih dari satu polipeptida. Ada sebuah saran
bahwa konsep klasik dari hipotesis satu gen satu polipeptida tidak cukup, karena hanya
digunakan untuk mempermudah dalam menjelaskan hubungan gen-antibodi. Pada sisi yang lain,
ikatan pada interpretasi gen bukan sebagai sekuen DNA yang berkelanjutan, mungkin lebih dari
satu gen spesifik pada lebih dari satu tipe polipeptida, sehingga paradigma satu gen satu
polipeptida masih belum berubah.
Pada eukariotik, hipotesis satu gen satu polipeptida tidak cukup/sesuai dikarenakan pada
eukariotik tidak semua bagian dari mRNA pengkode gen yang bertanggungjawab pada sintesis
polipeptida. Adanya lebih dari satu alternatif splicing pada transkripsi ekson pada mRNA
pengkode gen pada eukariotik merupakan bukti langsung dan eksplisit bahwa satu mRNA
pengkode gen mungkin spesifik lebih dari satu tipe polipeptida.
Karena hanya mRNA saja yang akan ditranslasi untuk memproduksi polipeptida
sedangkan tRNA, rRNA, sebagai snRNA tidak akan ditranslasi, maka hipotesis one gene one
polipeptide terlihat mengabaikan gen tRNA, dan gen rRNA.
Berdasarkan fakta tersebut dapat disimpulkan bahwa hipotesis one gene one polipeptide
tida sesuai pada semua organisme dari virus sampai organisme eukariotik tingkat tinggi.
Keberlakuannya hanya pada virus tertentu dan organisme prokariotik.