Journal Reading

Estrogens and aging skin

M. Julie Thornton
Centre for Skin Sciences; University of Bradford; Bradford, UK

Pembimbing : dr. Vitalis Pribadi, M.Kes, Sp.KK

Penyaji
: Astri Faluna (1102009044)
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT KULIT KELAMIN
RUMAH SAKIT BHAYANGKARA TK. I RADEN SAID SUKANTO
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE APRIL MEI 2015
JAKARTA TIMUR

Pendahuluan
Defisiensi estrogen karena menopause : per
ubahan kulit atropi dan percepatan penuaan
kulit.
Estrogen secara signifikan memodulasi fisiol
ogi kulit, menargetkan keratinosit, fibroblas,
melanosit, folikel rambut dan kelenjar sebas
ea, dan meningkatkan angiogenesis, penyem
buhan luka dan respon imun.
Insufisiensi estrogen menurun pertahanan
melawan stres oksidatif;kulit menjadi lebih t
ipis dengan kurang kolagen, penurunan elast
isitas, meningkat kerutan, meningkatkan kek
eringan dan mengurangi vaskularisasi.

Penuaan dan Defisiensi

Estrogen
Menopause adalah hasil transisi dari fungsi
ovarium penuh menjadi kurang lengkapnya
estrogen ovarium biosintesis, terjadi pada w
ania sekitar usia 50 tahun.
Estrogen memiliki fungsi penting dan beraga
m tambahan di sejumlah jaringan pada kedu
a jenis kelamin, termasuk tulang, otak, otot r
angka, jaringan adiposa, usus, sistem pembu
luh darah dan kulit;

Penuaan dan Defisiensi

Estrogen
Hilangnya estrogen dengan penu
aan memiliki efek merugikan pad
a jaringan ini, sehingga osteopor
osis dan peningkatan risiko peny
akit kardiovaskular.

Mekanisme Estrogen Ac
tion
Sumber prinsip biosintesis estrog
en pada wanita usia reproduksi a
dalah ovarium
Pada pria estrogen dibentuk dari
androstenedion maupun testoste
ron
Estrogen disintesis dari kolesterol
terutama di ovarium, dan di kele
njar lain misalnya korteks adrenal

Mekanisme Estrogen Ac
tion
Estrogen dapat sinyal dengan car
a multifaset yang melibatkan rese
ptor beragam yang memodulasi j
alur genomik atau non-genom
sel tertentu co-faktor yang juga di
perlukan dan ligan yang menamp
ilkan aktivitas estrogenik dalam b
eberapa sel, paradoks menunjukk
an antagonisme estrogen pada or
ang lain.

Mekanisme klasik Aksi: Genomic

Signaling
Aksi biologi estrogen diketahui m
elalui reseptor estrogen. Resepto
r estrogen (ERs) disintesis oleh be
berapa tipe sel yaitu ER dan ER
.
ER termasuk anggota superfamili
dari nuclear receptor.

Mekanisme klasik Aksi: Genomic

Signaling
Aksi genomik melibatkan reseptor estrogen
yang terletak di nukleus (nuclear receptor). I
katan antara ligan dan reseptor atau molekul
yang agonis akan menyebabkan perubahan f
ormasi pada ER dan akan membentuk dimeri
sasi yaitu homodimer atau heterodimer kem
udian akan berikatan dengan daerah promot
er yang dinamakan estrogen response eleme
nt (ERE) pada target gen dan akan mengatur
terjadinya proses transkripsi gen

Reseptor estrogen : Non-Gen

omic Signaling
Efek non genomik yang dimediasi oleh
reseptor, terdapat 2 kemungkinan yait
u:
1 Reseptor non-genomik yang memiliki t
ipe/struktur yang mirip dengan reseptor
intraseluler klasik (nuklear), tetapi pada l
okasi yang berbeda. Ikatan dengan rese
ptor non-genomik ini mengakibatkan tra
nsduksi sinyal melalui protein G, caveoli
n dan reseptor tirosin kinase.

Reseptor estrogen : Non-Gen

omic Signaling
2. Reseptor non genomik yang berbed
a dengan reseptor nuklear. Protein me
mbran reseptor ini banyak ditemukan
pada fraksi membran plasma neurona
l dan berespon terhadap analog nukle
osida guanidin nonhidrolisa, yang did
uga merupakan G-protein coupled rec
eptor (GPCR). Untuk estrogen, protein
membran reseptor yang memediasi ef
ek non genomik adalah GPCR 30

Reseptor estrogen : Non-Genomic Sig

naling
mekanisme signaling estrogen dimedi
asi melalui reseptor protein nuklir ER
dan Er.
Aksi non genomik melibatkan reseptor
estrogen yang berada di luar nukleus
(extranuclear) dalam hal ini adalah res
eptor estrogen yang berada di membr
an plasma dan sitoplasma

Reseptor estrogen : Non-Genomi

c Signaling
sel juga mengekspresikan reseptor me
mbran estrogen ditambah dengan pro
tein transduksi sinyal sitosol yang men
garahkan sinyal kaskade melalui secon
d messenger konvensional termasuk a
denilat siklase, cAMP , fosfolipase C, p
rotein kinase C, dan mitogen-diaktifka
n protein kinase (MAPK) memproduksi
respon yang cepat terhadap estrogen

Reseptor estrogen : Non-Genomic Sig

naling

Sejumlah studi berbasis sel telah

menyarankan G-protein coupled
receptors (GPCR), terutama GPR3
0 bertindak sebagai reseptor estr
ogen membran sel

Reseptor estrogen : Non-Genomic Sig

naling

Interaksi kompleks antara estrog

en dan IGF-1 jalur sinyal juga bar
u-baru dilaporkan di fibroblast ku
lit manusia berbudaya dan garis s
el sebocyte manusia.
Pada tikus diovariektomi IGF-1 tel
ah terbukti untuk meningkatkan
penyembuhan luka

Menopause dan penuaan ku

lit
Setelah menopause banyak wanit
a mendeteksi dimulainya cepat p
enuaan kulit;kulit menjadi lebih t
ipis dengan penurunan kandunga
n kolagen, penurunan elastisitas,
meningkatkan kerutan dan meni
ngkatkan kekeringan.

Menopause dan penuaan

kulit
Banyak dari efek ini dapat dibalik dengan pe
ngganti estrogen yang meningkatkan epider
mal hidrasi, elastisitas kulit dan ketebalan ku
lit serta mengurangi kerutan kulit dan mena
mbah konten dan kualitas kolagen dan tingk
at vascularisation.
Sebuah studi dari laki-laki tua dan perempua
n telah mengkonfirmasi bahwa pemberian e
strogen topikal meningkatkan proliferasi ker
atinosit dan ketebalan epidermis setelah han
ya dua minggu.

Menopause dan penuaan

kulit
Tipe I dan III kolagen kulit diperkirakan men
urun sebanyak 30% dalam pertama lima tah
un setelah menopause. yang sejajar dengan
penurunan massa tulang diamati pada wanit
a pasca-menopause

Menopause dan penuaan

kulit
Sebuah acak, double-blind, kontrol pla
sebo, telah menunjukkan bahwa satu t
ahun terapi estrogen oral yang dapat
meningkatkan ketebalan kulit sebesar
30% pada wanita pasca-menopause,s
ementara percobaan serupa menetap
kan bahwa enam bulan pengobatan d
engan estrogen oral dapat meningkatk
an kulit kolagen oleh 6,49%.Penelitian
lain melaporkan peningkatan khususn
ya di kolagen tipe III.

Menopause dan penuaan kulit

Kerutan kulit identik dengan penuaan,
tetapi juga mungkin akibat dari faktor
lingkungan dan hormonal.
Kerutan disebabkan oleh elastisitas ku
lit menurun karena degenerasi elastis
dan hilangnya jaringan ikat.
Pada wanita menopause dini, elastisit
as kulit dapat berkurang 1,5% per tah
un, berbeda dengan perempuan diber
ikan estrogen topikal yang mengental
serat elastis, meningkatkan jumlah ser
at dan meningkatkan orientasi mereka
dalam dermis papiler.

Estrogen dan Luka Penyembuhan

Sejumlah penelitian telah memberi

kan bukti bahwa estrogen memiliki
peran dalam semua tahap penyem
buhan luka dengan:
memodifikasi respon inflamasi
mempercepat re-epithelialisation
,
merangsang pembentukan jaring
an granulasi
dan mengatur proteolisis.

Fase inflamasi
estrogen dapat mempengaruhi fungsi sel-se
l inflamasi
Dalam subyek manusia diobati dengan estro
gen topikal berkurangnya jumlah neutrofil te
rlihat di lokasi luka tujuh hari pasca-melukai
estrogen mengubah ekspresi molekul adhesi
neutrofil dan menurunkan regulasi ekspresi
L-selektin, sehingga mengurangi kemampua
n neutrofil untuk melokalisasi situs peradang
an.

Fase inflamasi
terapi estrogen dikaitkan dengan aktiv
itas elastase berkurang dan kurang de
gradasi fibronectin pada jaringan luka
manusia.
Estrogen juga telah ditunjukkan untuk
downregulate ekspresi macrophage fa
ktor inhibisi migrasi (MIF),sitokin pro-i
nflamasi yang dirilis oleh monosit, limf
osit T, sel endotel dan keratinosit.

Fase proliferatif
proliferasi penyembuhan luka meli
batkan
re-epithelialisation
angiogenesis
pembentukan jaringan granulasi
dan kontraksi luka.

Fase proliferatif
The dermal fibroblast adalah sel mese
nchymal kunci yang terlibat dalam pe
nyembuhan luka
TGF-1 memainkan peran kunci dalam
penyembuhan luka dan in vivo, ekspre
si TGF-1 menurun pada luka peremp
uan tua dibandingkan dengan peremp
uan yang lebih muda
estrogen yang secara tidak langsung d
apat mempengaruhi pembentukan jar
ingan granulasi dengan mengubah sit
okin profil dalam penyembuhan luka.

Tahap renovasi
Tahap renovasi penyembuhan luka bergantu
ng pada keseimbangan antara sintesis diken
dalikan dan degradasi ECM, dengan estrogen
diduga mempengaruhi keduanya

Estrogen dan Siklus Rambut

estrogen menurunkan tingkat telogen
dan memperpanjang fase anagen bila
digunakan untuk mengobati rambut r
ontok pola perempuan
pola rambut rontok terkait dengan po
limorfisme gen ER.
penelitian terbaru telah menggambar
kan hubungan antara risiko pola pere
mpuan rambut rontok dan polimorfis
me pengkodean gen aromatase

Estrogen dan Siklus Rambut

Sebuah studi yang lebih baru menggu
nakan kuantitatif real-time RT-PCR tela
h menunjukkan bahwa ekspresi transk
rip ER secara signifikan lebih tinggi d
ari ekspresi transkrip ER di berbuday
a papilla dermal manusia, kulit selubu
ng dan fibroblas dermal yang berasal
dari kulit kepala perempuan

Estrogen dan Pigmentasi Kulit

melanosit dapat merespon estrogen
dengan meningkatkan tingkat pigmen
tasi.
mekanisme estrogen untuk langsung
mengatur genDCT,yang mengarah ke
hiperpigmentasi seperti yang terlihat
dalam beberapa gangguan pigmentasi
yang berhubungan dengan peningkata
n kadar estrogen.

Melanoma non Kanker

Kulit
Pria melebihi wanita dalam hal kejadia
n dan kematian untuk karsinoma sel b
asal (KSB) dan karsinoma sel skuamos
a (SCC)
kanker kulit non-melanoma 2 kali lipat
lebih tinggi pada laki-laki dibandingka
n dengan perempuan
angka kematian dari SCC lebih tinggi p
ada pria daripada wanita

Penuaan Kulit dan Stres oksidati

f
Penuaan kulit dini atau photoaging aki
bat paparan sinar UV menginduksi per
adangan kelas rendah kronis yang me
rusak kulit dengan meningkatkan eksp
resi sitokin proinflamasi dan MMP me
nyebabkan perubahan merugikan.

Estrogen Receptor Modulator Se

lektif (SERM)
Meskipun pengganti estrogen efektif dalam
mengelola gejala menopause dan mencegah
osteoporosis, penggunaan estrogen juga tela
h terlibat sebagai faktor risiko di payudara d
an rahim kanker.
Raloxifene sebuah SERM yang berhasil digun
akan untuk mencegah dan mengobati osteo
porosis postmenopausal, meningkatkan kola
gen biosintesis pada manusia kulit fibroblast

dan sebuah studi baru-baru ini telah menunj

ukkan bahwa raloxifene memiliki efek mirip
dengan estrogen dengan meningkatkan elast
isitas kulit pada wanita pascamenopause.

Estrogen Receptor Modulator Se

lektif (SERM)
tamoxifen dan raloxifene berikut mel
ukai mekanik in vitro,mendukung pe
nerapan SERM sebagai agen terapi ya
ng potensial untuk meningkatkan pen
yembuhan luka pada wanita pascame
nopause.

Fitoestrogen
Pada awal 1920-an, Bernard Zondek menunj
ukkan bahwa bunga pohon willow meniruka
n estrogen, membenarkan adanya estrogen t
anaman atau fitoestrogen.
The fitoestrogen daidzein dan genistein yang
terjadi secara alami isoflavon yang ditemuka
n dalam berbagai tanaman pangan, khususn
ya kedelai.

Fitoestrogen
fitoestrogen umum mengikat kedua ER dan
ER, isoflavon genistein dan S-equol memilik
i afinitas signifikan lebih besar untuk ER da
n karena itu dapat dikategorikan sebagai ER
agonis selektif.
Keduanya memiliki efek positif pada kulit m
anusia;mereka dapat mengurangi kematian
sel yang diinduksi UV di keratinosit berbuday
a, meningkatkan elastisitas kulit, mengurangi
kerut mendalam dan meningkatkan produksi
tipe 1 prokolagen.

Fitoestrogen
Fitoestrogen lain, resveratrol ditemukan dala
m anggur dan anggur merah, juga dapat me
ngaktifkan ER dan ER dan merupakan anti
oksidan kuat dengan sifat anti-inflamasi yan
g kuat.

Kesimpulan
Menopause menyebabkan hipoestrogenisme
, mempercepat kerusakan yang berkaitan de
ngan usia kulit.
estrogen memiliki efek positif pada kulit man
usia dengan menunda atau mencegah manif
estasi penuaan kulit, tetapi penggunaan pen
gganti estrogen merupakan faktor risiko di p
ayudara dan rahim kanker.
Estrogen memiliki sifat antioksidan yang pen
ting, tapi sinyal estrogen adalah kompleks da
n rumit, dan estrogen dapat memodulasi sej
umlah besar jalur sinyal yang sering sel atau
jaringan tertentu.

Kesimpulan
peningkatan jumlah senyawa sintetik (SERM)
atau alami senyawa (phytoestrogen) yang ag
onis pameran atau sifat estrogenik antagonis
, tergantung pada jaringan
Ini bisa menjadi kandidat yang ideal untuk m
emerangi penuaan kulit dan efek merugikan
lainnya dari hipoestrogenisme, seperti osteo
porosis jika kita bisa memanfaatkan efek pos
itif estrogen pada kesehatan manusia, dan m
enghindari aspek negatif dari sinyal estrogen
pada jaringan seperti payudara dan rahim.

Kesimpulan