BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat banyak diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk

memperpanjang aktivitas teraupetiknya. Frekuensi pemberian obat yang
sering tidak dipatuhi oleh pasien dengan berbagai sebab memudahkan
terjadinya fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan. Sediaan lepas
lambat dengan konsentrasi obat dalam plasma yang konstan dapat
dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal, sehingga frekuensi
pemakaian obat dapat diturunkan dan mengurangi adanya kelupaan
pemakaian obat.

Pemberian obat secara berulang sering menyebabkan pola pelepasan

obat yang tidak terkontrol sehingga kurva konsentrasi obat dalam plasma
terhadap waktu tidak seperti kurva yang dihasilkan pada sediaan lepas
lambat (Collet and Moreton, 2002). Bentuk sediaan lepas lambat (sustained
release) atau lepas terkontrol (controlled release) dirasa lebih cocok
dibandingkan bentuk sediaan konvensional.

Pengembangan sediaan lepas lambat dipercaya sangat baik

menambah penggunaan terapi karena bentuk lepas lambat dapat menjamin
kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat
secara berulang.

Kebanyakan bentuk lepas lambat (sustained release) dirancang

supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah
obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek
terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus menerus
melepaskan sejumlah obat lainnya untuk mempelihara tingkat pengaruhnya

1
 selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam.
Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi
obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif.

1.2 Tujuan Penulisan

Untuk mengetahui mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan
sustained release.

1.3 Manfaat Penulisan

1.3.1 Untuk menambah pengetahuan mengenai penerapan ilmu
kefarmasian dalam ilmu Biofarmasi.
1.3.2 Untuk mengetahui dan memahami mekanisme atau rute kerja obat
dalam bentuk sediaan sustained release.

1.4 Permasalahan
Membahas tentang mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan
dan karakter sustained release serta drug delivery system sediaan sustained
release.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Sustained Release

Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa
sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat
diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang
mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan
obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan

obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya
produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan–lahan
supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat
yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang
kerjanya controlled release, delayedrelease, sustained-action, prolonged-
action, sustained release, prolonged-release, timed-release, slow-release,
extended-action atau extended-release.

Pada beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal

adalah mampu memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai
secara cepat dan kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu
pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan
frekuensi yang benar maka konsentrasi obat terapetik steady state di
plasma dapat dicapai secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian
berulang dengan bentuk sediaan konvensional peroral. Namun terdapat
sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional peroral.

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian

satu unit dosis tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera
setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang

3
 diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan
sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama
periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan
tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata
tanpa perlu mengurangi pemberian unit dosis. (1)

Gambar Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan sediaan konvensional dan
pelepasan pada sediaan lepas lambat (Ansel, et al, 2005).

2.2 Keuntungan dan Kerugian Bentuk Sediaan Lepas Lambat(3)

A. Keuntungan yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:
1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu
berkurang
2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama
3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien
4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya
frekuensi pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam
darah)

B. Kerugian yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:

1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal
2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan
sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang
diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.

4
 3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka
konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui
4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan
terutama untuk pasien yang tidak dapat menelan obat

2.3 Aspek-Aspek Pembuatan Tablet Lepas Lambat

Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat
antara lain:
a. Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi
efektif.

b. Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam
pengembangan sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:
 Lokasi utama di mana obat diabsorpsi
 Kecepatan absorpsi
 Waktu paruh eliminasi obat

2.4 Tipe Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat yang digunakan secara peroral dapat dikelompokkan
menjadi dua yaitu:
A. Extended release drug products
1) Sustained release
Sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapi
awal obat (loading dose) secara tepat yang diikuti pelepasan obat
yang lebih lambat dan konstan Kecepatan pelepasan obat dirancang
sedemikian rupa agar jumlah obat yang hilang dari tubuh karena
eliminasi diganti secara konstan. Keunggulannya adalah dihasilkan

5
 kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi
pemberian dosis.

2) Prolonged action
Prolonged action dirancang untuk melepaskan obat secara lambat
dan member suatu cadangan obat secara terus-menerus selama
selang waktu yang panjang, mencegah absorbsi yang sangat cepat,
yang dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma
5 yang sangat tinggi.

3) Controlled Release
Controlled release menunjukkan bahwa penglepasan obat dari
bentuk sediaan terjadi sesuai dengan yang direncanakan, dapat
diramalkan dan lebih lambat dari biasanya.

B. Delayed release drug products

Bentuk sediaan yang termasuk delayed release drug product adalah
repeat action. Repeat action adalah bentuk sediaan yang dirancang
untuk melepaskan suatu dosis obat pada permulaan dan dosis kedua
pada waktu berikutnya, bahkan beberapa produk mempunyai bagian
ketiga yaitu dosis yang baru dilepaskan setelah bagian kedua
dilepaskan. Pelepasan yang berurutan ini diatur oleh suatu “time barier”
atau enteric coating.

2.5 Sifat Fisika Kimia Yang Berpengaruh Dalam Pembuatan Sediaan

Lepas Lambat
A. Dosis
Produk oral yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500
mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis
yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang
tidak dapat diterima sebagai produk oral.

6
 B. Kelarutan
Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi
tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan
pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml. Obat yang kelarutannya
tergantung pda pH fisiologis akan menimbulkan masalah yang lain
karena variasi pH pada saluran cerna dapat mempengaruhi kecepatan
disolusinya.

C. Koefisien Partisi
Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu
menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat
aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada
jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

D. Stabilitas obat
Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di
sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat
diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat.

E. Ukuran molekul
Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan
kemungkinan sulit dibuat sediaan lepas lambat.

2.6 Sifat Biologis Yang Perlu Diperhatikan Dalam Pembuatan Sediaan

Lepas Lambat
A. Absorbsi
Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang
bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga
konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam
dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam.

7
 B. Volume Distribusi
Obat dengan volume distribusi yang tinggi dapat mempengaruhi
kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk
sediaan lepas lambat.

C. Durasi
Obat dengan waktu paruh pendek dan dosis besar tidak cocok untuk
sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu paruh yang panjang dengan
sendirinya akan dapat mempertahankan kadar obat pada indeks
terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat.

D. Indeks terapetik
Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang
teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah. Sediaan lepas
lambat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam
indeks terapetiknya.

2.7 Formulasi Sediaan Lepas Lambat

Tujuan dasar desain bentuk sediaan adalah untuk mengoptimumkan
penyampaian obat, sehingga mencapai suatu ukuran kontrol dari efek terapi
dalam menghadapi fluktuasi yang tidak tentu dalam lingkungan in vivo di
mana elepasan obat berlangsung. Ini biasanya dilakukan dengan
memaksimumkan availabilitas obat, yaitu dengan berusaha
mempertahankan suatu laju maksimum dan memperbesar absorpsi obat.
Kontrol dari aksi obat melalui formulasi juga termasuk mengontrol
bioavalabilitas untuk mengurangi laju absorbsi obat (Lordi, 1989). Ada dua
syarat penting untuk membuat sediaan lepas terkendali yaitu menunjukkan
keamanan dan kemanjuran serta menunjukkan adanya pelepasan obat secara
terkendali.

8
Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam system
berikut ini:
A. Sistem monolitik atau matrik
Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:
1. Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu
matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika
matrik terlarut atau mengembang.
2. Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan
dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat
dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan
partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air
untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik
yang porous dan berkelok–kelok. Partikel obat erlarut dalam
medium air, dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent,
berdifusi keluar dari matriks.

B. Sistem terkontrol membrane atau reservoir

Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan
pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar
maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya
dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut
dalam komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem
matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak
mengalami erosi.

C. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)

Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu
membrane yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan
dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat
ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran

9
semipermiabel (dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan
melarutkannya). Ketika tablet inti terlarut maka timbul tekanan
hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membrane
(Collett and Moreton, 2002).

Dari beberapa macam sistem formulasi pada sediaan lepas lambat

tersebut, salah satunya merupakan sistem matrik koloid hidrofilik.
Sistem matrik koloid hidrofilik terdiri dari suatu campuran obat dan
polimer hidrofilik yang dikempa. Sistem ini mampu mengembang,
diikuti oleh erosi bentuk gel dan terdisolusi dalam media air. Pada saat
komponen koloid hidrofilik kontak dengan air maka akan membentuk
suatu lapisan matrik yang terhidrasi. Lapisan inilah yang mengontrol
difusi air selanjutnya ke dalam matrik. Difusi obat melewati lapisan
matrik terhidrasi mengontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matrik
terhidrasi bagian luar akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut,
kecepatan erosi tergantung dari sifat.

Secara umum matriks hidrofilik digunakan dalam jumlah 20-80%,

tergantung jenis obat dan karakteristik pelepeasan yang diinginkan.
Matrik hidrofilik diantaranya adalah hydroxiprofil metilselulose
(HPMC), Natrium karboksimetil selulose (NaCMC), metilselulosa
(MC), alginate, xanthan gum dan carbopol.

Keuntungan-keuntungan sistem matrik koloid hidofilik antara lain:

konsepnya mudah, eksipien yang digunakan umumnya murah dan
aman, dapat memperpanjang pelepasan obat, mudah tererosi (erodible),
peralatan dan embuatannya mudah dengan direct compression atau
granulasi basah, dan dapat untuk menentukan jenis profil pelepasan
obat: orde nol, orde satu dll (Collett and Moreton, 2002).

10
2.8 Metode Pembuatan Tablet
Metode pembuatan tablet ada tiga, yaitu granulasi basah, granulasi kering
dan kempa langsung.
1. Granulasi Basah (wet granulation)
Pada granulasi basah, bahan yang akan dicetak dilembabkan dengan
semacam cairan yaitu bahan pengikat, sampai terbentuk adonan yang
siap dibuat granul. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan
tablet dengan metode ini adalah menimbang dan mencampur bahan,
pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi
granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin
dan pembuatan tablet dengan kompresi.

2. Granulasi Kering (Dry granulation )

Metode ini digunakan khususnya untuk bahan- bahan yang tidak dapat
diolah dengan granulasi basah, karena kepekaan terhadap uap air dan
bahan tidak tahan terhadap pengeringan suhu tinggi.
Keuntungan dari metode granulasi kering adalah tidak diperlukan panas
dan kelembapan dalam granulasi, pembuatan lebih cepat dan ekonomis.

3. Kempa Langsung (Direct compaction )

Metode kempa langsung dapat diartikan sebagai pembuatan tablet dari
bahan bahan yang berbentuk kristal atau serbuk tanpa mengubah
karakter fisiknya. Setelah dicampur langsung ditablet dengan ukuran
tertentu. Metode ini digunakan pada bahan bahan yang bersifat mudah
mengalir dan memiliki kompaktibilitas yang baik dan memungkinkan
untuk langsung ditablet dalam mesin tablet tanpa memerlukan proses
granulasi. Cara kempa langsung ini sangat disukai karena banyak
keuntungan, yaitu secara ekonomis merupakan penghematan besar
karena hanya menggunakan sedikit alat, energi dan waktu. Metode ini
sangat sesuai untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan kelembaban
tinggi dan dapat menghindari kemungkinan terjadi perubahan zat aktif

11
 akibat pengkristalan kembali yang tidak terkendali selama proses
pengeringan. (Sheth et al., 1980).

2.9 Evaluasi Mutu Tablet

1) Bentuk dan ukuran
2) Kekerasan tablet
Tujuan: menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada proses:
pengemasan, penghantaran (shipping).
3) Friabilitas
Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada
suatu ketinggian tertentu
4) Friksibilitas
Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami
gesekan antar sesama
5) Uji keseragaman sediaan
Meliputi keragaman bobot dan keseragaman kandungan.
6) Uji waktu hancur
Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur
yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket
dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet isap atau
dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara
bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua
periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara
periode pelepasan tersebut.
7) Uji disolusi
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan
disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan
tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus
dikunyah.

12
 BAB III
PEMBAHASAN

Sustained release merupakan obat yang bertujuan untuk mempertahankan

efek terapeutik pada darah dengan diperpanjangnya periode waktu. Sistem
penghantaran obat sustained release (SR) secara signifikan dapat meningkatkan
kemampuan terapeutik obat. Polimer memiliki peran kunci dalam pelepasan obat
yang diperlambat. Sebagian perkembangan sistem penghantaran obat SR adalah
berfokus dalam penggunaan polimer yang didesain khusus struktur makroskopik
dan mikroskopik serta fitur kimianya. Sejumlah material polimer alami, semi
sintetis, dan sintetis digunakan dalam penghantaran obat yang dikendalikan.
Pada mekanisme difusi, obat berdifusi keluar melalui matriks.
Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan
diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari
membran.
Dua mekanisme utama yang mengontrol pelepasan obat adalah disolusi
bahan aktif dan difusi obat yang terlarut (Collett and Moreton, 2002). Disolusi
atau pelarutan didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu obat dari sediaan
padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971). Proses disolusi terjadi dalam dua
tahap, pertama terjadi pelepasan molekul obat dari permukaan zat padat
penyusunnya ke permukaan cairan yang berbatasan dengan zat padat tersebut,
selanjutnya diikuti dengan difusi dari permukaan ke medium. Proses ini dapat
dimanipulasi untuk mendesain pelepasan sediaan controlled release dengan
kecepatan dan profil pelepasan yang diinginkan. Pada umumnya baik pada sistem
matrik atau barrier membran pada sediaan controlled release digunakan untuk
memperlambat, menunda dan mengkontrol pelepasan obat. Pelepasan pada sistem
matrik controlled release memberikan profil pelepasan dimana bahan aktif pada
sistem tersebut dilepaskan secara terus-menerus pada kecepatan yang lambat
sehingga memberikan efek teurapetik dalam jangka waktu yang lama (Wang and
Sheneis, 2006).

13
 Pada sistem matrik polimer hidrofilik yang bersifat larut air, polimer
hidrofilik dicampur dengan obat dan bahan tambahan lain yang kemudian
dikempa menjadi tablet, dalam kontak dengan cairan, air akan berpenetrasi
kedalam matrik mengubah polimer menjadi elastis, lapisan akan mengembang dan
membentuk gel, obat dalam lapisan gel akan larut dan berdifusi keluar
matrik.Pada waktu yang sama, polimer matrik juga akan terlarut (Wang and
Sheneis,2006).
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel
ataularutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekananosmotik
antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompalarutan obat keluar
dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifatpelepasan obat yang
diperlama.
Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air
yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di
dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada
dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam
polimer dan peregangan rantai polimer.

14
 BAB IV
KESIMPULAN

1. Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga
zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan.
Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang
mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan
obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.
2. Zat aktif pada sediaan Sustained release berdifusi keluar melalui matriks.
Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam
membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada
sisi lain dari membran.

15