1

BAB 152
PENYAKIT ENDOKRIN

ESTROGEN DAN PROGESTERON

Ringkasan
Esterogen dan Kulit

● Estrogen eksogen, baik melalui kontrasepsi oral atau penggantian

hormon, adalah penyebab paling umum dari kelebihan estrogen.
● Keriput, xerosis dan atrofi adalah tanda-tanda defisiensi estrogen.
● Preparat tiga bulan adalah terapi lini pertama untuk mengobati melasma
jika pasien tidak puas dengan kosmetik penutup.

Epidemiologi
Penyebab kelebihan estrogen yang paling sering ditemui adalah farmakologis
akibat penggunaan estrogen secara teratur untuk pengendalian kehamilan, pengobatan
perdarahan uterus yang disfungsional, dan sebagai pengganti hormon post
menopause. Hingga sepertiga dari wanita usia subur di Amerika Serikat
menggunakan kontrasepsi oral.160 Tumor ovarium, testis, atau hipotalamus juga dapat
menyebabkan kelebihan estrogen. Defisiensi estrogen paling sering terjadi akibat
menopause, yang terjadi rata-rata pada usia sekitar 50 tahun. Penyebab lain yang
jarang terjadi dari defisiensi estrogen termasuk kegagalan hipofisis atau gonad.
Amenore yang diinduksi oleh olahraga juga dikaitkan dengan defisiensi estrogen
secara bersamaan.
 2

Etiologi dan Patogenesis

Reseptor estrogen ditemukan di seluruh kulit, termasuk pada keratinosit,
kelenjar sebasea, kelenjar ekrin dan apokrin, dalam folikel rambut, fibroblas kulit,
dan melanosit. Estrogen mengikat reseptor sitosolik yang kemudian ditranslokasi ke
nukleus dan mengaktifkan transkripsi gen. Reseptor estrogen ditemukan dalam
jumlah yang lebih besar pada wanita dibandingkan dengan pria. Pengamatan utama
mengenai efek estrogen pada kulit berasal dari studi wanita paska-menopause, di
mana kekurangan estrogen menyebabkan kerutan kulit, xerosis, dan atrofi.
Peningkatan ketebalan epidermis dan kulit, peningkatan kapasitas penampung air,
perubahan komposisi lipid dari stratum korneum, dan peningkatan kelemahan kulit
semua terjadi dengan penggantian estrogen, menyoroti efek impor hormon ini di
seluruh kulit.161 Defisiensi Estrogen juga telah dilaporkan menghambat penyembuhan
luka, yang meningkatkan keharusan dengan penggantian estrogen. Estrogen juga
dilaporkan menekan fungsi kelenjar sebasea dan juga cenderung menghambat
pertumbuhan rambut. Estrogen yang paling kuat secara alami adalah estradiol, yang
merupakan estrogen utama yang dikeluarkan oleh ovarium. Estrone, estrogen lain
yang dikeluarkan oleh ovarium disintesis terutama di jaringan perifer dari konversi
androstenedion. Dalam siklus menstruasi, kadar estradiol memuncak pada
pertengahan siklus segera sebelum ovulasi dan kemudian mendekati akhir siklus
sekitar hari 24 sebelum jatuh ke kadar terendah sebelum menstruasi. Selama
kehamilan, estrogen utama adalah estriol, yang disintesis oleh plasenta. Progesteron
adalah hormon utama yang dikeluarkan oleh korpus luteum, dan kadar puncak terlihat
setelah ovulasi, tetap meningkat sampai sebelum menstruasi. Hormon gonad tidak
sepenuhnya spesifik, dan progesteron mampu bereaksi silang dengan mengikat
reseptor androgen untuk mengerahkan efek androgenik atau anti-androgenik.
 3

Temuan dan Diagnosis Klinis: Manifestasi Kulit Kelebihan dan Defisiensi

Estrogen
Estrogen dapat memiliki efek menguntungkan dan tidak diinginkan. Terapi
penggantian estrogen pada wanita paska-menopause dapat membalikkan atrofi
epidermis dan mengembalikan kolagen kulit. Tindakan penghambatan estrogen pada
produksi sebum dapat menyebabkan perbaikan pada akne dengan terapi kontrasepsi
oral, terutama dengan penggunaan preparat yang dominan estrogen. Meskipun estriol
bersirkulasi selama kehamilan, kelebihan androgen relatif karena peningkatan
progesteron sebenarnya dapat memperburuk akne pada beberapa pasien. Telogen
effluvium yang ditandai dengan hilangnya rambut kulit kepala atau rambut tubuh
difus terjadi setelah persalinan atau penghentian kontrasepsi oral. Baik wanita hamil
dan pasien yang menggunakan estrogen sintetik dapat lebih rentan terhadap efek
samping estrogen tertentu, termasuk telangiektasias, eritema palmar, spider angioma,
dan perubahan pigmen.

Gambar 152-17. Melasma yang menunjukkan gambaran simetris pada wajah

wanita muda. Area diatas bibir juga merupakan area yang terlibat.

Lesi melanositik, termasuk nevi yang sudah ada sebelumnya dan melanoma
ganas, dapat menjadi gelap selama kehamilan. Dapat dijumpai hiperpigmentasi pada
puting susu, linea nigra, dan genitalia. Melasma, kadang-kadang disebut sebagai
mask of pregnancy , muncul sebagai bercak yang tidak teratur dan hiperpigmentasi di
dahi, pipi, hidung, bibir atas, dagu, dan leher (Gbr. 152-17). Meskipun melasma dapat
 4

membaik setelah melahirkan, ia dapat terulang kembali dengan kehamilan berikutnya.

Ketika disebabkan oleh kontrasepsi oral, melasma masih dapat bertahan bahkan
setelah penghentian pengobatan.
Akantosis nigrikans dapat dikaitkan dengan kelebihan estrogen. Dalam
keadaan klinis yang ditandai dengan peningkatan kadar estrogen, termasuk kehamilan
dan penggunaan kontrasepsi oral, peningkatan pertumbuhan rambut di wajah,
payudara, dan ekstremitas dapat terlihat. Fenomena ini mungkin merupakan akibat
dari interaksi yang kompleks antara estrogen dan hormon androgenik daripada efek
langsung dari peningkatan kadar estrogen pada folikel rambut itu sendiri. Dermatitis
estrogen dan progesteron telah dideskripsikan dalam literatur dan ditandai oleh erupsi
polimorf yang ditandai oleh erupsi siklikal pre-menstruasi yang mungkin termasuk
pruritus. Diagnosis dapat dibuat dengan injeksi subkutan estrogen dan progesteron
yang terpisah di kulit lengan bawah, memeriksa dalam waktu 15 hingga 60 menit
untuk reaksi mulai dari eritema. 162 Kontrasepsi oral telah terlibat sebagai penyebab
eritema nodosum.
Tren defisiensi estrogen baik menopause atau kegagalan hipofisis dapat
menyebabkan hot flash, atrofi epitel genital, dan ukuran payudara menurun. Obat-
obatan tertentu, seperti danazol, leuprolide, dan clomiphene citrate, dapat
menginduksi menopause farmakologis yang muncul bersamaan dengan flushing.
Episode flushing disertai dengan panas yang menimbulkan rasa tidak nyaman yang
berlangsung beberapa menit dapat terjadi pada wanita yang lebih muda segera
sebelum atau selama periode mereka ketika kadar estrogen berada pada titik terendah.

PENGOBATAN
The Pigmentary Disorders Academy menghasilkan pernyataan konsensus
mengenai pengobatan melasma dan merekomendasikan penggunaan kombinasi tiga
bahan baku sebagai terapi lini pertama. 163 Retinoid topikal, kortikosteroid, asam
azelaic, dan krim pemutihan berbasis hidrokuinon telah digunakan dalam berbagai
kombinasi untuk mengobati melasma. Formula Kligman, yang pertama kali
 5

dikembangkan pada tahun 1975, adalah preparat melasma triple-tripentent klasik

yang terdiri dari 5% hidrokuinon, 0,1% tretinoin, dan 0,1% deksametason dalam
salep hidrofilik. Kombinasi bahan ganda atau obat tunggal adalah alternatif yang
masuk akal. Untuk kasus-kasus refraktori, pengelupasan kimiawi (misalnya., Asam
glikolat atau asam trikloroasetat) dalam kombinasi dengan topikal terapi dapat
dicoba. Laser juga dapat dipertimbangkan tetapi tampaknya terbatas. Mengingat
eksaserbasi hiperpigmentasi dengan pajanan tidak merata, penggunaan tabir surya
spektrum luas secara konsisten juga penting untuk perawatan melasma.
Meskipun terapi estrogen dapat membalikkan beberapa atrofi epitel yang
terlihat selama menopause, risiko dan manfaat terapi penggantian hormon harus
ditimbang secara individual. Klonidin dosis rendah telah dilaporkan efektif sebagai
pengobatan untuk flushing yang berhubungan dengan menopause. Terdapat
kontroversi mengenai penggunaan terapi estrogen pada pasien dengan systemic lupus
erythematosus, meskipun dua percobaan terbaru yang dirancang dengan baik
menunjukkan bahwa terapi ini dapat digunakan dengan aman pada kebanyakan
pasien dengan lupus eritematosus sistemik yang penyakitnya stabil.164,165

HORMON ANDROGENIK
Ringkasan
Androgen dan Kulit

● Konversi perifer testosteron menjadi 5a-dihidrotestosteron penting untuk

patofisiologi alopesia androgenik.
● Hirsutisme sekunder akibat kelebihan androgen memiliki distribusi
karakteristik yang meliputi daerah janggut, dada, punggung, dan daerah
 6

suprapubik.

Epidemiologi
Pada pria, manifestasi kulit dari kelebihan androgen terjadi paling umum
dengan timbulnya pematangan seksual atau dengan terapi penggantian androgen.
Tumor yang mensekresi androgen: penyebab umum kelebihan androgen. Pada
wanita, kelebihan androgen dapat terjadi karena hiperplasia adrenal kongenital
(CAH) sekunder akibat defisiensi enzim pada enzim adremil seperti 21-hidroksilase
(juga disebut CYP-I), yang menyumbang hampir 90 persen CAH Di Amerika
Serikat.166 Defisiensi CYP21 diwarisi sifat resesif autosomal dan menghasilkan
akumulasi 17-hidroksiprogesteron. Meskipun progestin dalam kontrasepsi oral
terdaftar sebagai penyebab potensial hirsutisme karena kesamaan kimianya dengan
testosteron, mereka kemungkinan tidak menyebabkan efek androgenik pada dosis
yang digunakan secara klinis berdasarkan data dari penelitian pada hewan. PCOS
terjadi pada sekitar 5 persen wanita pra-menopause di Amerika Serikat dan ditandai
oleh resistensi insulin, ovarium polikistik, dan adanya temuan kulit androgenik,
termasuk akne, hirsutisme, dan alopesia androgenik. PCOS juga dikaitkan dengan
sindrom metabolik, yang ditandai dengan kelainan lipid, kecenderungan diabetes, dan
penyakit jantung. Alopesia androgenik mempengaruhi sekitar setengah dari pria yang
lebih tua dari usia 40 tahun, dan berpotensi sebagai wanita juga, dengan sebagian
besar pasien menunjukkan tanda-tanda alopesia pada usia 30 (lihat Bab 86).

Etiologi dan Patogenesis

Seperti halnya reseptor estrogen, reseptor androgen juga ada di seluruh kulit.
Pada pria, androgen disintesis dalam testis dan adrenal, sedangkan pada wanita
androgen disekresi oleh ovarium dan adrenal. Selain testosteron, progesteron,
dehydroepiandrosterone (DHEA), dan DHEA sulfat (DHEA-S) adalah semua
androgen alami yang dapat menyebabkan temuan kulit ketika mereka hadir secara
 7

berlebihan.l67 Testosteron selanjutnya dikonversi dalam jaringan target perifer

menjadi metabolit aktif 5 a-dihidrotestosteron (5a-DHT) oleh enzim 5a-reduktase.
Tidak seperti testosteron, yang dapat mengaromatisasi untuk membentuk estrogen,
5a-DHT tidak dapat mengaromatisasi dan dengan demikian mempertahankan sifat
androgenik murni. Selain itu, 5a-DHT mengikat reseptor androgen dengan afinitas
yang lebih besar daripada testosteron.
Androgen adalah pengatur penting pertumbuhan rambut dan fungsi kelenjar
sebasea. Androgen juga terlibat dalam penyembuhan luka, diferensiasi epidermis, dan
regulasi fibroblas kulit. Reseptor androgen memiliki distribusi ke seluruh tubuh yang
paling nyata dengan munculnya pertumbuhan rambut "pola pria" di wajah, dada, dan
punggung, serta area rambut rontok di kulit kepala.
Estrogen dan androgen dapat diikat oleh globulin pengikat hormon seks
(SHBG, juga disebut TEBG untuk globulin pengikat testosteron). Kadar SHBG
berkurang oleh progestin sintetis yang ditemukan dalam kontrasepsi oral (yaitu,
norgestrel norethindrone, norgesrirnate, desogestrel), serta pada obesitas, akromegali,
hipotiroidisme, dan hiperinsulinemia. Penurunan SHBG menghasilkan tingkat
androgen dan hormon yang bersirkulasi lebih tinggi, sebagian, mengapa temuan
androgenik dapat dikaitkan dengan kondisi ini.

Temuan dan Diagnosis Klinis: Manifestasi Kulit dari Kelebihan Androgen

 8

Gambar 152-18. Manifestasi hiperandrogenisme pada wanita dengan tumor yang

mensekresi tumor adrenal. Catatan: karakteristik rambut wajah, garis rambut, dan
erupsi akneiform pada dada.
Kondisi kulit terkait-androgen biasanya terlihat dalam praktik dermatologi.
Meskipun pengetahuan kita tentang patogenesis akne masih belum lengkap,
setidaknya bagian dari patofisiologi akne melibatkan respon kelenjar sebasea
terhadap androgen. Pada sebagian besar pria dan wanita, akne cenderung mereda
setelah remaja (lihat Bab 78). Kasus-kasus akne persisten harus mendapatkan
diagnosis banding yang mencakup penyebab kelebihan androgen persisten, termasuk
CAH, PCOS pada wanita, atau tumor yang mensekresi androgen (Gbr. 152-18),
selain rosasea dan akne yang diinduksi secara kimiawi. Dalam pengaturan klinis yang
tepat, studi laboratorium dapat membantu dalam menentukan sumber kelebihan
androgen (lihat Tabel 152-13). Steroid anabolik meningkatkan kinerja adalah turunan
dari testosteron, dan kelebihan androgen yang dihasilkan dapat bermanifestasi
sebagai akne.
 9

Tabel 152-13. Pendekatan Terhadap Pasien Wanita Dengan Kecurigaan

Hiperandrogenisme
Anamnesis dan temuan fisik yang menunjukkan hiperandrogenisme :
• Timbulnya akne secara tiba-tiba
• Akne berat yang refrakter terhadap pengobatan akne konvensional
• Periode menstruasi tidak teratur
• Hirsutisme
Pemeriksaan laboratorium (paling akurat saat pasien tidak menggunakan
kontrasepsi oral selama 4-6 minggu dan jika tes dilakukan sebelum
menstruasi)
• Dehydroepiandrosterone sulfate: menskrining androgen adrenal > 8000 ng / mL
memungkinkan tumor adrenal; 400Q-8000 ng / mL bisa menunjukkan hiperplasia
adrenal kongenital
• Testosteron: menskrining hormon ovarium 150-200 ng / dL dapat terjadi pada
sindrom ovarium polikistik
• Beberapa tumor adrenal juga dapat mensekresikan testosteron
• Rasio hormon Luteinizing hormone-follicle stimulating > 2-3 dapat menunjukkan
dengan dengan sindrom ovarium polikistik
Diadaptasi dari Thiboutot D: Acne Hormonal concept and therapy. Clin Dermatol
22: 419, 2004.

Terdapat beberapa variasi genetik yang mendasari respon folikel rambut

terhadap androgen sebagaimana dibuktikan oleh berbagai tingkat hirsutisme yang
terlihat di antara wanita dengan latar belakang etnis yang berbeda tetapi kadar
androgen serum yang serupa. Hirsutisme sekunder akibat kelebihan androgen terjadi
dalam distribusi karakteristik yang melibatkan daerah jenggot pada wajah, dada,
punggung atas, dan daerah suprapubik. Ironisnya, walaupun androgen dapat
menyebabkan rambut berlebih, mereka juga bertanggung jawab atas alopesia pola
pria.
Rambut kulit kepala pada akhirnya dikonversi pertama menjadi rambut tak
tentu dan kemudian menjadi rambut vellus. Secara klinis, rambut kulit kepala menjadi
lebih tipis sampai digantikan oleh rambut vellus yang tidak berpigmen. Pada pria,
 10

polanya khas dan terdiri dari resesi simetris dari garis rambut dan pelipis bersama
dengan kerontokan rambut pada verteks. Pada wanita, garis rambut biasanya
dipertahankan, dan polanya sebagian besar penipisan difus tanpa area kebotakan
jujur. Walaupun alopesia androgenetik dapat diperoleh pada pasien-pasien dengan
kelebihan androgen, itu paling sering merupakan kelainan genetik yang tidak lengkap
yang kelihatannya diturunkan secara autosomal dominan (lihat Bab 86).

Pengobatan
Pada wanita yang aknenya tampak berkaitan dengan hormon, penggunaan
anti-androgen, termasuk diuretik spironolakton atau kontrasepsi oral drospirenone,
mungkin terbukti lebih efektif daripada obat akne topikal dan oral konvensional.
Obat-obatan ini bertindak sebagai inhibitor kompetitif dari pengikatan DHT
dengan reseptor androgen. Inhibitor 5a-reduktase spesifik, seperti finasteride, dapat
digunakan untuk mengobati alopesia androgenetik, walaupun obat ini
dikontraindikasikan pada wanita usia subur karena kemungkinan efek pada
perkembangan genitalia dan gonad pada janin pria.
Ketika pasien memiliki androgen adrenal berlebih seperti DHEA-5,
penggunaan glukokortikosteroid dosis rendah (seperti prednison, 2,5 hingga 5,0 rng /
hari) dapat digunakan untuk terapi supresi, dan keberhasilan terapi dapat dipantau
dengan mengukur kadar DHEA-S serum. Cyproterone acetate adalah antiandrogen
yang tidak tersedia di Amerika Serikat, meskipun telah menunjukkan harapan dalam
pengobatan akne ketika digunakan di negara lain dalam persiapan kontrasepsi oral.
Flutamide adalah antagonis reseptor androgen non steroid yang jarang digunakan
karena risiko hepatitis fatal serta kekhawatiran tentang efek pada perkembangan janin
pada wanita usia subur.l68