Journal Reading

Global incidence of oral and oropharynx cancer in patients

younger than 45 years versus older patients: A systematic review

Sakina Shahab
1865050122
dr. Lina Marlina, Sp.THT-KL
KEPANITERAAN ILMU PENYAKIT THT
Periode 13 Juli - 25 Juli 2020
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN
INDONESIA
JAKARTA
Abstrak

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) biasanya dianggap sebagai
penyakit pada lansia. Namun, peningkatan jumlah pasien di seluruh dunia dengan HNSCC
pada usia yang lebih muda (usia <45 tahun) telah dilaporkan dalam beberapa tahun terakhir.
Untuk menilai variasi geografis dan tren di seluruh dunia dalam kejadian kanker mulut dan
kanker orofaring pada pasien muda,dilakukan tinjauan sistematis dalam database PubMed
dan Google scholar dari 1975 hingga Juni 2016. Tujuh puluh delapan studi dipilih untuk studi
lebih lanjut.
Sembilan belas studi berbasis populasi pada tingkat kejadian tersedia dari 13 negara,
menunjukkan peningkatan yang menonjol dari waktu ke waktu kecuali untuk Belanda.
Terjadi peningkatan yang signifikan pada kanker lidah oral (seluler) yang terjadi pada wanita
kulit putih dan kanker orofaringeal pada pria kulit putih yang diamati. Data menunjukkan
bahwa kanker pada pasien muda mungkin merupakan entitas klinis yang berbeda dan ditandai
oleh etiologi dan patogenesis yang berbeda. Selain itu, proporsi relatif kanker mulut dan
orofaringeal pada pasien muda dengan total kejadian menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara perkiraan dari Amerika Utara (5,5%) dan Afrika (17,2%) dan Timur Tengah (14,5%).
Dapat disimpulkan bahwa (i) peningkatan kanker mulut dan orofaring terjadi pada pasien
muda di seluruh dunia; (ii) studi insidensi harus mendefinisikan hasil dalam kelompok usia
dengan kohort dan menggunakan cut-off konsensus untuk pasien muda; (iii) lebih banyak
penelitian berbasis populasi yang harus dilakukan di wilayah non-Barat untuk mendapatkan
ukuran global yang akurat dari kejadian kanker ini pada subpopulasi muda dan (iv) harus
adanya upaya atau dorongan untuk mengidentifikasi faktor etiologi baru pada pasien muda
ini.

1. pendahuluan
Head and neck squamous cell carcinoma / Kanker kepala dan leher adalah istilah luas
yang digunakan untuk menggambarkan berbagai neoplasma yang terjadi dalam struktur
anatomi yang berbeda termasuk rongga mulut, orofaring, hipofaring, dan laring. Lebih dari
90% dari keganasan ini adalah karsinoma sel skuamosa (SCC) [1]. HNSCC merupakan
masalah kesehatan global yang serius, dengan perkiraan lebih dari 550.000 kasus baru dan
300.000 kematian setiap tahunnya [2]. Data 2015 mengungkapkan 45.780 kasus baru
didiagnosis dengan HNSCC dan di amerika di perkirakan 8650 kematian disebabkan NHSCC
[3]. Di Eropa, situasinya tidak berbeda. Pada tahun 2012 dilaporkan Sekitar 99.630 kasus
baru penderita kanker bibir, rongga mulut dan kanker faring dan 43.704 kasus kematian
dilaporkan pada tahun yang sama [4]. Jenis-jenis tumor ini biasanya dianggap sebagai
penyakit pada orang tua dan sebagian besar terlihat pada pria pada dekade keenam dan
ketujuh setelah bertahun-tahun penyalahgunaan tembakau dan alkohol [5-8]. Namun, selama
30 tahun terakhir, semakin banyak pasien di seluruh dunia didiagnosis dengan HNSCC pada
usia yang lebih muda (<40e45 tahun) [9]. Mulai saat ini, kami akan merujuk pasien ini
sebagai 'pasien muda'. insiden tinggi di antara pasien muda ini terutama diamati pada
orofaringeal (pangkal lidah, tonsil dan orofaring) dan kanker lidah oral [10,11].
Patut dicatat bahwa pola demografi penyakit ini di antara pasien muda berbeda dalam hal
faktor etiologi dan jenis kelamin. Sedangkan kanker oropharyngeal terkait human
papillomavirus (HPV) lebih mungkin terjadi pada pria yang bukan perokok, bukan peminum
dan memiliki status sosial ekonomi yang baik, kanker lidah oral, kanker mulut sebagian besar
memengaruhi wanita kulit putih muda yang tidak diketahui penyebab saat ini [12-16].
Sedikit yang diketahui tentang kejadian SCC oral dan orofaringeal yang terjadi pada pasien
usia muda. Kesulitan utama muncul dari kekurangan registrasi kanker di negara-negara non-
Barat dan heterogenitas yang menonjol dalam studi. Ambang batas usia yang berbeda telah
digunakan dalam beberapa penelitian untuk mendefinisikan 'muda' (di bawah usia antara 30
dan 45 tahun), dan / atau tidak ada spesifikasi subtipe untuk struktur HN yang dilakukan.
Meskipun beberapa makalah yang diterbitkan telah memperkirakan tingkat kejadian di negara
atau wilayah tertentu, tidak ada penelitian, yang telah mengevaluasi kejadian global SCC
pada pasien usia muda. Karena itu, jurnal ini bertujuan untuk meringkas dan mendiskusikan
data yang ada mengenai tingkat kejadian kanker mulut dan orofaring pada pasien berusia
kurang dari 45 tahun, untuk menyoroti persamaan dan perbedaan berdasarkan wilayah
geografis dan untuk memeriksa kejadian dari waktu ke waktu.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Sumber data
Untuk ulasan, strategi pencarian melibatkan empat langkah berikut (Gbr. 1).
1. Permintaan basis data online PubMed dan Google scholar
2. Tinjau semua daftar referensi
3. Menghubungi penulis
4. meninjau data dari lembaga Internasional untuk penelitian tentang kanker / kejadian
kanker di lima benua
 
2.1.1. Pencarian basis data
PubMed dan Google scholar mencari artikel dari tahun 1975 hingga Juni 2016, hanya dalam
bahasa Inggris dengan istilah ‘incidence rate’, ‘epidemiology’, ‘trend of incidence’,
‘demographics’, ‘oral cancer’, ‘oral squamous cell carcinoma’, ‘oropharyngeal cancer’, ‘head
and neck cancer’, ‘young patients’ and ‘patients under 40 years’
Langkah 1: kriteria inklusi dan eksklusi.
a. mengidentifikasikan Abstrak yang membahas masalah epidemiologis seperti kejadian,
tren, prognosis dan demografi
b. Artikel yang telah dipilih berdasarkan pada langkah 1 akan diambil dan ditinjau.
c. Artikel dikecualikan karena alasan berikut:
1. menjadi laporan kasus;
2. nilai batas usia untuk pasien muda> 45 tahun;
3. tidak ada analisis khusus untuk situs oral atau orofaring (mis.
4. hanya kanker HN secara umum);
5. perkiraan insiden berdasarkan pada kurang dari 10 kasus.
 d. Studi dimasukkan jika mereka memenuhi kriteria inklusi berikut:
1. melaporkan data kejadian pada kelompok usia muda <45 tahun;
2. melaporkan tingkat kejadian secara jelas dalam studi berbasis populasi atau
memberikan data yang cukup untuk memungkinkan perhitungan proporsi relatif;
3. himpunan bagian kanker spesifik dan durasi kepastian kasus.

Langkah 2: tinjau semua daftar referensi.

Daftar referensi dari semua artikel yang dipilih pada langkah 1 kemudian diperiksa
untuk menilai kelayakan.

Langkah 3: hubungi penulis untuk informasi lebih lanjut.

Tujuh penulis diminta untuk memberi informasi makalah teks lengkap dan / atau
untuk spesifikasi hasil pada subkelompok yang relevan.

Langkah 4: meninjau data dari lembaga internasional untuk penelitian tentang kejadian
kanker di lima benua http://ci5.iarc.fr/Default.aspx.
Kami tidak dapat menggunakan ini, karena CI5 menganggap bagian seluler dan bagian
belakang lidah sebagai satu unit. Namun, bagian ponsel ada di rongga mulut dan pangkalan
milik orofaring. Juga, bagian lain dari orofaring dipisahkan, seperti amandel.

2.2. Ekstraksi data

Data berikut untuk setiap studi diekstraksi dari artikel teks lengkap oleh penulis pertama dan
ditinjau oleh dua penulis lain (MNH dan HCWdV): penulis, negara dan wilayah, masa studi,
kelompok usia, situs (International Classification of Diseases [ICD] tidak dimasukkan karena
banyak penelitian tidak menggunakannya, dan sisanya digunakan versi berbeda), jumlah
pasien usia muda dibandingkan dengan pasien dari segala usia, jenis kelamin, patologi,
sumber data, proporsi relatif, tingkat kejadian per 100.000 populasi (baik tingkat kasar atau
tingkat standar-usia) dan tren waktu. Karena kami tidak dapat menemukan jumlah penelitian
berbasis populasi yang memadai untuk memperkirakan kejadian di beberapa wilayah di
dunia, kami menghitung proporsi relatif. Proporsi relatif didefinisikan sebagai jumlah kasus
dalam kelompok usia muda dibagi dengan jumlah kasus di semua usia. Akhirnya, analisis
gabungan dilakukan untuk tujuh lokasi geografis dan jenis kelamin oleh MedCalc versi 15.2.
Dari setiap studi, satu estimasi dipilih. Jika ada beberapa perkiraan, yang paling tepat dipilih.
Misalnya, satu studi menyebutkan perkiraan untuk orang <40 tahun dan perkiraan lain untuk
orang <45 tahun. Di sini, yang terakhir dipilih karena lebih komprehensif dan akan mencakup
nilai sebelumnya juga.

3. Hasil

Dari jumlah 78 tulisan yang diambil dari Amerika Utara (n=17), dari Eropa (n=18), dari
Amerika Selatan termasuk Meksiko (n=5), dari Asia (n=21), dari Timur Tengah (n=8), dari
Afrika (n=6), dan dari Australia (n=3). Beberapa studi tersebut dilakukan dengan mengambil
data dari 48 negara berbeda diseluruh dunia selama empat dekade lamanya.
Sembilan belas data berdasarkan populasi mengenai angka insidensi didapatkan dari 13
negara (Tabel 1). Mayoritas dari studi tersebut mewakili seluruh populasi Barat karena
adanya sistem registrasi data yang akurat mengenai kasus kanker menurut usia dan jumlah
populasi. Menurut perbandingan dari angka insidensi dengan metode cohort pada tahun 1960
dan 1970 dibandingkan tahun-tahun selanjutnya, terdapat peningkatan dua bahkan tiga kali
lipat insidensi pada usia muda di beberapa negara. Dua belas studi yang dilakukan di
Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa menunjukkan peningkatan substansial kejadian kanker
oral dan orofaring pada pasien usia muda. Selain itu, terjadi peningkatan kasus karsinoma
lidah yang cukup signifikan pada kebanyakan kasus, dimana wanita menjadi salah satu faktor
predireksi utama. Di Belanda, terjadi pola kasus yang berbeda, terdapat penurunan signifikan
kasus karsinoma orogaring baik pria maupun wanita sedangkan terjadi peningkatan
karsinoma oral lidah hanya pada pria. Sedangkan menurut ras, terdapat perbedaan yang perlu
diperhatikan pada beberapa studi dimana frekuensi karsinoma lebih tinggi pada kulit putih
dibandingkan ras lainnya.
Tabel 2 menunjukkan proporsi relatif karsinoma oral dan orofaring pada pasien
(dibawah usia 45 tahun) pada 68 studi. Di Amerika Utara, kebanyakan studi dilakukan untuk
mengevaluasi karsinoma lidah dan terdapat peningkatan yang cukup hebat pada kasus
tersebut. Angka kejadian kasus karsinoma lidah meningkat dari 3.0% pada tahun 1975 hingga
lebih dari 11% pada tahun 2011 dan 2013. Di Eropa, ras Skandinavia menunjukkan
persentase yang stabil dari kejadian karsinoma lidah pada kelompok usia muda, namun tren
tersebut menunjukkan peningkatan yang persisten pada wanita. Kurang dari 4.0% proporsi
relatif dari karsinoma oral dan orofaring pada pasien berusia kurang dari 40 tahun terjadi di
Belanda, Jerman, dan Polandia. Lebih dari 6.5% ditemukan di Inggris, Spanyol, Finlandia,
Portugal, dan Prancis.
 Studi di Asia, Timur Tengah, dan Afrika menunjukkan tingginya persentase, terutama
di Nigeria dan Pakistan, dengan angka 29% dan 30%. Hal ini berarti bahwa hampir sepertiga
pasien dari kedua negara tersebut adalah kelompok usia muda. Sebaliknya, sebuah studi
terbaru yang dilakukan di Brazil (Amerika Selatan) menunjukkan sebuah hasil yang
menjanjikan dengan penurunan angka proporsi relatif pada kelompok usia muda. Walaupun
hanya tiga studi dari Australia yang dapat disertakan, terdapat hasil yang serupa juga dimana
populasi usia muda memiliki angka proporsi relatif yang tinggi.
Analisa gabungan secara keseluruhan untuk proporsi karsinoma oral dan orofaring pada
usia muda menunjukkan keberagaman yang signifikan. Terdapat perbedaan yang cukup besar
pada lokasi geografis: Paling rendah di Amerika Utara (5.4%) dan Amerika Selatan termasuk
Meksiko (5.7%) dan paling tinggi adalah Afrika (17.2%) dan Timur Tengah (14.5%).
Sedangkan perhitungan untuk Eropa (6.8%) dan Australia (9.0%) menunjukkan nilai
menengah. Pada saat yang sama, proporsi gabungan untuk jenis kelamin menunjukkan
persentase yang lebih tinggi pada pria (4.7%) dibandingkan wanita (2.1%).

4. Diskusi

Tinjauan sistemarik ini mengumpulkan 78 tulisan mengenai insidensi karsinoma oral

dan orofaring pada kelompok usia kurang dari 45 tahun pada empat dekade belakangan ini.
Menurut pengetahuan kami, ini merupakan studi pertama pada subjek ini. Diketahui bahwa
data yang paling terpercaya untuk angka insidensi didapatkan dari studi berbasis populasi,
namun sangat disayangkan studi yang membahas karsinoma oral dan orofaring pada
kelompok usia muda sangat terbatas. Berdasarkan data yang tersedia, temuan yang paling
menarik adalah terdapat peningkatan insidensi karsinoma oral dan orofaring pada kelompok
usia muda. Meskipun ada beberapa studi melaporkan stabilitas atau bahkan penurunan, tren
umum yang terjadi adalah peningkatan angka insidensi kejadian karsinoma oral dan orofaring
pada kelompok usia muda di seluruh dunia. Peningkatan antara tahun 1960 – 1970 dan tahun-
tahun berikutnya terjadi dua hingga tiga kali lipat pada kebanyakan negara. Hal penting
lainnya adalah secara keseluruhan insidensi dari kanker ini berbeda menurut jenis kelamin,
ras, dan lokasi. Selain itu, proporsi relatif dari karsinoma oral dan orofaring pada usia muda
hingga insidensi total menunjukkan perbedaan signifikan antara Amerika Utara dan Afrika &
Timur Tengah.
 Data tersebut menunjukkan bahwa angka insidensi pada usia muda meningkat selama
beberapa dekade pada populasi Barat tertentu. Namun, peningkatan karsinoma oral dan
orofaringeal tersebut ditemukan juga terjadi bersamaan dengan penurunan angka kejadian
tipe klasik – terjadi pada usia lebih tua – yang umumnya diakibatkan karena berkurangnya
kebiasaan merokok dan konsumsi alcohol. Dengan demikian, melihat adanya korelasi antara
faktor risiko tradisional dengan karsinoma pada kelompok usia muda menjadi tidak logis.
Selain itu, efek dari kebiasaan merokok dan konsumsi alcohol diketahui bersifat time and
dose related (bergantung pada waktu dan lamanya penggunaan), sehingga waktu
penggunaan/paparan yang singkat pada usia muda tidak akan cukup untuk mengakibatkan
transformasi yang bersifat maligna/ganas. Namun, beberapa penulis telah menilai adanya
hubungan tersebut dan menemukan kebanyakan pasien usia muda bahkan tidak pernah
merokok maupun konsumsi alkohol. Semenjak itu, studi terhadap faktor etiologi lain lebih
ditingkatkan, seperti peran HPV, risiko genetic, imunodefisiensi, maupun instabilitas genetik.
Mengenai karsinoma oral sendiri belum ditemukan karsinogen spesifik sejauh ini, namun
ditemukan adanya hubungan yang cukup kuat antara karsinoma orofaring dengan infeksi
HPV.
Pada studi ini, lidah merupakan lokasi terjadinya karsinoma sel skuamosa yang paling
sering pada kelompok usia muda. Hal tersebut sejalan dengan temuan Muller dkk, dimana
62.1% kasus juga terjadi pada lidah. Proporsi yang sedikit lebih rendah yang menyerang lidah
juga ditemukan oleh penulis lainnya (seperti 38% menurut Hart dkk; 41% menurut Son dan
Kapp; dan 45% menurut Mackezie dkk). Sebaliknya, sebuah studi yang dilakukan di Taiwan,
dimana kebiasaan mengunyah sirih cukup sering diantara pasien usia muda, insidensi
kejadian KSS lebih tinggi terjadi di area bukal (53.6%). Di Jerman dan Brazil, dasar dari
mulut merupakan lokasi tersering kejadian KSS. Kontroversi ini kemungkinan terjadi akibat
variasi gaya hidup pada berbagai negara.
Dengan menggabungkan analisa insidensi menurut ras, jenis kelamin, dan lokasi, kami
menemukan bahwa wanita kulit putih menunjukkan predominansi dari kejadian karsinoma
lidah dan pria kulit putih untuk lokasi orofaring. Temuan ini tidak konsisten dengan data
lainnya dari Belanda yang menunjukkan karsinoma lidah lebih sering terjadi pada pria
walaupun alasan maupun penyebab pasti belum diketahui. Penting juga untuk diketahui
bahwa terdapat insidensi yang tinggi karsinoma lidah pada wanita usia <45 tahun, ditemukan
baik pada populasi barat maupun populasi dari negara seperti India, China, dan Korea. Maka
dari itu, penting untuk mengevaluasi karsinoma lidah pada wanita untuk memperjelas
penyebab dari predireksi jenis kelamin ini. Perlu untuk menilai apakah perubahan hormonal
atau perbedaan respons terhadap stress berperan dalam hal ini atau apakah hal ini memang
murni diakibatkan oleh faktor lingkungan dan genetik. Aspek penting lainnya adalah
bagiamana karsinoma bisa terjadi paling sering pada bagian lidah yang bergerak / mobile.
Peningkatan infeksi HPV (berhubungan dengan perilaku seksual seperti seks oral dan
memiliki banyak pasangan seksual) dapat menjelaskan perbedaan insidensi menurut jenis
kelamin dan ras dari karsinoma orofaring, khususnya di pangkal lidah dan tonsil pada pria
kulit putih. Hal ini telah dilaporkan bahwa individu kulit putih lebih sering memiliki
kebiasaan seksual tersebut diabndingkan kulit hitam dan dapat menjadi alasan mengapa
terjadi perbedaan insidensi diantara keduanya.
Walaupun proporsi relatif tidak menjadi ukuran akurat dari insidensi karsinoma, hal
tersebut bermanfaat guna mendapatkan informasi mengenai distribusi usia pada studi kasus
serial. Pada tinjauan ini, proporsi karsinoma oral dan orofaring pada usia muda sangat
berbeda pada beberapa negara di dunia. Analisis gabungan proporsional dilakukan untuk
mendapatkan pemahaman mengenai seberapa besarnya masalah ini pada beberapa negara dan
untuk mengetahui negara mana yang memiliki risiko paling tinggi dan paling rendah.
Menurut analisis ini, Amerika Utara memiliki proporsi paling rendah yaitu 5.4%, sejalan
dengan angka yang ditemukan pada literature lain (antara 1 – 6%). Faktor utama yang paling
berperan dalam hal ini adalah kewaspadaan diantara tenaga professional dan populasi itu
sendiri mengenai faktor risiko karsinoma secara umum, tatalaksana yang tepat waktu, dan
pengangkatan lesi pre-kanker. Amerika Selatan, termasuk Meksiko, memiliki angka
persentase yang sangat mirip dengan Amerika Utara, namun Eropa memiliki angka yang
sedikit lebih tinggi dari Amerika Selatan namun lebih rendah dari negara-negara yang
lainnya. Hal yang juga menarik, di Eropa terdapat variasi yang signifikan antar negara,
berkisar antara 3.1% hingga 11.1%. Variasi angka insidensi ini mencerminkan perbedaan
gaya hidup dan kebiasaan diantara populasi yang berbeda. Angka persentase Australia berada
diantara Eropa dan Asia, namun secara umum tetap dalam kategori risiko tinggi.
Di Asia, Afrika dan Timur Tengah, angka persentase terhitung paling tinggi. Hal ini
kemungkinan dapat dijelaskan oleh karena angka harapan hidup yang lebih rendah pada
negara-negara ini. Khususnya di India dan Pakistan, dimana keduanya melaporkan kejadian
karsinomal oral paling tinggi baik pada kelompok usia tua maupun usia muda, dimana hal ini
sesuai dengan kejadian tingginya proporsi relatif di seluruh Asia secara umum. Situasi yang
sama terjadi di Afrika, dimana sebagai contoh insidensi kejadian karsinoma oral pada
kelompok usia muda dilaporkan terjadi sebanyak tiga hingga enam kali lebih tinggi di
Nigeria dibandingkan di Amerika Serikat maupun Eropa. Beberapa alasan yang mungkin
antara lain pola makan yang buruk dan kebiasaan konsumsi kacang kola (kola nuts) dan
merokok. Di sisi lain, faktor risiko tersebut tampak kurang adekuat untuk membenarkan
tingginya proporsi relatif di Timur Tengah. Kemungkinan hal tersebut terjadi karena
keengganan populasi usia tua, dan biasanya dengan latar pendidikan yang kurang, untuk
datang ke fasilitas kesehatan. Karena itu, mereka dapat juga tidak terdaftar pada bagian yang
khusus menangani kasus kanker. Sebaliknya, populasi muda, generasi yang berpendidikan,
akan cenderung mendatangi fasilitas kesehatan lebih cepat, dalam hal ini sesegera mungkin
kanker dapat dicurigai.
Namun terdpat beberapa faktor risiko spesifik yang bisa jadi belum teridentifikasi.
Meskipun demikian, studi lebih lanjut diperlukan untuk menginvestigasi dengan tepat
masalah tersebut beserta etiologinya.
Sejalan dengan beberapa studi sebelumnya, analisa gabungan pada tinjauan ini juga
menunjukkan bahwa angka kejadian pria melebihi angka kejadian wanita. Temuan ini serupa
dengan tren umum kejadian KSS tipe klasik dimana laki-laki memiliki insidensi lebih tinggi
dibanding wanita.
Pada beberapa tinjauan studi global mengenai insidensi karsinoma oral dan orofaring
pada populasi usia muda, banyak studi yang diikutsertakan dengan berbagai pengukuran
insidensi. Dengan pendekatan ini, kami dapat menarik kesimpulan bahwa walaupun terdapat
variasi luas antara data yang didapatkan yang bergantung pada wilayah, secara umum tetap
terdapat tren peningkatan kasus karsinoma oral dan orofaring pada kelompok usia muda di
seluruh dunia. Angka insidensi ini umumnya ditentukan oleh jenis kelamin, wilayah,
kebiasaan sosial, dan ras. Secara keseluruhan, karsinoma yang terjadi bahkan dapat muncul
dalam bentuk yang berbeda antara populasi usia muda dan tua, dan dapat memiliki etiologi
dan variasi klinis yang berbeda pula. Akan tetapi, data mengenai angka insidensi dan
perbedaan karakteristik dari tumor pada usia muda perlu dibuktikan melalui studi yang
dilakukan secara lebih tepat, khususnya pada negara non-Barat. Bahkan penting juga untuk
menyadari bahwa terdapat keterbatasan dari studi ini, seperti kemungkinan bias oleh karena
keberagaman pengukuran insidensi dan perbedaan titik potong usia untuk mengelompokkan
usia muda, analisa retrospektif dari data yang tersedia dapat mengancam validitas dan
reliabilitas studi ini secara umum, dan fakta bahwa beberapa studi tidak menggunakan sistem
koding internasional untuk menggambarkan lokasi karsinoma secara persis dan spesifik.
Beberapa hal tersebut dapat mempengaruhi interpretasi kami. Keterbatasan tersebut perlu
diketahui dan bila mungkin dihindari pada studi – studi selanjutnya di masa depan, sehingga
memungkinkan untuk mendapatkan pengukuran insidensi global dan sifat biologis/klinis dari
karsinoma ini pada kelompok usia muda yang lebih akurat.