Latar Belakang

Demam tifoid, juga dikenal sebagai demam enterik, adalah penyakit multisistemik yang berpotensi fatal
yang disebabkan terutama oleh Salmonella enterica serotype typhi dan, pada tingkat yang lebih rendah,
S entericaserotypes paratyphi A, B, dan C. Istilah demam tifoid dan enterik umumnya digunakan untuk
menjelaskan keduanya serotipe utama.

Demam tifoid memiliki variasi gejala yang luas mulai dari penyakit multisistemik yang parah hingga
kasus diare yang relatif kecil dengan demam ringan. Gejala klasiknya adalah demam, malaise, nyeri
perut difus, dan sembelit. Demam tifoid yang tidak diobati dapat berkembang menjadi delirium,
obtundasi, perdarahan usus, perforasi usus, dan kematian dalam waktu 1 bulan setelah onset. Korban
dapat mengalami komplikasi neuropsikiatri jangka panjang atau permanen.

S typhi telah menjadi patogen utama manusia selama ribuan tahun, berkembang dalam kondisi sanitasi
yang buruk, sesak, dan kekacauan sosial. Ia mungkin bertanggung jawab atas Wabah Besar Athena pada
akhir Perang Pelopennesia. [1] Nama S typhi berasal dari bahasa Yunani kuno typhos, asap atau awan
halus yang diyakini menyebabkan penyakit dan kegilaan. Pada tahap lanjut demam tifoid, tingkat
kesadaran pasien benar-benar tertutup. Meskipun antibiotik telah secara nyata mengurangi frekuensi
demam tifoid di negara maju, penyakit ini tetap endemik di negara berkembang. [2] Infeksi S paratyphi
mungkin melebihi yang disebabkan oleh S typhi, sebagian karena kenaifan imunologis di antara populasi
dan cakupan yang tidak lengkap oleh vaksin yang menargetkan typhi.

Perhatikan bahwa beberapa penulis merujuk pada demam tifoid dan paratifoid sebagai sindrom
berbeda yang disebabkan oleh typhi versus paratyphiserovars, sementara yang lain menggunakan istilah
demam tifoid untuk penyakit yang disebabkan oleh salah satunya. Kami menggunakan terminologi yang
terakhir. Kami menyebut serovar ini secara kolektif sebagai salmonella tifoid.

Patofisiologi

Semua spesies Salmonella patogen, saat ada di usus, akan ditelan oleh sel fagositik, yang kemudian
meneruskannya melalui mukosa dan menampilkannya ke makrofag di lamina propria. Salmonella
nontyphoidal difagositisasi di seluruh ileum distal dan usus besar. Dengan kompleks toll-like receptor
(TLR) -5 dan TLR-4 / MD2 / CD-14, makrofag mengenali pola molekuler terkait patogen (PAMP) seperti
flagela dan lipopolisakarida. Makrofag dan sel epitel usus kemudian menarik sel T dan neutrofil dengan
interleukin 8 (IL-8), menyebabkan peradangan dan menekan infeksi. [3, 4]

Berbeda dengan salmonellae nontyphoidal, S typhi dan paratyphi memasuki sistem inang terutama
melalui ileum distal. Mereka memiliki fimbriae khusus yang melekat pada epitel di atas kelompok
jaringan limfoid di ileum (patch Peyer), titik relai utama untuk makrofag yang bergerak dari usus ke
sistem limfatik. Bakteri kemudian menginduksi makrofag inangnya untuk menarik lebih banyak
makrofag. [3]

S typhi memiliki antigen kapsuler Vi yang menutupi PAMP, menghindari peradangan berbasis neutrofil,
sedangkan serovar paratyphi yang paling umum, paratyphi A, tidak. Ini mungkin menjelaskan
infektivitas typhi yang lebih besar dibandingkan dengan kebanyakan sepupunya. [5]

Salmonella tifoid mengooptasi mesin seluler makrofag untuk reproduksi mereka sendiri [6] karena
dibawa melalui kelenjar getah bening mesenterika ke duktus toraks dan limfatik dan kemudian melalui
jaringan retikuloendotelial hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening. Sesampai di sana,
mereka berhenti dan terus berkembang biak sampai beberapa kepadatan kritis tercapai. Setelah itu,
bakteri menginduksi apoptosis makrofag, keluar ke aliran darah untuk menyerang seluruh tubuh. [4]

Bakteri kemudian menginfeksi kantong empedu melalui bakteremia atau perluasan langsung dari
empedu yang terinfeksi. Hasilnya adalah organisme masuk kembali ke saluran pencernaan di empedu
dan menginfeksi kembali patch Peyer. Bakteri yang tidak menginfeksi kembali inang biasanya dibuang
ke dalam tinja dan kemudian tersedia untuk menginfeksi inang lain. [2, 4] Lihat gambar di bawah.

Pembawa kronis bertanggung jawab atas sebagian besar transmisi organisme. Meskipun tidak
bergejala, bakteri dapat terus mengeluarkan bakteri dalam tinja selama beberapa dekade. Organisme
mengasingkan diri baik sebagai biofilm pada batu empedu atau epitel kandung empedu atau, mungkin,
secara intraseluler, di dalam epitel itu sendiri. [7] Bakteri yang diekskresikan oleh satu pembawa
mungkin memiliki banyak genotipe, sehingga sulit untuk melacak wabah ke asalnya. [8]
Faktor risiko

Salmonella tifoid tidak memiliki vektor bukan manusia. Sebuah inokulum sekecil 100.000 organisme
typhi menyebabkan infeksi pada lebih dari 50% sukarelawan sehat. [9] Paratyphire membutuhkan
inokulum yang jauh lebih tinggi untuk menginfeksi, dan endemiknya lebih sedikit di daerah pedesaan.
Oleh karena itu, pola penularannya sedikit berbeda.

Berikut ini adalah cara-cara penularan salmonella tifoid:

Transmisi oral melalui makanan atau minuman yang ditangani oleh individu yang seringkali asimtomatik
— pembawa — yang secara kronis melepaskan bakteri melalui tinja atau, lebih jarang, urin

Penularan dari tangan ke mulut setelah menggunakan toilet yang terkontaminasi dan mengabaikan
kebersihan tangan

Penularan melalui mulut melalui air atau kerang yang tercemar limbah (terutama di negara
berkembang). [10,11, 12]

Paratyphi lebih sering ditularkan dalam makanan dari pedagang kaki lima. Dipercaya bahwa beberapa
makanan semacam itu memberikan lingkungan yang ramah bagi mikroba.

Paratyphi lebih umum di antara pendatang baru di daerah perkotaan, mungkin karena mereka
cenderung naif secara imunologis. Selain itu, pelancong mendapatkan sedikit atau tidak ada
perlindungan terhadap paratyphi dari vaksin tifoid saat ini, yang semuanya menargetkan typhi. [13, 14]

Salmonella tifoid mampu bertahan hidup pada pH lambung serendah 1,5. Antasida, antagonis reseptor
histamin-2 (penghambat H2), penghambat pompa proton, gastrektomi, dan achlorhydria menurunkan
keasaman lambung dan memfasilitasi infeksi S typhi. [4]
 HIV / AIDS jelas terkait dengan peningkatan risiko infeksi Salmonellain nontyphoidal; namun, data dan
opini dalam literatur tentang apakah ini benar untuk infeksi S typhi atau paratyphi saling bertentangan.
Jika ada asosiasi, kemungkinan kecil. [15,16, 17, 18]

Faktor risiko lain untuk demam tifoid termasuk berbagai polimorfisme genetik. Faktor risiko ini sering
juga mempengaruhi patogen intraseluler lainnya. Misalnya, kode PARK2 dan PACGR untuk agregat
protein yang penting untuk memecah molekul pensinyalan bakteri yang meredam respons makrofag.
Polimorfisme di wilayah pengaturan bersama ditemukan secara tidak proporsional pada orang yang
terinfeksi Mycobacterium leprae dan S typhi. [11]

Di sisi lain, mutasi inang pelindung juga ada. Fimbriae dari S typhi mengikat in vitro ke reseptor
konduktansi transmembran fibrosis kistik (CFTR), yang diekspresikan pada membran usus. Dua hingga
5% orang kulit putih heterozigot karena mutasi CFTR F508del, yang dikaitkan dengan penurunan
kerentanan terhadap demam tifoid, serta kolera dan tuberkulosis. Mutasi F508del homozigot di CFTR
dikaitkan dengan fibrosis kistik. Dengan demikian, demam tifoid dapat berkontribusi pada tekanan
evolusioner yang mempertahankan terjadinya fibrosis kistik, seperti malaria mempertahankan penyakit
sel sabit di Afrika. [19, 20]

Seiring dengan pertumbuhan kelas menengah di Asia Selatan, beberapa rumah sakit di sana mengalami
banyak kasus demam tifoid di antara mahasiswa yang relatif kaya yang tinggal dalam kelompok rumah
tangga dengan kebersihan yang buruk. [21] Dokter Amerika harus mengingat hal ini, karena siswa dari
area ini sering datang ke Amerika Serikat untuk pendidikan lebih lanjut. [22]

Epidemiologi

Frekuensi

Amerika Serikat

Sejak tahun 1900, sanitasi yang lebih baik dan pengobatan antibiotik yang sukses terus menurunkan
kejadian demam tifoid di Amerika Serikat. Pada 1920, 35.994 kasus demam tifoid dilaporkan. Pada
2006, ada 314 orang.
 Antara 1999 dan 2006, 79% kasus demam tifoid terjadi pada pasien yang berada di luar negeri dalam
waktu 30 hari sebelumnya. Dua pertiga dari orang-orang ini baru saja melakukan perjalanan dari anak
benua India. Tiga wabah demam tifoid yang diketahui di Amerika Serikat dilacak ke makanan impor atau
ke penjamah makanan dari wilayah endemik. Hebatnya, hanya 17% kasus yang didapat di dalam negeri
yang dilacak ke pembawa. [23]

Internasional

Demam tifoid terjadi di seluruh dunia, terutama di negara berkembang yang kondisi sanitasi buruk.
Demam tifoid endemik di Asia, Afrika, Amerika Latin, Karibia, dan Oseania, tetapi 80% kasus berasal dari
Bangladesh, China, India, Indonesia, Laos, Nepal, Pakistan, atau Vietnam. [24] Di negara-negara
tersebut, demam tifoid paling sering terjadi di daerah tertinggal. Demam tifoid menginfeksi sekitar 21,6
juta orang (insiden 3,6 per 1.000 penduduk) dan membunuh sekitar 200.000 orang setiap tahun. [25]

Di Amerika Serikat, sebagian besar kasus demam tifoid muncul pada wisatawan internasional. Kejadian
tahunan rata-rata demam tifoid per satu juta pelancong dari 1999-2006 menurut kabupaten atau
wilayah keberangkatan adalah sebagai berikut: [23]

Belahan Barat di luar Kanada / Amerika Serikat - 1.3

Afrika - 7.6

Asia - 10.5

India - 89 (122 tahun 2006)

Total (untuk semua negara kecuali Kanada / Amerika Serikat) - 2.2

Mortalitas / Morbiditas

Dengan terapi antibiotik yang tepat dan tepat, demam tifoid biasanya merupakan penyakit demam
jangka pendek yang membutuhkan median 6 hari rawat inap. Jika diobati, penyakit ini hanya memiliki
sedikit gejala sisa jangka panjang dan risiko kematian 0,2%. [23] Demam tifoid yang tidak diobati adalah
penyakit yang mengancam nyawa selama beberapa minggu dengan morbiditas jangka panjang yang
sering kali melibatkan sistem saraf pusat. Angka kematian kasus di Amerika Serikat pada era pra-
antibiotik adalah 9% -13%. [26]

Ras

Demam tifoid tidak memiliki kecenderungan ras.

Seks

Lima puluh empat persen kasus demam tifoid di Amerika Serikat dilaporkan antara 1999 dan 2006
melibatkan laki-laki. [23]

Usia

Sebagian besar kasus demam tifoid yang didokumentasikan melibatkan anak-anak usia sekolah dan
dewasa muda. Namun, kejadian sebenarnya di antara anak-anak dan bayi yang sangat kecil diperkirakan
lebih tinggi. Presentasi pada kelompok usia ini mungkin tidak biasa, mulai dari penyakit demam ringan
hingga kejang parah, dan infeksi S typhi mungkin tidak dikenali. Ini mungkin menjelaskan laporan yang
bertentangan dalam literatur bahwa kelompok ini memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang
sangat tinggi atau sangat rendah. [21, 27]

Sejarah
Penyakit demam nonspesifik yang parah pada pasien yang telah terpapar salmonella tifoid harus selalu
meningkatkan kemungkinan diagnosis demam tifoid (demam enterik).

Sindrom demam tifoid klasik

Sindrom klinis yang terkait dengan S typhi dan paratyphi tidak dapat dibedakan. Demam tifoid dimulai
7-14 hari setelah menelan organisme. Pola demam bertahap, ditandai dengan peningkatan suhu setiap
hari yang turun keesokan paginya. Puncak dan palung naik secara bertahap dari waktu ke waktu.

Selama minggu pertama penyakit, manifestasi gastrointestinal yang terkenal dari penyakit ini
berkembang. Ini termasuk nyeri dan nyeri perut yang menyebar dan, dalam beberapa kasus, nyeri
kuadran kanan atas kolik yang hebat. Infiltrasi monositik meradang bercak Peyer dan mempersempit
lumen usus, menyebabkan sembelit yang berlangsung selama penyakit. Orang tersebut kemudian
mengalami batuk kering, sakit kepala bagian depan yang tumpul, mengigau, dan malaise yang semakin
pingsan. [2]

Kira-kira pada akhir minggu pertama penyakit, demam akan menurun pada 103-104 ° F (39-40 ° C).
Pasien mengembangkan bintik-bintik mawar, yang berwarna salmon, pucat, batang, makulopapula
biasanya lebar 1-4 cm dan jumlahnya kurang dari 5; ini biasanya hilang dalam 2-5 hari. [2] Ini adalah
emboli bakteri ke dermis dan kadang-kadang berkembang pada orang dengan shigellosis atau
salmonellosis nontyphoidal. [28]

Selama minggu kedua penyakit, tanda dan gejala yang disebutkan di atas berkembang. Perut menjadi
buncit, dan splenomegali lunak sering terjadi. Bisa terjadi bradikardia relatif dan denyut dikrotik (denyut
ganda, denyut kedua lebih lemah dari denyut pertama).

Pada minggu ketiga, individu yang masih demam menjadi lebih toksik dan anoreksia dengan penurunan
berat badan yang signifikan. Konjungtiva terinfeksi, dan pasien takipnea dengan denyut nadi dan ronki
di atas dasar paru. Distensi abdomen parah. Beberapa pasien mengalami diare busuk, hijau-kuning, cair
(diare sup kacang). Individu mungkin turun ke keadaan tifus, yang ditandai dengan sikap apatis,
kebingungan, dan bahkan psikosis. Bercak Nekrotik Peyer dapat menyebabkan perforasi usus dan
peritonitis. Komplikasi ini sering tidak diketahui dan mungkin ditutupi oleh kortikosteroid. Pada titik ini,
toksemia yang berlebihan, miokarditis, atau perdarahan usus dapat menyebabkan kematian.
 Jika individu bertahan sampai minggu keempat, demam, kondisi mental, dan perut kembung perlahan-
lahan membaik selama beberapa hari. Komplikasi usus dan neurologis masih dapat terjadi pada individu
yang tidak diobati. Penurunan berat badan dan kelemahan yang melemahkan beberapa bulan terakhir.
Beberapa penyintas menjadi pembawa S typhi asimtomatik dan berpotensi menularkan bakteri tanpa
batas. [21, 29, 30, 2, 4]

Berbagai presentasi demam tifoid

Perjalanan klinis individu dengan demam tifoid dapat menyimpang dari gambaran penyakit klasik di
atas. Waktu gejala dan respons inang dapat bervariasi berdasarkan wilayah geografis, faktor ras, dan
strain bakteri yang menginfeksi. Pola demam tangga yang dulunya merupakan ciri khas demam tifoid
sekarang terjadi pada sedikitnya 12% kasus. Dalam kebanyakan presentasi demam tifoid kontemporer,
demam memiliki onset berbahaya yang stabil.

Anak-anak kecil, penderita AIDS, dan sepertiga dari orang dewasa yang imunokompeten yang
mengalami demam tifoid mengalami diare daripada sembelit. Selain itu, di beberapa tempat, demam
tifoid umumnya lebih cenderung menyebabkan diare daripada sembelit.

Manifestasi atipikal demam tifoid termasuk sakit kepala berat terisolasi yang mungkin menyerupai
meningitis, pneumonia lobar akut, artralgia terisolasi, gejala kencing, ikterus parah, atau demam saja.
Beberapa pasien, terutama di India dan Afrika, datang dengan manifestasi neurologis seperti delirium
atau, dalam kasus yang sangat jarang, gejala parkinsonian atau sindrom Guillain-Barré. Komplikasi lain
yang tidak biasa termasuk pankreatitis, [31] meningitis, orkitis, osteomielitis, dan abses di mana saja di
tubuh. [2]

Tabel 1. Kejadian dan Waktu Berbagai Manifestasi Demam Tifoid yang Tidak Diobati
Mengobati demam tifoid

Jika pengobatan yang tepat dimulai dalam beberapa hari pertama setelah penyakit parah, penyakit
mulai sembuh setelah sekitar 2 hari, dan kondisi pasien secara nyata membaik dalam 4-5 hari. Setiap
penundaan dalam pengobatan meningkatkan kemungkinan komplikasi dan waktu pemulihan.

Diagnosis Banding

Abses Perut

Hati Amuba / Abses Hepatik

Radang usus buntu

Brucellosis

Demam berdarah

Influensa

Leishmaniasis

Malaria
Penyakit Rickettsial

Toksoplasmosis

Tuberkulosis (TB)

Tularemia

Tipus

BAGIAN

Perawatan medis

Jika pasien datang dengan gejala yang tidak dapat dijelaskan yang dijelaskan dalam Tabel 1 dalam
waktu 60 hari setelah kembali dari daerah endemik demam tifoid (demam enterik) atau setelah
konsumsi makanan yang disiapkan oleh individu yang diketahui membawa tifoid, antibiotik empiris
spektrum luas harus dimulai segera. Perawatan tidak boleh ditunda untuk tes konfirmasi karena
perawatan yang tepat secara drastis mengurangi risiko komplikasi dan kematian. Terapi antibiotik harus
dipersempit setelah lebih banyak informasi tersedia.

Pasien yang patuh dengan penyakit tidak rumit dapat dirawat secara rawat jalan. Mereka harus
dinasihati untuk menggunakan teknik mencuci tangan yang ketat dan menghindari menyiapkan
makanan untuk orang lain selama kursus penyakit. Pasien rawat inap harus ditempatkan dalam isolasi
kontak selama fase akut infeksi. Kotoran dan urine harus dibuang dengan aman.

Perawatan Bedah
Pembedahan biasanya diindikasikan pada kasus perforasi usus. Kebanyakan ahli bedah lebih suka
penutupan perforasi yang sederhana dengan drainase peritoneum. Reseksi usus halus diindikasikan
untuk pasien dengan banyak perforasi. [46]

Jika pengobatan antibiotik gagal memberantas perjalanan hepatobilier, kandung empedu harus
direseksi. Kolesistektomi tidak selalu berhasil memberantas status karier karena infeksi hati.

Konsultasi

Seorang spesialis penyakit menular harus dikonsultasikan. Konsultasi dengan ahli bedah diindikasikan
jika ada dugaan perforasi gastrointestinal, perdarahan gastrointestinal serius, kolesistitis, atau
komplikasi ekstraintestinal (arteritis, endokarditis, abses organ).

Diet

Cairan dan elektrolit harus dipantau dan diganti dengan rajin. Nutrisi oral dengan diet lembut yang
dapat dicerna lebih disukai tanpa adanya distensi abdomen atau ileus.

Aktivitas

Tidak ada batasan khusus pada aktivitas yang diindikasikan untuk pasien dengan demam tifoid. Seperti
kebanyakan penyakit sistemik, istirahat sangat membantu, tetapi mobilitas harus dipertahankan jika
masih dapat ditoleransi. Pasien harus didorong untuk tidak bekerja di rumah sampai sembuh.

Antibiotik

Ringkasan Kelas
Pengobatan pasti demam tifoid (demam enterik) didasarkan pada kerentanan. Sebagai prinsip umum
pengobatan antimikroba, kerentanan sedang harus dianggap setara dengan resistensi. Antara 1999 dan
2006, 13% S typhiisolates yang dikumpulkan di Amerika Serikat resisten multidrug.

Sampai kerentanan ditentukan, antibiotik harus empiris, yang mana terdapat berbagai rekomendasi.
Penulis artikel ini merekomendasikan pengobatan kombinasi dengan ceftriaxone dan ciprofloxacin
ketika baik kepekaan maupun asal geografis dari bakteri tersebut diketahui.

Pola kepekaan tertentu dari organisme di daerah akuisisi harus menjadi dasar utama pilihan antibiotik
empiris. Mungkin segera menjadi perlu untuk menangani semua kasus dengan anggapan untuk
resistensi multidrug sampai kepekaan diperoleh.

Sejarah resistensi antibiotik

Kloramfenikol digunakan secara universal untuk mengobati demam tifoid dari tahun 1948 hingga 1970-
an, ketika resistensi meluas terjadi. Ampisilin dan trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMZ) kemudian
menjadi pengobatan pilihan. Namun, pada akhir 1980-an, beberapa strain S typhi dan S paratyphi
(multidrug resistant [MDR] S typhi atau S paratyphi) mengembangkan resistensi yang dimediasi plasmid
secara simultan terhadap ketiga agen ini.

Fluoroquinolones sangat efektif melawan organisme yang rentan, menghasilkan tingkat kesembuhan
yang lebih baik daripada sefalosporin. Sayangnya, resistensi terhadap fluoroquinolones generasi
pertama tersebar luas di banyak bagian Asia.

H58 tipe S typhi telah menjadi isolat multidrug-resistant (MDR) yang dominan di seluruh Asia dan Afrika,
75% dari semua strain resisten. [47] Namun, isolat MDR bisa sangat terlokalisasi. Sebagian besar isolat
S typhi dan S paratyphi dari Pakistan menunjukkan tingkat resistensi multidrug yang tinggi, sedangkan
isolat dari Bangladesh, India, dan Nepal menunjukkan angka yang rendah. [48]

Dalam beberapa tahun terakhir, sefalosporin generasi ketiga telah digunakan di wilayah dengan tingkat
resistensi fluoroquinolon yang tinggi, terutama di Asia Selatan dan Vietnam. Sayangnya, resistensi
sporadis telah dilaporkan, sehingga diharapkan hal ini menjadi kurang berguna dari waktu ke waktu.
[49]
Mekanisme resistensi antibiotik

Gen resistensi antibiotik pada S typhi dan S paratyphi diperoleh dari Escherichia coli dan bakteri gram
negatif lainnya melalui plasmid. Plasmid berisi kaset gen resistensi yang dimasukkan ke dalam wilayah
genom Salmonella yang disebut integron. Beberapa plasmid membawa banyak kaset dan segera
menimbulkan resistensi terhadap beberapa kelas antibiotik. Hal ini menjelaskan kemunculan strain
MDR S typhi dan S paratyphi secara tiba-tiba, seringkali tanpa strain antara yang memiliki resistansi yang
kurang ekstensif.

Strain awal S typhi dan S paratyphi yang resisten terhadap antibiotik membawa kloramfenikol
asetiltransferase tipe I, yang mengkode enzim yang menonaktifkan kloramfenikol melalui asetilasi.
Strain MDR dapat membawa dihidrofolat reduktase tipe VII, yang memberikan resistensi terhadap
trimetoprim. Menariknya, di daerah di mana obat-obatan ini tidak lagi digunakan, S typhi telah kembali
ke tipe liar, dan seringkali lebih efektif daripada agen yang lebih baru. [50, 51, 52, 36]

Resistensi terhadap fluoroquinolones berkembang ke arah yang tidak menyenangkan.

Fluoroquinolones menargetkan DNA gyrase dan topoisomerase IV, enzim bakteri yang merupakan
bagian dari kompleks yang melepaskan dan menarik DNA bakteri untuk ditranskripsi. [53] S typhi paling
sering mengembangkan resistensi fluoroquinolone melalui mutasi spesifik di gyrA dan parC, yang
masing-masing mengkode wilayah pengikatan DNA gyrase dan topoisomerase IV.

GyrA mutasi titik tunggal memberikan resistensi parsial. Jika mutasi titik gyrA kedua ditambahkan,
resistansi agak meningkat. Namun, mutasi pada parC yang ditambahkan ke mutasi gyrA tunggal
memberikan resistensi in vitro penuh terhadap fluoroquinolon generasi pertama. Secara klinis, strain
yang resisten ini menunjukkan tingkat kegagalan 36% ketika diobati dengan fluoroquinolone generasi
pertama seperti ciprofloxacin. [54] Risiko kekambuhan setelah pembersihan bakteri lebih tinggi pada
strain yang resisten sebagian dan sepenuhnya dibandingkan pada strain yang sangat rentan. [24]

Fluoroquinolone gatifloxacin generasi ketiga tampaknya sangat efektif melawan semua strain klinis S
typhiboth in vitro dan in vivo yang diketahui karena antarmuka yang unik dengan gyrA. Ini mencapai
hasil yang lebih baik daripada sefalosporin bahkan di antara strain yang dianggap resisten
fluoroquinolone. Namun, gatifloxacin tidak lagi di pasaran di Amerika Serikat, dan penggunaannya tidak
dapat digeneralisasikan untuk anggota kelas lainnya. [55, 56]
 Bagaimanapun, karena gatifloxacin menggantikan fluoroquinolon yang lebih tua, resistensi prevalensi
tinggi pasti akan muncul. Dua dari sejumlah mutasi gyrA, jika ditambahkan ke mutasi parC, memberikan
resistensi in vitro penuh. Meskipun kombinasi seperti itu belum ditemukan secara in vivo, semua mutasi
ini ada pada berbagai strain klinik, dan tampaknya sangat mungkin bahwa yang resisten terhadap
gatifloxacin akan ditemukan secara klinis jika tekanan selektif dengan fluoroquinolones terus dilakukan.
[54]

Geografi perlawanan

Di antara isolat S typhi yang diperoleh di Amerika Serikat antara 1999 dan 2006, 43% resisten terhadap
setidaknya satu antibiotik.

Hampir setengah dari isolat S typhi yang ditemukan di Amerika Serikat sekarang berasal dari pelancong
ke anak benua India, di mana resistensi fluoroquinolone endemik (lihat Tabel 3). Tingkat resistensi
fluoroquinolone di Asia Selatan dan Tenggara dan, sampai batas tertentu, di Asia Timur umumnya tinggi
dan meningkat (lihat Tabel 3). Kerentanan terhadap kloramfenikol, TMP-SMZ, dan ampisilin di Asia
Selatan meningkat kembali. Di Asia Tenggara, strain MDR tetap dominan, dan beberapa memperoleh
resistensi terhadap fluoroquinolones pada awal 2000-an.

Pedoman profesional terbaru untuk pengobatan demam tifoid di Asia Selatan dikeluarkan oleh Indian
Association of Pediatrics (IAP) pada bulan Oktober 2006. Meskipun pedoman ini diterbitkan untuk
demam tifoid pediatrik, penulis merasa bahwa pedoman tersebut juga berlaku untuk kasus orang
dewasa . Untuk pengobatan empiris demam tifoid tanpa komplikasi, IAP merekomendasikan cefixime
dan, sebagai agen lini kedua, azitromisin. Untuk demam tifoid yang rumit, mereka merekomendasikan
ceftriaxone. Aztreonam dan imipenem adalah agen lini kedua untuk kasus rumit. [57] Para penulis
percaya bahwa rekomendasi IAP berlaku untuk pengobatan empiris demam tifoid pada orang dewasa
dan anak-anak.

Di daerah dengan prevalensi tinggi di luar area yang dibahas di atas, tingkat sensitivitas menengah atau
resistansi terhadap fluoroquinolones adalah 3,7% di Amerika (P = 0,132), 4,7% (P = 0,144) di sub-Sahara
Afrika, dan 10,8% (P = 0,706) di Timur Tengah. Oleh karena itu, untuk strain yang berasal dari luar Asia
Selatan atau Tenggara, rekomendasi WHO mungkin masih berlaku — bahwa penyakit tanpa komplikasi
harus diobati secara empiris dengan ciprofloxacin oral dan demam tifoid yang rumit dari daerah ini
harus diobati dengan ciprofloxacin intravena. [49, 52, 58, 25, 59]

Perlawanan di Amerika Serikat

Di Amerika Serikat pada tahun 2012, 68% isolat S typhiisolates dan 95% S paratyphi resisten penuh
terhadap asam nalidixic. Sementara resistensi penuh terhadap ciprofloxacin jauh lebih sedikit,
kerentanan menengah terhadap ciprofloxacin pada kedua organisme sangat cocok dengan resistensi
terhadap asam nalidixic. Perhatikan bahwa asam nalidixic adalah obat nontherapeutic yang digunakan
di luar Amerika Serikat sebagai pengganti fluoroquinolones dalam uji sensitivitas. Di Amerika Serikat,
masih digunakan khusus untuk infeksi S typhi. [49, 23]

Tingkat resistensi multidrug pada tahun 2012 adalah 9% di S typhi dan 0% di S paratyphi. (S typhi
resisten multidrug, menurut definisi, resisten terhadap agen lini pertama asli, ampisilin, kloramfenikol,
dan trimetoprim-sulfametoksazol.)

Tidak ada kasus S typhi atau S paratyphi yang resisten ceftriaxone yang didokumentasikan di Amerika
Serikat, setidaknya sejak tahun 2003. [60]

Resistensi antibiotik adalah target yang bergerak. Laporan cepat usang, dan survei perlawanan
mungkin memiliki cakupan geografis yang terbatas. Oleh karena itu, setiap rekomendasi mengenai
pengobatan antibiotik harus diambil dengan sedikit garam. Namun, menurut pendapat penulis, jika asal
infeksi tidak diketahui, kombinasi fluoroquinolone generasi pertama dan sefalosporin generasi ketiga
harus digunakan. Hal ini memungkinkan pembersihan yang paling efektif jika organisme rentan
fluoroquinolone tetapi masih menutupi strain yang tidak rentan.

Ceftriaxone dan azithromycin terus efektif melawan sebagian besar isolat S typhi dan S paratyphi,
meskipun resistensi terhadap ceftriaxone tampaknya meningkat, terutama pada strain S typhi yang
resistan terhadap obat secara ekstensif (XDR) yang diidentifikasi di Pakistan pada tahun 2016. [61]
Varian ini terus menjadi sensitif terhadap azitromisin dan karbapenem.

Pengobatan antibiotik untuk demam tifoid

Infeksi parah atau rumit

Untuk infeksi yang tidak didapat di Pakistan, ceftriaxone harus dimulai secara empiris. Dalam
pengaturan ini, resistansi terhadap ceftriaxone tidak biasa. Dalam kasus yang tidak berasal dari Asia
Selatan, fluoroquinolone harus dipertimbangkan karena potensi keuntungannya yaitu mempercepat
defervesce kemudian dapat dicapai oleh sefalosporin.

Untuk infeksi yang didapat di Pakistan, karbapenem harus diberikan karena risiko strain XDR.

Infeksi ringan atau tidak rumit

Pada infeksi tanpa komplikasi yang tidak terlalu parah, terapi oral tepat dimulai. Kecuali jika risiko
resistensi fluoroquinolon signifikan, ciprofloxacin atau ofloxacin lebih disukai. Azitromisin menawarkan
keuntungan ganda yaitu risiko resistensi yang rendah dan penyerapan oral yang sangat baik.

Karena risiko mengembangkan resistensi antibiotik, konsep penggunaan terapi antibiotik ganda telah
dihidupkan kembali. Selain itu, beberapa bukti menunjukkan bahwa perjalanan klinis membaik dengan
kombinasi semacam itu. Secara khusus, kombinasi cefixime-ofloxacin telah disetujui oleh Indian
Regulatory Authority untuk pengobatan demam tifoid. [62]

Tabel 3. Rekomendasi Antibiotik berdasarkan Asal dan Keparahan

Lokasi

Kerasnya

Antibiotik Baris Pertama

Antibiotik Baris Kedua

Asia Selatan, Asia Timur [57]

[63, 50]

Tidak rumit

Cefixime PO

Azitromisin PO

Rumit

Ceftriaxone IV atau

Sefotaksim IV

Aztreonam IV atau

Imipenem IV

Eropa Timur, Timur Tengah, Afrika sub-Sahara, Amerika Selatan [58, 64]

Tidak rumit
Ciprofloxacin PO atau

Ofloxacin PO

Cefixime PO atau

Amoxicillin PO atau

TMP-SMZ PO

atau Azitromisin PO

Rumit

Ciprofloxacin IV atau

Ofloxacin IV

Ceftriaxone IV atau

Cefotaxime IV atau

Ampisilin IV
atau

TMP-SMZ IV

Asal geografis tidak diketahui atau Asia Tenggara [65, 57]

[63, 50, 58, 64]

Tidak rumit

Cefixime PO plus

Ciprofloxacin PO atau

Ofloxacin PO

Azitromisin PO *

Rumit

Ceftriaxone IV atau

Cefotaxime IV, plus

Ciprofloxacin IV atau
Ofloxacin IV

Aztreonam IV atau

Imipenem IV, plus

Ciprofloxacin IV

atau

Ofloxacin IV

* Perhatikan bahwa kombinasi azitromisin dan fluoroquinolon tidak dianjurkan karena dapat
menyebabkan perpanjangan interval QT dan relatif kontraindikasi.

Arah masa depan

Sebuah meta-analisis menemukan bahwa azitromisin tampaknya lebih unggul daripada

fluoroquinolones dan ceftriaxone dengan tingkat kegagalan klinis dan relaps yang lebih rendah.
Meskipun data tidak memungkinkan kesimpulan yang pasti, jika penelitian lebih lanjut mengkonfirmasi
tren tersebut, azitromisin dapat menjadi pengobatan lini pertama. [66]

Kloramfenikol (Kloromiketin)

Lihat informasi obat lengkap

 Mengikat subunit ribosom 50S bakteri dan menghambat pertumbuhan bakteri dengan menghambat
sintesis protein. Efektif melawan bakteri gram negatif dan gram positif. Sejak diperkenalkan pada tahun
1948, telah terbukti sangat efektif untuk demam enterik di seluruh dunia. Untuk strain sensitif, masih
banyak digunakan antibiotik untuk mengobati demam tifoid. Pada 1960-an, strain S typh i dengan
resistensi yang dimediasi oleh plasmid terhadap kloramfenikol mulai muncul dan kemudian menyebar
luas di banyak negara endemik di Amerika dan Asia Tenggara, menyoroti kebutuhan agen alternatif.

Menghasilkan perbaikan cepat pada kondisi umum pasien, diikuti dengan defervescence dalam 3-5 hari.
Mengurangi tingkat fatalitas kasus era pra-antibiotik dari 10% -15% menjadi 1% -4%. Menyembuhkan
sekitar 90% pasien. PO yang diberikan kecuali pasien mual atau mengalami diare; dalam kasus seperti
itu, rute IV harus digunakan pada awalnya. Rute IM harus dihindari karena dapat mengakibatkan kadar
darah yang tidak memuaskan, sehingga menunda penundaan.

Amoksisilin (Trimox, Amoxil, Biomox)

Lihat informasi obat lengkap

Mengganggu sintesis mukopeptida dinding sel selama multiplikasi aktif, mengakibatkan aktivitas
bakterisidal melawan bakteri yang rentan. Setidaknya seefektif kloramfenikol dalam kecepatan
defervesensi dan kecepatan relaps. Perjalanan pemulihan terjadi lebih jarang dibandingkan dengan
agen lain ketika organisme sangat rentan. Biasanya diberikan PO dengan dosis harian 75-100 mg / kg tid
selama 14 hari.

Trimethoprim dan sulfamethoxazole (Bactrim DS, Septra)

Lihat informasi obat lengkap

Menghambat pertumbuhan bakteri dengan cara menghambat sintesis asam dihidrofolik. Aktivitas
antibakteri TMP-SMZ meliputi patogen saluran kemih yang umum, kecuali Pseudomonas aeruginosa.
Seefektif kloramfenikol dalam defervescence dan tingkat kekambuhan. Trimethoprim sendiri telah
efektif pada kelompok kecil pasien.
Ciprofloxacin (Sipro)

Lihat informasi obat lengkap

Fluoroquinolone dengan aktivitas melawan pseudomonads, streptococci, MRSA, Staphylococcus

epidermidis, dan sebagian besar organisme gram negatif tetapi tidak ada aktivitas melawan anaerob.
Menghambat sintesis DNA bakteri dan, akibatnya, pertumbuhan. Lanjutkan pengobatan setidaknya
selama 2 hari (khas 7-14 hari) setelah tanda dan gejala menghilang. Terbukti sangat efektif untuk
demam tifoid dan paratifoid. Defervesensi terjadi dalam 3-5 hari, dan jarang terjadi kambuh dan
kambuh sembuh. Kuinolon lain (misalnya ofloxacin, norfloksasin, pefloxacin) biasanya efektif. Jika ada
muntah atau diare, harus diberikan IV. Fluoroquinolones sangat efektif melawan strain multiresistant
dan memiliki aktivitas antibakteri intraseluler.

Saat ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak-anak dan wanita hamil karena berpotensi
menyebabkan kerusakan tulang rawan pada hewan yang sedang tumbuh. Namun, artropati belum
dilaporkan pada anak-anak setelah penggunaan asam nalidixic (kuinolon sebelumnya yang diketahui
menghasilkan kerusakan sendi yang serupa pada hewan muda) atau pada anak-anak dengan fibrosis
kistik, meskipun pengobatan dengan dosis tinggi.

Cefotaxime (Claforan)

Menahan sintesis dinding sel bakteri, yang menghambat pertumbuhan bakteri. Sefalosporin generasi
ketiga dengan spektrum gram negatif. Efikasi yang lebih rendah terhadap organisme gram positif.
Aktivitas in vitro yang sangat baik melawan S typhi dan salmonellae lainnya dan memiliki khasiat yang
dapat diterima untuk demam tifoid. Hanya formulasi IV yang tersedia. Baru-baru ini, munculnya infeksi
Salmonella resisten ceftriaxone di dalam negeri telah dijelaskan.

Azitromisin (Zithromax)

Lihat informasi obat lengkap

 Mengobati infeksi mikroba ringan sampai sedang. PO yang diberikan pada 10 mg / kg / hari (tidak
melebihi 500 mg), tampaknya efektif untuk mengobati demam tifoid tanpa komplikasi pada anak 4-17
tahun. Konfirmasi hasil ini dapat memberikan alternatif untuk pengobatan demam tifoid pada anak-
anak di negara berkembang, di mana sumber daya medis langka.

Ceftriaxone (Rocephin)

Lihat informasi obat lengkap

Sefalosporin generasi ketiga dengan aktivitas gram negatif spektrum luas melawan organisme gram
positif; Aktivitas in vitro yang sangat baik melawan S typhi dan salmonellae lainnya.

Levofloxacin (Levaquin)

Lihat informasi obat lengkap

Untuk infeksi pseudomonal dan infeksi akibat organisme gram negatif yang resistan terhadap beberapa
obat.

Kortikosteroid

Ringkasan Kelas

Deksametason dapat menurunkan kemungkinan kematian pada kasus demam tifoid berat yang
dipersulit oleh delirium, obtundasi, pingsan, koma, atau syok jika meningitis bakterial telah disingkirkan
secara definitif dengan pemeriksaan cairan serebrospinal. Sampai saat ini, uji coba yang paling
sistematis adalah studi terkontrol secara acak pada pasien berusia 3-56 tahun dengan demam tifoid
parah yang menerima terapi kloramfenikol. Penelitian ini membandingkan hasil pada 18 pasien yang
diberi plasebo dengan hasil pada 20 pasien yang diberi deksametason 3 mg / kg IV selama 30 menit
diikuti dengan deksametason 1 mg / kg setiap 6 jam selama 8 dosis. Tingkat kematian pada kelompok
deksametason adalah 10% versus 55,6% pada kelompok plasebo (P = 0,003). [67]

Meski demikian, hal ini masih diperdebatkan. Pernyataan WHO tahun 2003 mendukung penggunaan
steroid seperti yang dijelaskan di atas, tetapi ulasan oleh penulis terkemuka di New England Journal of
Medicine (2002) [4] dan British Medical Journal (2006) [68] sama sekali tidak merujuk pada steroid.
Sebuah percobaan tahun 1991 membandingkan pasien yang diobati dengan 12 dosis deksametason 400
mg atau 100 mg dengan kohort retrospektif di mana steroid tidak diberikan. Percobaan ini tidak
menemukan perbedaan hasil di antara kelompok. [69]

Datanya jarang, tetapi penulis artikel ini setuju dengan WHO bahwa deksametason harus digunakan
pada kasus demam tifoid yang parah.

Deksametason (Dekadron)

Lihat informasi obat lengkap

Pemberian segera deksametason dosis tinggi mengurangi mortalitas pada pasien dengan demam tifoid
berat tanpa meningkatkan insiden komplikasi, status karier, atau relaps di antara pasien yang selamat.

Perawatan Rawat Jalan Lebih Lanjut

Setelah dipulangkan, pasien harus dipantau untuk kambuh atau komplikasi selama 3 bulan setelah
pengobatan dimulai.

Lima persen hingga 10% pasien yang diobati dengan antibiotik mengalami kekambuhan demam tifoid
setelah pemulihan awal. Relaps biasanya terjadi sekitar 1 minggu setelah terapi dihentikan, tetapi
relaps setelah 70 hari telah dilaporkan. Dalam kasus ini, hasil kultur darah kembali positif, dan kadar
serum antibodi H, O, dan Vi yang tinggi serta bintik mawar dapat muncul kembali.
 Demam tifoid yang kambuh umumnya lebih ringan dan durasinya lebih pendek daripada penyakit awal.
Dalam kasus yang jarang terjadi, kekambuhan kedua atau bahkan ketiga terjadi. Khususnya, tingkat
kekambuhan jauh lebih rendah setelah pengobatan dengan obat kuinolon baru, yang memiliki penetrasi
intraseluler yang efektif.

S typhi dan S paratyphi jarang mengembangkan resistensi antibiotik selama pengobatan. Jika antibiotik
telah dipilih berdasarkan kepekaan, kekambuhan harus mendikte pencarian predisposisi anatomik,
patologis, atau genetik daripada antibiotik alternatif.

Infeksi sebelumnya tidak memberikan kekebalan. Pada kasus yang dicurigai kambuh, infeksi dengan
jenis yang berbeda harus disingkirkan.

Tergantung pada antibiotik yang digunakan, antara 0% dan 5,9% pasien yang dirawat menjadi pembawa
kronis. Dalam beberapa kasus, organisme menghindari antibiotik dengan mengurung dirinya di dalam
batu empedu atau organisme haematobium Schistosoma yang menginfeksi kandung kemih. Dari sana,
masing-masing dibuang ke tinja atau urin. Jika ada, penyakit ini harus disembuhkan sebelum bakterinya
bisa dibasmi.

Orang yang selamat dari demam tifoid yang tidak diobati dapat melepaskan bakteri dalam tinja hingga 3
bulan. Oleh karena itu, setelah penyembuhan penyakit, 3 kultur feses dalam interval satu bulan harus
dilakukan untuk menyingkirkan status karier. Biakan urin bersamaan harus dipertimbangkan.

Perawatan Rawat Inap Lebih Lanjut

Jika dirawat dengan antibiotik pilihan yang tepat, pasien dengan demam tifoid (demam enterik) akan
mengalami penundaan dalam 3-5 hari. Namun, pasien dengan demam tifoid yang rumit harus
menyelesaikan pengobatannya secara intravena dan harus tetap di rumah sakit jika tidak dapat
menanganinya di rumah.

Pasien dengan demam tifoid yang rumit harus dirawat melalui fase akut penyakit. Kasus-kasus yang
tidak rumit umumnya dirawat secara rawat jalan kecuali jika pasien berisiko kesehatan masyarakat atau
tidak dapat dipantau sepenuhnya di luar rumah.
Pencegahan / Pencegahan

Wisatawan ke negara endemik harus menghindari buah atau sayuran mentah yang tidak dikupas karena
mungkin disiapkan dengan air yang terkontaminasi dan tidak boleh membeli makanan dari pedagang
kaki lima; Selain itu, mereka hanya minum air matang.

Di negara-negara endemik, strategi yang paling hemat biaya untuk mengurangi kejadian demam tifoid
adalah institusi tindakan kesehatan masyarakat untuk memastikan air minum yang aman dan
pembuangan kotoran secara sanitasi. Efek dari tindakan ini bersifat jangka panjang dan mengurangi
kejadian infeksi saluran pencernaan lainnya, yang merupakan penyebab utama morbiditas dan
mortalitas di area tersebut.

Vaksin

Di daerah endemik, imunisasi massal dengan vaksin tifoid secara berkala sangat mengurangi kejadian
infeksi.

Vaksinasi tifoid rutin tidak direkomendasikan di Amerika Serikat tetapi diindikasikan untuk pelancong ke
daerah endemik, orang dengan pajanan dekat dengan pembawa S typhi yang terdokumentasi (misalnya,
kontak rumah tangga dengan pembawa kronis, didefinisikan sebagai orang dengan ekskresi S typhi
dalam urin atau tinja ≥1 tahun), dan pegawai laboratorium mikrobiologi yang sering bekerja dengan S
typhi. Dalam rekomendasi 2015 mereka, Komite Penasihat untuk Praktik Imunisasi di AS
merekomendasikan bahwa pelancong ke negara-negara dengan prevalensi tifus yang tinggi dan risiko
yang diakui untuk terpapar Styphi harus divaksinasi terhadap tifus, bahkan jika mereka tinggal dengan
teman atau kerabat atau hanya bepergian untuk waktu yang singkat. [70]

Vaksin tidak disetujui untuk digunakan pada anak-anak di bawah 2 tahun. Kemanjuran vaksinasi
demam tifoid terhadap serovars paratyphi belum ditetapkan secara pasti, tetapi secara nyata kurang
dari kemanjurannya terhadap typhi. [71]
 Wisatawan harus divaksinasi setidaknya satu minggu sebelum berangkat ke daerah endemik. Karena
vaksin tifoid kehilangan keefektifannya setelah beberapa tahun, konsultasi dengan spesialis dalam
pengobatan perjalanan disarankan jika individu tersebut melakukan perjalanan beberapa tahun setelah
vaksinasi. Selain itu, dokter harus memperingatkan pelancong untuk hanya mengonsumsi makanan dan
minuman yang aman, karena vaksin tifoid hanya menawarkan perlindungan sedang, dan inokula S t yphi
yang besar dapat mengatasi perlindungan yang disebabkan oleh vaksin.

Satu-satunya kontraindikasi absolut untuk vaksinasi adalah riwayat reaksi lokal atau sistemik yang parah
setelah pemberian dosis sebelumnya. Vaksin tifoid yang tersedia di Amerika Serikat belum pernah
diteliti pada wanita hamil.

Saat ini, 3 vaksin demam tifoid termasuk injeksi Vi capsular polysaccharide (ViCPS; Typhim Vi, Pasteur
Merieux) antigen, enteric Ty21a (Vivotif Berna, Swiss Serum and Vaccine Institute) vaksin live-
attenuated, dan vaksin parenteral yang dilemahkan dengan aseton (hanya digunakan). di anggota
angkatan bersenjata). Kemanjuran kedua vaksin yang tersedia untuk masyarakat umum mendekati 50%.

Vaksin antigen polisakarida kapsul

Vaksin antigen polisakarida kapsular vi terdiri dari antigen Vi yang dimurnikan, polisakarida kapsuler
yang diuraikan oleh S typhi yang diisolasi dari kultur darah. Antigen Vi tidak ada dalam S paratyphi A,
tetapi vaksin ini memberikan beberapa imunogenisitas in vitro terhadap S paratyphi A. Hal ini mungkin
disebabkan oleh sejumlah kecil antigen umum lainnya dalam sediaan. [72]

Vaksinasi primer dengan ViCPS terdiri dari dosis parenteral tunggal 0,5 mL (25 µg IM) satu minggu
sebelum perjalanan. Produsen vaksin tidak merekomendasikan vaksin untuk anak di bawah 2 tahun.
Dosis booster diperlukan setiap 2 tahun untuk mempertahankan perlindungan jika eksposur yang
berkelanjutan atau diperpanjang diharapkan.

Efek simpang termasuk demam, sakit kepala, eritema, dan / atau indurasi 1 cm atau lebih. Dalam studi
yang dilakukan di Nepal, vaksin ViCPS menghasilkan lebih sedikit reaksi lokal dan sistemik daripada
kontrol (vaksin pneumokokus 23 valen). [73] Di antara anak-anak sekolah di Afrika Selatan, ViCPS
menghasilkan lebih sedikit eritema dan indurasi daripada kontrol (vaksin bivalen).
 Sebuah tinjauan sistemik dan meta-analisis dari 5 uji coba terkontrol secara acak pada kemanjuran dan
keamanan ViCPS versus plasebo atau vaksin nontyphoid menemukan kemanjuran kumulatif 55% (95%
CI, 30% -70%).

Kemanjuran vaksinasi dengan ViCPS belum diteliti di antara orang-orang dari daerah tanpa penyakit
endemik yang bepergian ke daerah endemis atau di antara anak-anak di bawah 5 tahun. ViCPS belum
diberikan kepada anak di bawah 1 tahun.

Pertanyaan tentang efektivitas vaksin tifoid vi pada anak kecil (yaitu, <5 tahun) telah menghambat
penggunaannya di negara berkembang. Apakah vaksin tersebut efektif dalam kondisi terprogram juga
tidak jelas.

Sur et al melakukan uji efektivitas fase IV pada penduduk yang tinggal di permukiman kumuh berusia 2
tahun atau lebih di India untuk menentukan perlindungan vaksin. Peserta (n = 37.673) secara acak
ditugaskan untuk menerima satu dosis vaksin Vi atau vaksin hepatitis A yang dilemahkan, menurut
kelompok geografis. Tingkat rata-rata cakupan vaksin Vi adalah 61% dan 60% untuk vaksin hepatitis A.

Demam tifoid didiagnosis pada 96 subjek dalam kelompok vaksin hepatitis A dibandingkan dengan 34
pada kelompok vaksin Vi (tidak lebih dari 1 episode dilaporkan per individu). Efek protektif untuk tifus
dengan vaksin Vi adalah 61% (P <0,001) dibandingkan dengan kelompok vaksin hepatitis A. Anak yang
divaksinasi pada usia 2-5 tahun memiliki tingkat perlindungan 80%. Anggota kelompok vaksin Vi yang
tidak divaksinasi menunjukkan tingkat perlindungan 44%. Tingkat perlindungan keseluruhan dengan
semua penghuni klaster vaksin Vi adalah 57%. Penulis menyimpulkan bahwa vaksin Vi efektif pada anak
kecil dan melindungi tetangga yang tidak divaksinasi dari penerima vaksin Vi. [74]

Ty21a

Ty21a adalah vaksin oral yang mengandung strain S typhi Ty21a hidup yang dilemahkan dalam kapsul
berlapis enterik. Vaksin memunculkan antibodi serum dan usus serta respons imun yang dimediasi sel.

Di Amerika Serikat, vaksinasi primer dengan Ty21a terdiri dari satu kapsul salut enterik yang diminum
secara bergantian menjadi total 4 kapsul. Kapsul harus didinginkan (tidak dibekukan), dan keempat
dosis harus diambil untuk mencapai kemanjuran maksimal.
 Jadwal booster optimal belum ditentukan; Namun, studi tindak lanjut terlama yang dilaporkan dari
subjek uji coba vaksin menunjukkan bahwa kemanjuran berlanjut selama 5 tahun setelah vaksinasi.
Pabrikan merekomendasikan vaksinasi ulang dengan seluruh seri 4 dosis setiap 5 tahun jika paparan
lanjutan atau pembaruan S typhi diharapkan. Vaksin ini dapat dinonaktifkan jika diberikan dalam 3 hari
antibiotik.

Efek samping jarang terjadi. Mereka termasuk ketidaknyamanan perut, mual, muntah, demam, sakit
kepala, dan ruam atau urtikaria.

Produsen vaksin Ty21a merekomendasikan agar tidak digunakan pada anak-anak di bawah 6 tahun. Ini
tidak boleh diberikan kepada orang dengan gangguan kekebalan; vaksin parenteral menyajikan
alternatif yang secara teoritis lebih aman untuk kelompok ini.

Sebuah tinjauan sistemik dan meta-analisis dari 4 uji coba terkontrol secara acak tentang kemanjuran
dan keamanan Ty21a versus plasebo atau vaksin nontyphoid menemukan kemanjuran kumulatif 51%
(95% CI, 36% -62%).

Kemanjuran Ty21a belum diteliti di antara orang-orang dari daerah tanpa penyakit endemik yang
melakukan perjalanan ke daerah endemik penyakit.

Vaksin parenteral yang dilemahkan dengan aseton

Vaksin parenteral yang dilemahkan dengan aseton saat ini hanya tersedia untuk anggota Angkatan
Bersenjata AS. Tingkat efektivitas vaksin ini berkisar 75% -94%. Dosis booster harus diberikan setiap 3
tahun jika eksposur yang berkelanjutan atau diperpanjang diharapkan.

Vaksin parenteral heat-phenol-inactivated (Wyeth-Ayerst) telah dihentikan.

Tidak ada informasi yang dilaporkan mengenai penggunaan satu vaksin sebagai booster setelah
vaksinasi primer dengan vaksin berbeda. Namun, menggunakan seri 4 dosis Ty21a atau 1 dosis ViCPS
untuk orang yang sebelumnya divaksinasi dengan vaksin parenteral adalah alternatif yang masuk akal
untuk pemberian dosis booster vaksin yang tidak diaktifkan parenteral.

Vaksin yang lebih efektif sudah di depan mata. Vaksin konjugat polisakarida-tetanus tifoid vi (TCV)
adalah kombinasi dari 1 antigen polisakarida dan tetanus toksoid. Tampaknya vaksin tifoid lebih
imunogenik dan bekerja lebih lama. [75]

Penggunaan vaksin yang ditargetkan di wilayah dunia dengan tingkat demam tifoid yang tinggi dan /
atau isolat Salmonella resisten masuk akal secara ekonomi dalam mengurangi beban penyakit dan biaya
terkait. [76]

Komplikasi

Dalam 2 dekade terakhir, laporan dari daerah endemis penyakit telah mendokumentasikan spektrum
yang luas dari manifestasi neuropsikiatri demam tifoid. Manifestasi neuropsikiatri potensial dari demam
tifoid meliputi:

Keadaan bingung yang toksik, yang ditandai dengan disorientasi, delirium, dan kegelisahan, merupakan
ciri khas demam tifoid stadium akhir. Dalam beberapa kasus, gambaran ini dan gambaran neuropsikiatri
lainnya mendominasi gambaran klinis pada tahap awal.

Wajah berkedut atau kejang mungkin merupakan ciri utama. Meningismus tidak jarang terjadi, tetapi
meningitis yang jelas jarang terjadi. Ensefalomielitis dapat berkembang, dan patologi yang mendasari
mungkin berupa leukoensefalopati demielinasi. Dalam kasus yang jarang terjadi, mielitis transversal,
polineuropati, atau mononeuropati kranial berkembang.

Stupor, obtundasi, atau koma menandakan penyakit parah.

Infeksi intrakranial fokal jarang terjadi, tetapi beberapa abses otak telah dilaporkan. [77]
Peristiwa manifestasi neuropsikiatri lain yang kurang umum termasuk spastik paraplegia, neuritis
perifer atau kranial, sindrom Guillain-Barré, penyakit mirip skizofrenia, mania, dan depresi.

Komplikasi pernapasan mungkin termasuk yang berikut:

Batuk

Ulserasi faring posterior

Presentasi sesekali sebagai pneumonia lobar akut (pneumotifoid)

Komplikasi kardiovaskular mungkin termasuk yang berikut:

Perubahan elektrokardiografi nonspesifik terjadi pada 10% -15% pasien dengan demam tifoid.

Miokarditis toksik terjadi pada 1% -5% orang dengan demam tifoid dan merupakan penyebab kematian
yang signifikan di negara endemik. Miokarditis toksik terjadi pada pasien yang sakit parah dan toksemik
serta ditandai dengan takikardia, denyut nadi dan bunyi jantung yang lemah, hipotensi, dan kelainan
elektrokardiografi.

Perikarditis jarang terjadi, tetapi kolaps vaskular perifer tanpa temuan jantung lainnya semakin banyak
dijelaskan. Manifestasi paru juga telah dilaporkan pada pasien dengan demam tifoid. [78]

Komplikasi hepatobilier mungkin termasuk yang berikut:

Peningkatan ringan transaminase tanpa gejala sering terjadi pada orang dengan demam tifoid.
 Penyakit kuning dapat terjadi pada orang dengan demam tifoid dan mungkin karena hepatitis,
kolangitis, kolesistitis, atau hemolisis.

Pankreatitis dan gagal ginjal akut serta hepatitis dengan hepatomegali telah dilaporkan. [79]

Manifestasi usus mungkin termasuk yang berikut:

2 komplikasi paling umum dari demam tifoid termasuk perdarahan usus (12% dalam satu seri di Inggris)
dan perforasi (3% -4,6% dari pasien yang dirawat di rumah sakit).

Dari tahun 1884-1909 (yaitu, era pra antibiotik), angka kematian pada pasien dengan perforasi usus
akibat demam tifoid adalah 66% -90% tetapi sekarang secara signifikan lebih rendah. Kira-kira 75%
pasien mengalami nyeri pelindung, nyeri tekan, dan kaku, terutama di kuadran kanan bawah.

Diagnosis sulit ditegakkan pada sekitar 25% pasien dengan perforasi dan peritonitis yang tidak memiliki
temuan fisik klasik. Dalam banyak kasus, penemuan cairan intra-abdominal bebas merupakan satu-
satunya tanda perforasi.

Manifestasi genitourinari mungkin termasuk yang berikut:

Sekitar 25% pasien dengan demam tifoid mengeluarkan S typhi dalam urin mereka di beberapa titik
selama sakit.

Glomerulitis kompleks imun [80] dan proteinuria telah dilaporkan, dan IgM, antigen C3, dan antigen S
typhi dapat didemonstrasikan di dinding kapiler glomerulus.

Sindrom nefritik dapat mempersulit bakteremia S typhi kronis yang berhubungan dengan
schistosomiasis urin.
Sindrom nefrotik dapat terjadi sementara pada pasien dengan defisiensi glukosa-6-fosfat
dehidrogenase.

Sistitis: Sistitis tifoid sangat jarang terjadi. Retensi urin dalam keadaan tifoid dapat memfasilitasi infeksi
koliform atau kontaminan lainnya.

Manifestasi hematologi mungkin termasuk yang berikut:

Koagulasi intravaskular diseminata subklinis sering terjadi pada orang dengan demam tifoid.

Sindrom hemolitik-uremik jarang terjadi. [81]

Hemolisis juga dapat dikaitkan dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase.

Manifestasi muskuloskeletal dan sendi mungkin termasuk yang berikut:

Otot rangka secara khas menunjukkan degenerasi Zenker, terutama yang mengenai dinding perut dan
otot paha.

Polymyositis yang terbukti secara klinis dapat terjadi. [82]

Arthritis sangat jarang dan paling sering menyerang pinggul, lutut, atau pergelangan kaki.

Gejala sisa yang terlambat (jarang pada pasien yang tidak diobati dan sangat jarang pada pasien yang
dirawat) mungkin termasuk yang berikut ini:

Neurologis - Polineuritis, psikosis paranoid, atau catatonia [83]

Kardiovaskular - Tromboflebitis pada vena ekstremitas bawah

Genitourinary -Orchitis

Muskuloskeletal - Periostitis, seringkali abses pada tibia dan tulang rusuk; abses tulang belakang (tulang
belakang tifoid; sangat jarang)

Prognosa

Prognosis di antara orang-orang dengan demam tifoid terutama bergantung pada kecepatan diagnosis
dan permulaan pengobatan yang benar. Umumnya demam tifoid yang tidak diobati memiliki angka
kematian 15% -30%. Pada penyakit yang dirawat dengan baik, angka kematian kurang dari 1%.

Sejumlah pasien yang tidak ditentukan mengalami komplikasi jangka panjang atau permanen, termasuk
gejala neuropsikiatri dan tingginya tingkat kanker gastrointestinal. [84]

Pendidikan Pasien

Karena kebersihan tangan yang waspada, vaksinasi, dan menghindari makanan dan minuman yang
berisiko adalah pencegahan utama, mendidik para pelancong sebelum mereka memasuki wilayah
endemik penyakit adalah penting.

Karena perlindungan yang ditawarkan oleh vaksinasi paling baik sebagian, perhatian khusus pada
kebersihan pribadi, makanan, dan air harus dijaga. Diktum Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit AS untuk "merebus, memasak, mengupasnya, atau melupakannya" adalah aturan yang baik
dalam keadaan apa pun. Jika penyakit terjadi saat berada di luar negeri meskipun ada tindakan
pencegahan ini, biasanya seseorang dapat menghubungi konsulat AS untuk mendapatkan daftar dokter
yang direkomendasikan.
Untuk sumber daya pendidikan pasien yang sangat baik, lihat artikel pendidikan pasien
eMedicineHealth Perjalanan Luar Negeri.

Studi kasus

Seorang pria paruh baya yang kaya datang ke dokternya beberapa hari setelah timbulnya gejala seperti
flu, termasuk demam, mialgia, menggigil, sakit perut yang parah, dan batuk, selain sakit perut yang
parah. Selama 2 minggu berikutnya, dia kehilangan banyak berat badan. Dia mengalami demam
sesekali tetapi terus meningkat. Sekitar 3 minggu setelah timbulnya gejala, dia mengembangkan
beberapa makula pucat berwarna salmon di belalainya. Batuknya menjadi lebih sering dan parah. Dia
menjadi mengigau, lesu berkeliaran di sekitar rumah mengutak-atik kenop pintu. Selama minggu
keempat penyakitnya, dia dengan cepat menurun dengan meningkatnya rasa mengantuk. Setelah
hampir 4 minggu sakit, dia meninggal dikelilingi oleh keluarga tercintanya.

Pasiennya adalah Pangeran Albert, Permaisuri Ratu Victoria. Dia didiagnosis menderita demam tifoid.
Dokter pribadinya, Sir William Jenner, seorang ahli penyakit terkemuka, mendiagnosis demam tifoid.
Pangeran Albert menerima terapi terbaik hari itu.

Untuk informasi terbaru, kunjungi sumber daya Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Tipus
Kesehatan Wisatawan (www.cdc.gov/travel) atau hubungi saluran informasi otomatis Kesehatan
Wisatawan di 877-FYI-TRIP. Situs Organisasi Kesehatan Dunia (www.who.int/ith), situs International
Society of Travel Medicine (www.istm.org), dan Travel Doctor (www.traveldoctor.co.uk/diseases.htm)
juga memuat informasi yang berguna , meskipun penulis tidak setuju dengan beberapa pedoman
antibiotik WHO.