391
LIMFOMA NON-HODGKIN (LNH)
A. Harryanto Reksodiputro, Cosphiadi Irawan
PEN DAH U LUAN
Limfoma Non-Hodgkin (LNH) adalah kelompok keganasan
primer limfosit yang dapat berasal dad limfosit B, limfosit
T dan kadang (amat jarang) berasal da.ri sel NK ("natural
kilter") yang berada dalam sistem limfe; yang sangat
heterogen, baik tipe histologis, gejala, perjalanan klinis,
respon terhadap pengobatan, maupun prognosis. Pada
LNH sebuah sellimfosit berproliferasi secara tak terkendali
yang mengakibatkan terbentuknya tumor. Seluruh sel LNH
berasal dari satu sel limfosit, sehingga semua sel dalam
tumor pasien LNH sel B memiliki imunoglobulin yang sama
pad a permukaan selnya.
Pada tahun 2000 di Amerika Serikat diperkirakan
terdapat 54.900 kasus baru, dan 26.100 orang meninggal
karena LNH. Di Amerika Serikat, 5% kasus LNH baru
terjadi pada pria, dan 4% pada wanita per tahunnya.
Pada tahun 1997, LNH dilaporkan sebagai penyebab
kematian akibat kanker utama pada pria usia 20-39
tahun. Insidensi LNH di Amerika Serikat menurut
National Cancer Institute tahun 1996 adalah 15.5 per
100.000. LNH secara umum lebih sering terjadi pada pria.
Insidensi LNH meningkat seiring dengan bertambahnya
usia dan mencapai puncak pada kelompok usia 80-84
tahun. Sa at ini angka pasien LNH di Amerika semakin
meningkat dengan pertambahan 5-10% per tahunnya
,menjadikannya urutan ke lima tersering dengan angka
kejadian 12-15 per 100.000 penduduk. Di Perancis
penyakit ini merupakan keganasan ketujuh tersering. Di
Indonesia sendiri LNH bersama sama dengan penyakit
Hodgkin dan leukemia menduduki urutan ke enam
tersering. Sampai sa at ini belum diketahui sepenuhnya
mengapa angka kejadian LNH terus meningkat. Adanya
hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan LNH
kiranya memperkuat dugaan adanya hubungan antara
LNH dengan infeksi.
KELENJAR LlMFE
Untuk dapat memahami penggolongan histologis LNH,
marilah kita bahas secara sing kat perihal arsitektur kelenjar
limfe, yaitu organisasi struktur, asal dan migrasi limfosit,
serta transformasi limfosit. Sistem Iimfe adalah jaringan
tubuli yang amat tipis dan bercabang-cabang seperti
pembuluh darah. Pembuluh limfe berisi cairan bening yang
berisi sellimfosit dan merupakan sarana yang mengalirkan
sel limfosit keseluruh tubuh.
.
Gambar 1. Struktur kelenjar getah bening. Folikel-folikel dihuni
padat oleh sel-sel B yang membentuk pusat germinal. Sel B
juga menghuni daerah medula sedangkan daerah parakorteks
terutama mengandung sel T. Modifikasi dari Fudenberg HH.
Stities DE, Caldwell JL, Wells JV. Basic and Clinical Immunology.
Los Altos California: Lange Publications, 1979;82.
Gambar 1 memperlihatkan bagan struktur kelenjar
limfe, yang terbagi dalam tiga bagian utama yaitu: korteks,
para korteks dan medula. Di dalam korteks didapati
folikel-folikel yang berbentuk sferis, yang terisi penuh
limfosit B. Di tengah folikel-folikel ini dapat ditemukan
daerah yang berwarna agak pucat yang dinamakan pusat
germinal (centrum germinativum) yang di dalamnya dapat
ditemukan sel blast, sel besar dan makrofag; yang memberi
2976
gambaran seperti langit berbintang. Daerah parakorteks
berisi limfosit T. sedang daerah medula pada dasarnya
dihuni oleh sel B.
PATOGENESIS TRANFORMASI DAN MIGRASI
LlMFOSIT
Berbeda dengan sel hematopoietik yang lain, limfosit kedl
(matang/tua) bukanlah merupakan sel tahap akhir dari
perkembangannya, tetapi dapat merupakan permulaan
limfopoiesis baru yang timbul sebagai reaksi terhadap
rangsangan antigen yang tepat. Hal ini dibuktikan
oleh Nowell pada tahun 1960 dan peneliti lain yang
memperlihatkan sel limfosit kedl (matang) mampu
me'"lgadakan perubahan morfologi (transformasi) dan
berproliferasi sebagai reaksi terhadap rangsangan lektin
nabati (plant lectin)
Seperti sel darah lainnya, sel limfosit dalam kelenjar
limfe juga berasal dari sel-sel induk multipotensial di
dalam sumsum tulang. Sel induk multipotensial pada
tahap awal bertransformasi menjadi sel progenitor
limfosit yang kemudian berdiferensiasi melalui dua jalur.
Sebagian mengalami pematangan dalam kelenjar timus
untuk menjadi 5el limfosit T, dan sebagian lagi menuju
kelenjar limfe atau tetap berada dalam sumsum tulang
dan berdiferensiasi menjadi sellimfosit B.
Apabila ada rangsangan oleh antigen yang sesuai
maka limfosit T maupun B akan bertransformasi menjadi
Inti
lr;:)
... ·.• ' l..
.,
• :i
.....
PUli\at f9Ukular
Gambar 2. Transformasi limfosit B dan T menurut konsep Lukes. Modifikasi dari Lukes RJ. Boerhave Committee for Postgraduate
Medical Edcuation. International Course on Malignant Lymphomas, Noorwijkerhout, 1979, V-2.
ONKOLOGI MEDIK KHUSUS
bentuk aktif dan berproliferasi. Limfosit T aktif menjalankan
fungsi respon imunitas selular, sedangkan limfosit B aktif
menjadi imunoblas yang kemudian menjadi 5el plasma
yang membentuk imunoglobulin. Terjadi perubahan
morfologi yang mencolok pada perubahan ini, dimana
sitopla5ma yang sedikit/ kedl pada limfosit B "tua" menjadi
bersitoplasma banyak! luas pada sel plasma, perubahan ini
terjadi pada sellimfosit B disekitar atau di dalam centrum
germinativum; sedangkan limfosit T aktif berukuran lebih
besar dibanding limfosit T "tua". (Gambar 2 )
Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limfoma
merupakan akibat terjadinya mutasi gen pada salah satu
sel dari sekelompok sel limfosit tua yang tengah berada
dalam proses transformasi menjadi imunoblas (terjadi
akibat adanya rangsangan imunogen). Hal yang perlu
diketahui adalah proses ini terjadi di dalam kelenjar getah
bening, dimana sel limfosit tua berada diluar centrum
germinativum sedangkan imunoblas berada di bagian
paling sentral dari centrum germinativum Beberapa
perubahan yang terjadi pad a limfosit tua antara lain: 1).
Ukurannya makin besar; 2). Kromatin inti menjadi lebih
halus; 3). Nukleolinya terlihat; 4). Protein permukaan sel
mengalami perubahan (reseptor ?).
Hal mendasar lain yang perlu diingat adalah bahwa
sel yang berubah menjadi sel kanker seringkali tetap
mempertahankan sifat dasarnya. Misalnya sel kanker dad
limfosit tua tetap mempertahankan sifat mudah masuk
aliran darah namun dengan tingkat mitosis yang rendah,
sedangkan sel kanker dari imunoblas amatjarang masuk
Tidak Melekuk
Keeil
I
; ..
LimpositB
LIMFOMA NON-HODGKIN 2977
----------------------------------------------.-----------------

Memhri

~ ~~C,
g

• o""'r.;;.,c_._._ ..... ..... ' ..•..

EAC
E

LimpositT ~ T2 Ly Imunitas
Imunoblas T seluler

/ ~

~
. . . . f:.E-
~
Selplasma
sekutu selT
"

Ag

o EAC· ,
S-Ig.
Imunitas
Umfosit 81 humoral

EAC.
S- Ig.
Iimfosit 82

Gambar 3. Transformasi limfosit B dan T menurut konsep Lennert. E= Sheep E receptor, EA(= complement receptor, S-Ig= Surface
Immunoglobulin, (-Ig= Intacytopiasmic Immunoglobulin, Ag=Antigenic stimulation. Modifikasi dari Lennert K, Stein H, Mohri N,
Katserling E, Muller-Hermelink HK.Malignant Lymphomas other than Hogkin's disease. Berlin. Springer-Verlag, 1978: 99.

ke dalam aliran darah, namun dengan tingkat mitosis
yang tinggi.
ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
Etiologi sebagian besar LNH tidak diketahui. Namun
terdapat beberapa faktor risiko terjadinya LNH, antara
lain:
Imunodefisiensi: 25% kelainan herediter langka yang
berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain
adalah: severe combined immunodeficiency, hypogamma
globulinemia, common variable immunodeficiency, Wiskott-
Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia. Limfoma yang
berhubungan dengan kelainan-kelainan tersebut seringkali
dihubungkan pula dengan Virus Epstein-Barr (EBV) dan
jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia poliklonal sel B
hingga limfoma monoklonal.
Agen Infeksius: EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma
Burkit endemik, dan lebihjarang ditemukan pada limfoma
Burkit sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma
Burkit ditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV
terhadap terjadinya limfoma Burkit belum diketahui.
Sebuah hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV
dan faktor lingkungan dapat meningkatkan jumlah
prekursor yang terinfeksi EBV dan meningkatkan risiko
terjadinya kerusakan genetik. Virus Epstein-Barr (EBV) juga
dihubungkan dengan posttransplant lymphoproliferative
disorders (PTLDs) dan AIDS-associated lymphomas.
Paparan Lingkungan dan Pekerjaan: Beberapa pekerjaan
yang sering dihubungkan dengan risiko tinggi adalah
peternak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini
disebabkan adanya papa ran herbisida dan pelarut organik.
Diet dan Paparan Lainnya: risiko LNH meningkat pada
orang yang mengonsumsi makanan tinggi lemak hewani,
merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet.
KLASIFIKASI LIMFOMA NON HODGKIN
Penggolongan histologis LNH merupakan masalah yang
rumt dan sukar, yang kerap mengunakan istilah-istilah
yang dimaksudkan untuk tujuan yang berbeda beda
sehingga tidak memungkinkan diadakannya perbandingan
yang bermakna antara hasil hasil berbagai pusat penelitian.
Perkembangan tersebut dapat dilihat pada tabel 1.
 2978 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS

Tabel1. P.rkembang~r'UtamaPenggolongan Limfoma Tabel 2. Klasifikasi Limfoma Non-Hodgkin Menurut

Non Hodgkin REAL/WHO
Penulis Tahun Nama Klasifikasi B-cell neoplasms
1. Rappaport 1966dan Modified Rappaport I. Precursor B-cell neoplasm: precursor B-acute
1976 lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma
., (B-ALL, LBL)
2. Lukes 1974 Lukes-Collins
II. Peripheral B-cell neoplasms
3. Lennert 1974 Lennert a. B-cell chronic lymphocytic leukemia/small
4. Gerard Marchant 1974 Kiel lymphocytic lymphoma
5. Bennet 1974 BNLC* b. B-cell pro lymphocytic leukemia
6. Dorfman 1974 Dorfman c. Lymphoplasmacytic Iymphoma/immuno-cytoma
7. WHO 1976 WHO** d. Mantle cell lymphoma
e. Follicular lymphoma
8. Formulasi Praktis 1982 Formulasi Praktis /
f. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma or
Working Formulation MALT type
/WF g. Nodal marginal zone B-ceillymphoma (± mono-
9. REAL revised 1993 REAL cytoid B-cells)
10WHO / REAL 1997 WHO / REAL h. Splenic marginal zone lymphoma (.±villous
lymphocytes)
* British National Lymphoma Classification i. Hairy cell leukemia
** World Health Organization
j. Plasmacytoma/plasma cell myeloma
k. Diffuse large B-ceillymphoma
Perkembangan terakhir klasifikasi yang banyak I. Burkitt's lymphoma
dipakai dan diterima dibanyak pusat kesehatan adalah I. T-cell and putative NK-cell neoplasms Precursor T-cell
formulasi praktis (Working Formulation/WF) dan ~EAL/ neoplasm: precursor T-acute lymphoblastic leukemia/
WHO. Working Formulation menjabarkan karakteristik lymphoblastic lymphoma (T -ALL, LBl)
II. Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms
klinis dengan deskriptif histopatologis, namun belum
a. T-cell chronic lymphocytic leukemia/
menginformasikan jenis sel limfosit B atau T, maupun pro lymphocytic leukemia
berbagai patologis klinis yang baru. WF membag LNH b. T-cell granular lymphocytic leukemia
atas derajat keganasan rendah, menengah dan tinggi c. Mycosis fungoides/Sezary syndrome
yang mencerminkan sifat agresifitas mereka. Klasifikasi d. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise
chaacterized
WHO/REAL beranjak dari karakter imunofenotip (sel B, sel e. Hepatosplenic gamma/delta lymphoma
T dan sel NK) dan analisa "lineage" sellimfoma. Klasifikasi f. Subcutaneus panniculitis-like T-cell lymphoma
terakhir ini diharapkan menjadi patokan baku dan cara g. Angiommunoblastic T-cell lymphoma
berkomunikasi di antara ahli hematologi-onkologi h. Extranodal T-/NK-ceillymphoma, nasal type
i. Enteropathy-type intestinal T -cell lymphoma
medik.
j. Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV 1 +)
Hal yang perlu dicatat adalah 25% pasien LNH k. Anaplastic large cell lymphoma, primary systemic
menunjukkan gambaran sel limfoma yang bermacam type
macam pada satu lokasi yang sama; maka dalam hal ini I. Anaplastic large cell lymphoma, primary
pengobatannya harus berdasarkan gambaran histologis cutaneous type
m. Aggressive NK-ceilleukemia
yang paling dominan. Oleh karena itu diagnosis klas:fikasi
LNH harus selalu berdasarkan biopsi KGB dan bukan
evaluasi 5itologi atau biopsi sumsum tulang semata.
Keluhan anemia
Keluhan organ (misalnya lambung, nasofaring)
Riwayat Penggunaan obat Diphantoine
PENDEKATAN DIAGNOSTIK
Khusus:
Anamnesis Penyakit autoimun (SLE, Sjogren, reuma)
Umum: Kelainan darah
Pembesaran kelenjar getah bening dan malaise Penyakit infeksi (toksoplasma, mononukleosis,
umum tuberkulosis, lues, penyakit cakar kucing)
Berat badan menu run 10% }
dalam waktu 6 bulan Pemeriksaan Fisis
Demam tinggi 380C 1 Gejala sistemik Pembesaran KGB
minggu tanpa sebab Kelainan/pembesaran organ
Keringat malam Performace status: ECOG atau WHO/Karnofsky
LlMFOMA NON-HODGKIN 2979

Tabel 3. Working TailMl~4~perbandlngan· Antara K1asifikasi Working Formulation.twFli~_n RevistadEuropean-

Formulation American Lymphoma (REAL)
Low grade lymphomas Neoplasma sel B (REAL) WF Neoplasma T-cell (REAL) WF
a. Small lymphocytic, con-
sistent with CLL plasma- CLL/PLL limfositik kedl A Sel T CLL/PLL A,E
cytoid
b. Follicular, predominantly
Umfoplasmasitoid-imunositoma
Plasmasitoma/mieloma
A,F
Lainnya
LGL
ATL/L (tipe kronik)
A,E
A,E
,.
small cleaved cell Leukemia sel rambut Lainnya Mikosis fungoides/ sindrom Sezary
c. Follicular, mixed small
cleaved and large cell Limfoma zona marginal A,B,C,E,F
Intermed late -g rade · Splenik
lymphomas
d. Follicular, large cell
·· Eksranodal/MALT
Nodal
Pusat folikel, folikular
e. Diffuse, small cleaved
cell · Derajat I B
f. Diffuse, mixed small and · Derajat II C
large cell
g. Diffuse large cell
· Derajat III
Pusat folikel, sel kedl difus
D
E,F Limfoma sel T Periper (+/- HTLV-l) E,F,G,H,J
· Tidak terspesifikasi
High-grade lymphomas
h. Large cell, immunoblas-
Limfoma sel manel
Sel besar difusl, termasuk :
A,B,E,F
·· Angiosentrik
Angioimmunoblastik E,F,G,H
E,F,G,H .
tic
i. Lymphoblastic ·· Banyak sel T
Immunoblastik
F
G,H · Intestinal E,G,H
j. Sma", non-cleaved cell
Burkitt's, Non-Burkitt's · Mediastinal G,H

Sel B Prekursor (limfoblastik) Limfoma sel besar anaplastikl

Limfoma Burkitt's Sel T Prekursor (Iimfoblastik) H
Burkitt's-like (Limfoma sel B derajat I

Referensi : Rosenberg SA, Berard CW, Brown BW et al. National Cancer Institute Sponsored study of Classification of Non-Hodgkin's Lym-
phomas. Cancer 1982;49(10):2112-35. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et aL Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasms
: a proposal from the International Lymphoma study group, Blood 1994 ;84(5)1361-92. Shipp MA, Mauch PM, Harris NL. Non Hodgkin's
Lymphoma. In DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th edition. Philadhelphia :
Lippincott-Raven, 1997.pp 2165-220.

Pemeriksaan Diagnostik b. Biopsi

a. Laboratorium Biopsi KGB dilakukan hanya 1 kelenjar yang paling
Rutin representatif, superfisial, dan perifer. Jika terdapat
Hematologi: kelenjar perifer/superfisial yang representatif,
Darah perifer lengkap (DPL) maka tidak perlu biopsi intra abdominal atau
Gambaran darah tepi (GDT) intratorakal. Spesimen kelenjar diperiksa:
Urinalisis: Rutin
Urin lengkap Histopatologi: REAL-WHO dan Working
Kimia klinik: Formulation
SGOT, SGPT, LDH, protein total, albumin, Khusus .
asam urat Imunoglobulin permukaan
Alkali fosfatase Histo/sitokimia
Gula darah puasa dan 2jam pp Diagnosis ditegakkan berdasarkan histopatologi
Elektrolit: Na, K, CI, Ca, P dan sitologi. FNAB dilakukan atas indikasi
Khusus tertentu.
Gamma GT Tidak diperlukan penentuan stadium laparatomi.
Kolinesterase (CHE) c. Aspirasi sumsum tulang (BMP)dan biopsi sumsum
LDH/fraksi tulang dari 2 sisi spina iliaka dengan hasil spesimen
Serum Protein Elektroforesis (SPE) 5epanjang 2 em.
Imuno Elektroforese (IEP) d. Radiologi
Tes Coombs Rutin:
B2 Mikroglobulin Foto toraks PA dan lateral
CT scan seluruh abdomen (atas dan bawah)
 2980
"
Khusus:
CT scan toraks
USG Abdomen
Limfografi, limfosintigrafi
e. Konsultasi THT: Bila cincin Waldeyerterkena, dilakukan
., gastroskopi atau foto saluran cerna atas dengan
kontras.
f. Cairan tubuh lain: cairan pleura, asites, cairan
serebrospinal jika dilakukan punksi/aspirasi diperiksa
, . sitologi dengan cara cytospin, di samping pemeriksaan
rutin lainnya.
g. Immunophenotyping: Parafin panel: CD 20, CD 3.
STADIUM PENYAKIT
Penetapan stadium penyakit harus selalu dilakukan
sebelum pengobatan dan setiap lokasi jangkitan harus
didata dengan cermat, digambar secara skematik dan
didatajumlah dan ukurannya. Hal ini sangat penting untuk
menilai hasil pengobatan.
Stadium Keterangan
I Pembesaran kelenjar getah bening (KGB)
hanya 1 regio
I E: jika hanya terkena 1 organ ekstra limfatik
'" tidak difus / batas tegas
II Pembesaran 2 regio KGB atau lebih, tetapi
masih sat\.! sisi diafragma
II 2: pembesaran 2 regio KGB dalam 1 sisi
diafragma
II 3:pembesaran 3 regio KGB dalam 1 sisi
diafragrr'ia'
II f: pelTibesaran 1 regio atau lebih KGB aalam
1 sisi diafragma dan 1 organ ekstra limfatik
tidakdifus / batas tegas
III Pembesaran KGB di 2 sisi diafragma
IV Jika mengenai 1 organ ekstra limfatik atau
lebih tetapi secara difus
Catatan: 1. Untuk kesepakatan kode S: Spleen (jika terkena
limfa) H: Hepar (jika terkena hati) P: Pulmo (jika terkenc paru/
pleura) c: Cerebral (jika terkena susunan saraf pusat) 0: Os (jika
terkena tulang) I: Intestinal (jika terkena saluran cerna) 2.Yang
dimaksud dengan organ limfatik adalah: KGB, timus, limpa, plak
peyer, apendiks 3. Cervical dan supraklavikula disisi yang sama
adalah 1 lokalisasi 4. Aksila dan infraclavicula disisi yang sama
adalah 1 lokalisasi 5. Mediastinum dan hilus adalah 1 lokamsasi 6.
Pertumbuhan jaringan paru sekitar hilus atau paket KGB Med astinal
adalah ekstra nodal tetapi bukan stadium IV 7. Bulky Mass adalah
massa tumor dengan diameter terpanjang lebih atau sama eengan
10 em dan ratio mediastinum: thoraks > 0,35. Setiap pemoosaran
KGB dicatat ukurannya. Stadium Abila tidak ditemui gejala sistemik
dan B bila ditemui 1 atau lebih gejala sistemik.
ONKOLOGI MEDIK KHUSUS
FAKTOR PROGNOSTIK
LNH dapat dibagi kedalam 2 kelompok prognostik:
Limfoma indolen dan Limfoma agresif. LNH Indolen
memiliki prognosis yang relatif baik, dengan median
kesintasan 10 tahun, tetapi biasanya tidak dapat
disembuhkan pada stadium lanjut. Sebagian besar tipe
Indolen adalah noduler atau folikuler. Tipe limfoma
agresif memiliki perjalanan alamiah yang lebih pendek,
namun lebih dapat disembuhkan secara signifikan dengan
kemoterapi kombinasi intensif. Risiko kambuh lebih tinggi
pada pasien dengan gambaran histologis divergen baik
pada kelompok indolen maupun agresif.
International Prognostik Index (IPI) digunakan untuk
memprediksi luaran pasien dengan LNH agresif difus
yang mendapatkan kemoterapi regimen kombinasi yang
mengandung Antrasiklin, namun dapat pula digunakan
pada hampir semua subtipe LNH. Terdapat 5 prediktor
yang mempengaruhi prognosis, yaitu usia, LDH serum,
status performa, stadium anatomis, dan jumlah lokasi
ekstra nodal. Tiap faktor memiliki efek yang sama terhadap
luaran, sehingga abnormalitas dijumlahkan untuk
mendapatkan indeks prognostik. Skor yang didapat antara
0-5. Pada pasien usia kurang dari 60 tahun, indeks yang
digunakan lebih sederhana yaitu hanya meliputi faktor
stadium anatomis, serum LDH, dan status "performance",
tanpa status ekstra nodal.
TERAPI
LNH Indolen
Indolen. Stadium I dan Stadium II. Kontrol penyakit
jangka panjang atau perbaikan masa bebas penyakit
(disease free survival) secara bermakna dapat dicapai pada
sejumlah pasien LNH indolen stadium I atau stadium 1\
dengan menggunakan dosis radiasi 2500-4000 cGy pada
tokasi yang terlibat atau pada lapangan yang lebih luas
yang mencakup lokasi nodal yang berdekatan. (termasuk
sistem KGB terkait dengan ekstra nodal yang terlibat)
Standar pilihan terapi: 1). Radioterapi 2). Kemoterapi
dengan radioterapi 3). Radioterapi Extended (regional),
untuk mencapai nodal yang bersebelahan. 4). Kemoterapi
saja atau "Wait and see" jika radioterapi tidak dapat
dilakukan. 5). Radioterapi limfoid subtotal! total (jarang).
Radioterapi luas tak meningkatkan angka kesembuhan
dan dapat menurunkan toleransi terhadap kemoterapi
lanjutan nantinya
Indolen. Stadium II/III/IV. Pengelolaan optimal LNH
indolen stadium lanjut masih kontroversial dan masih
melalui berbagai penelitian klinis. Pilihan terapi standar:
Tanpa terapi/Wait and see: pada pasien asimtomatik
...

LlMFOMA NON-HODGKIN 2981

~~~(\~~t~'l<!i(; . ,'::~,:t,n~~~fJ:Unt~kSeluruh Umllr

Umur ~ 60 tahun = 0
> 60 tahun =1
TUMOR STAGE ANN ARBOR I atau II ::: 0
III atau IV = 1
Serum LDH Normal == 0
Meningkat = 1
Status performa menu rut ECOG Tak ada gejala
== 0-- } =0
Ada gejala == 1--
Tirah baring < 1/2 aktivitas dalam sehari = 2---}
Tirah baring ~ 1/2 aktivitas dalam sehari 3 =1
Tirah baring kronik = 4----
Keterlibatan ekstranodal ~ 1 tempat = 0
> 1 tempat = 1
Skor Total
Penilaian skor
risiko rendah == 0-1 risiko sedang-tinggi == 3
risiko sedang = 2 =
risiko tinggi 4,5

dilakukan penundaan terapi dengan observasi. Pasien kambuh.

stadium lanjut dapat diobservasi dan dilaporkan tidak
memengaruhi harapan hidup. Remisi spontan dapat
terjadi. Terapi diberikan bila ada gejala sistemik,
perkembangan tumor yang cepat dan komplikasi
akibat perkembangan tumor.(misalnya: obstruksi
atau efusi)
Rituximab (antibodi monoklonal anti CD20; Rituxan,
Mab Thera) sebagai terapi lini pertama, diberikan
tunggal atau kombinasi. Rituximab merupakan
antibodi monoklonal (anti CD20) kimera yang telah
disetujui untuk terapi lNH indolen yang relaps
atau refrakter. Obat ini bekerja dengan cara aktivasi
antibodi-dependent sitotoksik T-sel, mungkin melalui
aktivasi komplemen dan memperantarai sinyal
intraseluler:
Untuk lNH indolen, dihasilkan ORR 50% dengan
lama respons bertahan sekitar 1 tahun. Pada
large cell lymphoma, dihasilkan respons sekitar
30%. Kombinasi kemoterapi dengan rituximab
bersifat sinergis.
Dosis baku rituximab 375 mg/m2 IV setiap minggu
selama 4 sampai 8 minggu dan dosis maksimum
yang bisa ditoleransi belum ditentukan. Terapi
ulang memberikan respons 40%.
Efek samping berupa demam dan menggigil biasa
dijumpai terutama pada infus pertama kali. Efek
samping yang fatal (seperti anafilaksis, ARDS
dan sindrom lisis tumor) pernah juga dilaporkan
terutama pada pasien dengan sellimfoma dalam
sirkulasi atau Cll
Purine nucleoside analogs (Fludarabin atau
2-klorodoksiadenosin; kladribin) memberikan
respons sampai 50% pada pasien yang telah diobati!
Alkylating Agent Oral (dengan atau tanpa steroid)
Siklofosfamid
Klorambusil
Kemoterapi Kombinasi. Terutama untuk memberikan
hasil yang cepat. Biasanya digunakan kombinasi
klorambusil atau siklofosfamid plus kortikosteroid,
dan fludarabin plus mitoksantron. Kemoterapi tunggal
atau kombinasi menghasilkan res pons cukup baik
(60-80%). Terapi diteruskan sampai mencapai hasil
maksimum. Terapi maintenance tidak meningkatkan
harapan hidup, bahkan dapat memperlemah
respons terapi berikut dan mempertinggi efek
leukemogenik
Beberapa protokol kombinasi antara lain:
CVP :Siklofosfamid + Vinkristin +
Prednison
C(M)OPP :Siklofosfamid + Vinkristin + Prokarbazin
+ Prednison
CHOP :Siklofosfamid + Doksorubisin +
Vinkristin + Prednison
FND :Fludarabin+Mitoksantron ±
Deksametason
Antibodi Monoklonal Radioaktif. Angka respons
berkisar antara 50-80% pada kasus yang pernah
diterapi. Sediaan yang tersedia antara lain :131 I-anti
CD20 (tositumomab, 8exxar®) dan gOY-anti CD20
(lbritumomabtiuxetan,Zevalin ®), digunakan pada
pasien relaps dengan/tanpa keterlibatan sumsum
tulang minimal « 25%). Suatu penelitian acak yang
membandingkan tiuxetan vs rituximab menunjukan
tingkat respon pengobatan (80% vs 55%) dan remisi
lengkap (30% vs 15%) untuk keuntungan radio imuno-
konjugasi.
 2982 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS

Kemoterapi intensif dengan/tanpa tota!-body
irradiation diikuti dengan transplantasi sumsum
tulang/stem cell perifer autologous atau allogenic/
PBSCT (masih dalam evaluasi klinis).
Kemoterapi dibandingkan dengan kemoterapi diikuti
anti-idiotype vaccine (penelitian fase III)
IFN-<x. Penggunaan IFN-alpha pad a limfoma folikular
sampai sekarang belum jelas. Hasil beberapa
penelitian menunjukkan efek potensiasi angka
respons, perpanjangan waktu remisi dan kemungkinan
pengaruhnya pada harapan hidup.
Radioterapi paliatif. Diberikan pada kasus tumor besar
(bulky) atau untuk mengurangi obstruksi dan nyeri.
Konversi histologis. lNH indolen yang bertransformasi
menjadi agresif memiliki prognosis jelek dan dapat
melibatkan sistem saraf pusat (terutama: meningen).
Biasanya memberikan respons terapi yang baik cengan
protokol pengobatan lNH derajat keganasan merengah
atau tinggi. Kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel
induk untuk kasus ini harus dipertimbangkan.
Primary Cutaneous 8-Cell Lymphoma (CBCl).
Didefinisikan sebagai limfoma tanpa penyebaran
ekstrakutan pad a waktu didiagnosis dan selama paling
sedikit 6 bulan berikutnya. Penyebaran ke kaki memberikan
prognosis yang lebih jelek. CBCL yang terlokalisir
diobati dengan radioterapi, juga untuk yang multifokal.
Kemoterapi dicadangkan untuk kasus dengan lesi anatomik
"non-contiguous" atau penyebaran ekstrakutan.
Terapi eksperimental. Beberapa antibodi monoklonal
dengan target antigen CD23, CD19, CD20, CD22 atau
untuk beberapa antigen yang lebih umum sifatnya seperti
CDS, CD25, CD80, CD40.
Alemtuzumab (Campath -1 H), antibodi terhadap CD52
untuk terapi Cll, prolimfositik leukemia dan beberapa
jenis limfoma sel T.
Imunotoksin
Vaksin idiotipe
Antisense oligonukleotida
Inhibitor selektif
Transplantasi sumsum tulang autologus atau
dukungan terapi sel induk perifer, setelah kemoterapi
dosis tinggi sedang diteliti secara mendalam.
Transplantasi sumsu m tulang alogenik atau transplantasi
sel induk. Dianjurkan pad a pasien usia muda yang
refrakter dengan donor yang masih ada ikatan keluarga
dan digunakan sebagai cadangan terakhir.

TabeI7.lhdeks;Pro.gnostiklnternasionaluntuk Limfoma Sel Besar Difus

Jumlah faktor risiko Persentase Complete 5-Y Disease-free 5- Y Survival
pasien Response Rate (%) survival (%) (%)
Seluruh pasien (faktor risiko buruk, usia >60y; status
performa :<::2 LDH lebih tinggi dari nilai normal; Ann
Arbor Stage III atau IV; :<:: 2 lokasi ekstranodal)
0.1 Rendah 35 87 70 73
2 Menengah bawah 27 67 50 51
3 Menengah atas 22 55 49 43
4.5 Tinggi 16 44 40 26
Pasien ;s;60 tahun (faktor risiko buruk: Ann Arbor
stage III atau IV, lDH lebih tinggi dari nilai normal,
status performa :<::2
o Rendah 22 92 86 83
1 Menengah bawah 32 78 66 69
2 Menengah atas 32 57 53 46
3 Tinggi 14 46 58 32

Kelenjar getah Massa pada kelenjar

" Kategori respons Pemeriksaan fisik Sumsum tulang
bening getah bening
CR Normal Normal Normal Normal
Normal. r-Jormal Normal Tidak pasti
Cru Penurunan >75% Normal atau tidak pasti
Normal I-Jormal
Normal Normal Normal Positif
PR Normal Penurunan :<:: 50% Penurunan ~ 50% Tidak relevan
Penurunan pada hati/limpa Penurunan :<:: 50% Penurunan :<:: 50% Tidak relevan
Relapse/ Pembesaran hati/limpa, lokasi
Baru atau bertamoah Baru atau bertambah Muncul kembali
Progression baru

"
lIMFOMA NON-HODGKIN 2983

Tabel 8. Gambaran Umum Pengobatan LNH Sistem Klasifikasi WHO LNH B ILw Grade
Premier!
Penelitian
Terapi dalam ..
WHO Stadium Umur
Residif penelitian
LNH limfoplasmasiter W & 5, chloorambucil,
makroglobulinemia fludarabine atau CVP
LNH ektranodal Lambung I dan HP + P/R Eradikasi HP
Sel B zone Marginal jenis Lambung I dan HP P/R RT, chloorambucil, CVP
MALT I IV P/R W & 5, RT, (chirurgie);
chloorambucil, CVP
LNH sel , zona marginal P/R Chloorambudl, CVP,
nodal fludarabine
LNH sel B zona marginal Splenectomi,
pada limpa chloorambudl
LNH follicular derajat 1-2 1/11 > 15 P EORTC 209715 IF-RT IF-RT
+/- low dose TBI
1/11 R W & S, chlorambucil,
CVp, RT
III/IV > 18 P HOVaN 48** W & S, chlorambucil,
(bila CRlPRsetelah 8x CVp, fludarabine
CVP oral / bila tidak
90y ibritumomab
tiuxetan (Zevalin)
III/IV > 65 P HOVaN 47 W & S, chloorambucil,
chloorambucil vs 2 CVp, fludarabine, RT
x 2 Gy IF-RT
III/IV > 18 R of refractair EORTC 20981/ CVp, chloorambucil,
HOVaN 39*' fludarabine, RT,
R-CHOP vs CHOP, CHOP; p.m. non-
+/ rituximab myeloablative allo
"maintenance" SCT**
LNH folikular derajat 3 P/R Lihat LNH difus
R-CHOP :::: CHOP + rituximab
* hanya bila CD 20 +
** bila residif / refrakter pada berbagai pengobatan
S dalam waktu dekat
11 setelah 1 atau 2 protokol yang tanpa antrasiklin
W & S Wait and see

Indolen, rekuren. 5tandar Pili han terapi:
Terapi radiasi paliatif
Kemoterapi
Rituximab (anti CD 20-monoclonal antibodies)
Transplantasi sumsum tulang (masih dalam tahap
evaluasi klinis)
LNH Agresif
LNH Intermediate/High Grade Terlokalisir. Non
bulky stadium IA dan IIA, dengan keterlibatan
ekstranodal (E), dapat diterapi dengan regimen yang
mengandung doksorubisin (CHOP/CHVmP/BV) minimal
3 siklus, dilanjutkan dengan involved field radiotherapy
(IFRT) (ekuivalen dengan 3000 cGy dalam 10 fraksi).
Kombinasi kemoterapi dan radioterapi pada stadium
awal memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan
kemoterapi saja.
Stadium I-II (Bulky), III dan IV. diterapi dengan CHOP
siklus lengkap atau CHVmP/BV 8 siklus (dalam penelitian).
Untuk daerah "bulky" IFRT dapat diberikan guna
meningkatkan lokal kontrol. Mc Kelvey melaporkan pada
kasus yang diterapi dengan regimen CHOP 50% sampai
71% pasien mencapai remisi lengkap dan 75% diantaranya
bertahan hidup lebih dari tiga tahun. Harryanto R dan
Djumhana melaporkan di Indonesia kejadian remisi dan
kesintasan ini lebih rendah, belum diketahui faktor pasti
penyebabnya. Penelitian secara acak terhadap protokol
CHOP (generasi pertama) dibandingkan dengan beberapa
protokol generasi II/III seperti: m-BACOD, MACOP-B,
dan ProMACE-CVtaBOM oleh The Inter Group Study
melaporkan tidak ada perbedaan bermakna dari sudut
angka harapan hidup dan masa bebas penyakit. Harapan
hidup aktuarial berkisar antara 40% sampai 45%. Dengan
demikian protokol CHOP tetap merupakan protokol baku
terapi awal LNH agresif.
 2984 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS

Selain itu, hasil GELA study (Coiffier et al) menunjukkan
bahwa para pasien usia tua dengan LNH agresif,
penambahan rituximab pada setiap siklus CHOP
meningkatkan overall survival dalam 3 tahun dari 49%
menjadi 62% bila dibandingkan dengan CHOP saja. Selain
itu, regimen yang sama dapat menghasilkan "disease
control" (cure) sekitar 30-40% pada pasien stadium lanjut
LNH derajat keganasan menengah dan tinggi
LNH intermediate/high grade yang refrakterl
relaps:
pasien refrakter yang gagal mencapai complete re-
spans diberikan terapi salvage dengan radioterapi
jika area yang terkena tidak ekstensif. Terapi :Jilihan
bila memungkinkan adalah kemoterapi salvage diikuti
dengan transplantasi stem cell autologus/PBSCT
Kemoterapi salvage terdiri dari high-dose sitosin
arabinose, kortikosteroid dan sisplatin dengan atau
tanpa etoposid. Pilihan lain ICE, MINE, dan yang lain
seperti CEPP/B, EVA, miniBEAM, VAPEC B dan infus
EPOCH.
Kemoterapi dosis tinggi dengan radioterapi diikuti
PBSCT
Allogenic BMT
Mel (Mantle Cell lymphoma) agresif. Terapi yang
diberikan adalah Hyper CVAD alternating dengan
metotreksat dosis tinggi plus sitarabin dosis tinggi.
Rituximab ditambahkan untuk regimen ini. Pasien <65
tahun dipertimbangkan dilakukan transplantasi autologus
atau alogenik setelah dua atau empat siklus kemoterapi.
Siklus regimen ini diulang setiap 21 hari. Protokol Leiden
khususnya untuk stadium III dan IV, mengikuti "European
Intergroup Trio/" yang membandingkan mieloablatif
radiokemoterapi diikuti dengan transplantasi sumsum
tulang atau dosis pemeliharaan dengan INF-a setelah
tercapai remisi dan sitoreduksi dengan kemoterapi yang
mengandung kombinasi antrasiklin
Terapi induksi 1: (R-Hyper VCAD)
Rituximab 375 mg/m2 IV hari I dan 8
Siklofosfamid 300mg/m21V setiap 12jam hari 1-3
Vinkristin 2 mg IV hari ke 4 dan 11
Doksorubisin 25 mg/m2, infus selama 24 jam hari
ke 4 dan 5
Deksametason 40 mg IV atau PO, hari 1-4 dan hari
ke 11-14
Granulosit Colony-stimulating factor (G-CSF), 51-1g/
kg IV atau SC setiap hari, dimulai hari ke 6 sampai
neutropil >4500/I-IL

Tabel 9. LNH "Intermediate Grade"

. WHO Stadium Umur
Premier/
Trial Terapi dalam trial
Residif
LNH sel B sel P/R 3 x CHVmP/BV + RT
besar difus II < 66 P HOVON 26: 8 x CHVmP/BV
LDH > 1.5 x ULN) CHOP vs i-CHOP
III/IV < 66 P HOVON 26: 8 x CHVmP/BV
(LDH < 1.5 x ULN)
II - IV > 65 P HOVON 46*: 8 x CHVmP/BV
(aa-IPI** ~ LI) CHOP - 14 +/-
rituximab
II - IV 18 R HOVON 44*: HOVON 44, tanpa rituximab
65 DHAP-VIM-DHAP +/- rituximab, p.m. non-myeloablatieve allo
diikuti SCT auto SCT
" > 65 R DHAp, (CHOP), RT; p.m. non-
myeloablatieve allo SCT
Mediastinal P 6 x CHVmP/BV + IF-RT
LNH sel B besar 11- IV P Lihat LNH sel B besar difus + IF-RT
I - IV R Lihat LNH sel B besar difus
LNH mantel sel II-IV < 66 P HOVON 45*$: 8 X CHVmP/BV¥ + auto SCT;
3 x R-CHOp, HD-Ara-C + auto SCT p.m. nyeloablatieve pada usia
muda
~ 66 P HOVON 46*¥ 8 x CHVmP/BV·
(lihat LN H sel B sel besar)

.. * hanya apabila CD 20 +
** aa-IPI = age-adjusted IPI
$ dalam waktu dekat dibuka
¥ ingat criteria inklusi pada penelitian P35
ULN = upper limit of normal
R-CHOP '" CHOP + rituximab
 LlMFOMA NON-HODGKIN
Terapi Dalam
WHO Stadium Trial
Trial
LNH limfoblastik I -IV ALL-4 ALL-4
LNH Burkitt I-IV ALL 3-95 ALL 3-95
Terapi Induksi 2: (dimulai setelah pulih dari siklus 1)
Rituximab 375mg/m 2 iv infus hari 1
Metotreksat 200 mg/m 2 iv bolus hari 1, diikuti
800mg/m2 infus IV selam 24 jam; berikan larutan IV
alkalin
Leukovorin, 50mg PO diberikan 24 jam setelah infus
metotreksat selesai diikuti 15mgPO setiap 6 jam
total 8 dosis (dosis disesuaikan berdasarkan kadar
serum metotreksat)
Sitarabin 3000mg/m 2 iv selama 1 jam setiap 12 jam
total 4 dosis dimulai hari ke 2 (dosis dikurangi men
jadi 1000mg/m< perdosis untuk pasien >60 tahun
dengan serum kreatinin lebih dari 1,5mg/dl)
Limfoblastik limfoma. Terapi sama dengan ALL
(misal: protokol ALL-4 ). Pasien dengan prognosis jelek
dipertimbangkan untuk transplantasi sumsum tulang
awal atau regimen kemoterapi awal yang lebih intensif.
Universitas Stanford mengusulkan regimen:
Terapi induksi 1 bulan
Profilaksis susunan saraf pusat (SSP) 1 bulan
Terapi konsolidasi 3 bulan
Terapi maintenance 7 bulan.
" CD20 Monoclonal Antibocy Therapy in Non-Hodgkins's
Regimen
Siklofosfamid 400 mg/m2 PO untuk 3 hari pada
minggu 1,4,9,12,15 dan 18
Doksorubisin 50 mg/m2 iv pada minggu 1A,9, 12, 15
dan 18
Vinkristin 2 mg IV minggu 1,2,3,4,5,6,9,12,15, dan 18
Prednison 40 mg/m2 setiap hari selama 6 minggu
(tappering om, dilanjutkan selama 5 hari pad a minggu
9, 12,15,dan 18
Profilaksis SSP dengan radioterapi whole-brain (2400
cGy dalam 12 fraksi) dan metotreksat intratekal (12
mg setiap kali untuk 6 dosis) diberikan antara minggu
4 dan 9.
L-asparaginase 6000 U/m2 (maximum 10.000 U) untuk
5 dosis pada awal peberian profilaksis SSP.
Terapi maintenance terdiri dad metotreksat (30 mg/
m2 PO setiap minggu) dan 6-merkaptopurin (75 mg/
m2 PO setiap hari) dari minggu 23 sampai 52.
Difuse Small Cleaved Cell/Burkitt's Limfoma. Terapi
jenis ini sama dengan limfoma agresif (sel besar difus)
stadium lanjut; mengunakan regimen kombinasi yang
agresif. Pasien dengan limfomajenis ini mempunyai risiko
2985
20-30 % selama perjalanan hidupnya untuk menyebar
ke SSP; pemberian metotreksat intratekal (4- 6 kali)
direkomendasikan untuk semua pasien. Beberapa pusat
kesehatan mempertimbangkan konsolidasi dengan
transplantasi sumsum tulang.
REFERENSI
Adult Non-Hodgkin's Lymphoma (PDQ"') Treatment- Health
Professional Version. National Cancer Institute.U.S. National
Institutes of Healt
Armitage J 0, et al. Non Hogkin Lymphomas. Cancer, principal
and practice of oncology. Editor: DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg SA. 2001;2256-303. /.
Atmakusuma D. Aspek Selular dan Molekular Limfoma
NonHodgkin.Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen
Ilmu Penyakit Dalam FKUI RSCM.
Childhood NonHodgkin's Lymphoma (PDQ"'). National Cancer
Institute
Coiffier B, Herbrecht R, Tilly H, Sebban C. et al. Gela Study
Comparing CHOP and R-CHOP in elderly patients with
DLCL:3-year median follow-up with an analysis according
to comorbidity factors.Presentation at the 39'" Annual Meeting
of the American Society ofClinical Oncology, 31 May-3 June 2003,
Chicago, USA
Complete Summary of GUIDELINE:The use of chemotherapy
and growth factors in older patients with newly diagnosed,
advanced-stage, aggressive histology non-Hodgkins'
lymphoma. 1998-2004 National Guideline Clearinghouse
Czuczman MS, Weaver R, A1kuzweny B, Berlfein J, Grillo-Lopez
AJ. Prolonged Clinical and Molecular Remission in Patients
With Low-Grade or Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma
Treated With Rituximab Plus CHOP Chemotherapy: 9-year
Follow-Up. Journal of Clinical Oncology. Volume 22. Number
23. December 1 2004
Davis TA, Grillo-Lopez A, White CA, et.a!. Rituximab Anti-
Lymphoma: Safety and Efficacy of Re-Treatment. Journal of
ClinicalOncologtj, Vol 18 No. 17, 2000:pp 3135-43.
Emmanouillides C, Casciato DA. Hodgkin and non-Hodgkin
Iymphoma.ln Manual of clinical oncolOgy, 5th Ed. Edited by
Casciato DA. Lippincot Williams & Wilkins, 2004 : 435-56.
Fisher RI, Mauch PM, Harris LN, Friedberg JW. Non Hodgkins
lymphomas.ln Cancer priciples & practice of oncology 7"'
Ed. Edited by DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. 2005
:195793/
Fisher RI, Gaynour ER, Dahlberg S et al. Comparison of standart
regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimen
for advanced NHL. NEngl J Med 1993; 328: 1002-6.
Forspoinlner R, Dreyling M, Repp R, et all. The summary: the
addition of rituximab to a combination of fludarabine,
cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly
increases the response rate and prolongs survival as compared
to FCM alone in patients with relapsed and refractory
follicular and mantle cell lymphomas - results from a
prospective randomized study of the German Low Grade
Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004;104:3064-71.
Ghiemilmini Michele, Schmitz Shu-Fang Hsu, Cogliatti Sergio
B.et.aJ. Prolonged treatment with rituximab in patients with
follicular lymphoma significantly increases event-free survival
and response duration compared with the standard weekly x
4 schedule. Blood, 14 June 2004. Volume 103, Number 12
Gordon LI. Non-Hodgkin lymphoma. Manual of clinical
Hematology, 3,d Ed. Edited by Mazza JJ. Lippincot Williams
& wilkins, 2002 : 318-33.
 2986 ONKOLOGI MEOIK KHUSUS

Gutierrez Martin, Wilson WHo Non-Hodgkin lymphoma. In

Bethesda handbook of clinical oncology. Edited by Abraham
J, Allegra CJ. Lippincot williams & wilkins, 2001: 319-31.
Hematologie klapper.Editor Ottolander cr, Wiliemze R. Non-
Hodgkin lymphoma (NHL). Hematologie leids universitair
medisch centrum.Leiden ,1999 :82-98
http://wv..W.nci.nih.gov/ cancer: Adult Non-Hodgkin lymphoma,
2004.
International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic ?actors
Project A predictive model for aggressive non-Hcdgkins
lymphoma. N Engl J Med 1993; 329 : 987-94,
McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ et. AI. Rituximab Chimenc Anti-
CD 20 Monoclonal Antibody Therapy for Relapsed Indolent
Lymphoma: Half of Patients Respond to a Four-Dose
Treatment Program. Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No
8, 1998:pp2825-33
Mounier N, Brier J, Gisselbrecht C, et.al. Rituximab plus
CHOP (R-CHOP) overcomes bcl2-associated resistance to
chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell
lymphoma (DLBDCL).Blood, 1 June 2003. Volume 101, number 11.
National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice
Guidelines in Oncology-v.1.2004.
Non-Hodgkin's Lymphoma Version1.2004. National Comprehensive
Cancer Network
Pathology and genetis tumours of haematopoeitic and lymphoid
tissues. WHO classification of tumours. Edited by Jaffe ES,
Harris NL, Steir H, Vardiman JW. 2001
Pettengell Ruth, Linch David. Position paper on the therapeutic
use of rituximab in CD20-positive diffuse large B-cell
non-Hodgkin's lymphoma. British Journal of Haematology,
2003.121.44-48
Pfreundschuh M, et al. Frist AnalySis of the completed MabThera'"
International (MInT) Trial in young patients with low
risk diffuse large B-ceU lymphoma (DLBCL): Addition of
rituximab to a CHOP-like regimen significantly improves
outcome of all patie!1ts with the identification of a very
favorable subgroup with IPI=O and no bulky disease. Oral
presentation at ASH 2004.
Protokol Limfoma Non Hodgkin.Timja Kanker Darah dar. KGB.
Reksodiputro H, Cosphiadi I. Limfoma non-Hodgkin.Buku ajar
Ilmu penyakit dalam .Jilid II.Ed 3.Balai penerbit FKUI,2001:
607-20.
Rituximab plus chemotherapy: expanding first-line treatment
options in indolent non-Hodgkin's lymphoma. Highlight from
Ash 2003. Roche Pharmaceuticals
Rituximab for Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. lv-ational
Institute for Clinical Excellence. Technology Appraisal 65.
September 2003
Robinson AS and Goldstone A. Clinical Use of Rituximab in
Haematological Malignancies. Britisth Journal ofCancer (2003)
89,1389-1394
Stein RS, John Pc. Non Hodgkin lymphoma. In Hand book of
cancer chemotherapy, 6th Ed. Editor Skeel RT. Lippincot
williams & wilkins, 2003: 503-23
The Use of Chemotherapy and Growth Factors in Older P3.tients
with Newly Diagnosed, Advance-Stage, Aggressive Histology
Non-Hodgkin's Lymphoma. Patience Guideline Report #6-7,
June 25, 2003. Program in Evidence-Based Care - A Cancer Cilre
Ontario Program.

,"
 392
PENYAKIT HODGKIN
Rachmat Sumantri
PENDAHULUAN
Penyakit Hodgkin termasuk dalam keganasan limforetikular
yaitu limfoma malignum,yang terbagi dalam limfoma
malignum Hodgkin dan limfoma lalignum non Hodgkin.
Kedua penyakit tersebut dibedakan secara histopatologis,
di mana pada limfoma Hodgkin ditemukan sel Reed-
Sternberg.
Penyakit ini dilaporkan pertama kali oleh Thomas
Hodgkin pada tahun 1832,kemudian gambaran
histopatologis dilaporkan oleh Langerhans tahun
1872,disusul oleh laporan terpisah dari Sternberg dan Reed
yang menggambarkan suatu sel raksasa yang kemudian
diberi nama Sel Reed-Sternberg.
Analisis peR menunjukkan bahwa sel Reed Sternberg
berasal dari folikel sel B yang mengalami gangguan
struktur pada imunoglobulin,sel ini juga mengandung
suatu faktor transkripsi inti sel (NFK:B), kedua hal tersebut
menyebabkan gangguan apoptosis.
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
Di Amerika Serikat terdapat 7500 kasus baru Penyakit
Hodgkin setiap tahunnya,rasio kekerapan antara laki-Iaki
dan perempuan adalah 1,3-1 A berbanding 1 Terdapat
distribusi umur bimodal,yaitu pada usia 15-34 tahun dan
usia di atas 55 tahun.
Faktor risiko untuk penyakit ini adalah infeksi
virus;infeksi virus onkogenik diduga berperan dalam
menimbulkan lesi genetik,virus memperkenalkan gen
asing ke dalam sel target. Virus-virus tersebut adalah
virus Epstein-Barr, Sitomegalovirus, HIV dan Human
Herpes Virus-6 (HHV-6). Faktor risiko lain adalah
defisiensi imun, misalnya pada pasien transplantasi organ
dengan pemberian obat imunosupresif atau pada pasien
----~·-----------2987-·--------------
cangkok sumsum tulang. Keluarga dari pasien Hodgkin
(adik-kakak) juga mempunyai risiko untuk terjadi penyakit
Hodgkin.
RIWAYAT PENYAKIT
Terdapat pembesaran kelenjar getah bening yang tidak
nyeri.
Gejala sistemik yaitu demam (tipe Pel-Ebstein),
berkeringat malam hari,penurunan berat badan, lemah
badan dan pruritus terutama padajenis Nodular Sklerosis.
Selain itu terdapat nyeri di daerah abdomen akibat
splenomegali atau pembesaran kelenjar yang masif.
nyeri tulang akibat destruksi lokal atau infiltrasi sumsum
tulang
GEJALA KLINIS
Limfadenopati dengan konsistensi rubbery dan tidak
nyeri
Demam, tipe Pel-Ebstein
Hepatosplenomegali
Neuropati
Tanda-tanda obstruksi seperti edema ekstremitas,
sindrom vena kava, kompresi medula spinalis, disfungsi
hollow viscera.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Laboratorium
Pemeriksaan darah: anemi, eosinofilia, peningkatan laju
endap darah, pada flow cytometry dapat terdeteksi limfosit
abnormal atau limfositosis dalam sirkulasi.
 2988 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS

Pada pemeriksaan faal hati terdapat gangguan fual hati
yang tidak sejalan dengan keterlibatan limfoma pada hati.
Peningkatan alkali fosfatase dan adanya ikterus kolestatik
dapat merupakan gejala paraneoplastik tanpa keterlibatan
hati. Dapat terjadi obstruksi biliaris ekstrahepatik karena
pembesaran kelenjar getah bening porta hepatis.
Pemeriksaan faal ginjal: peningkatan kreatinin
dan ureum dapat diakibatkan obstruksi ureter. Adanya
nefropati urat dan hiperkalsemi dapat memperberat fungsi
ginjal. Sindroma nefrotik sebagai fenomena paraneoplastik
dapat terjadi pada limfoma Hodgkin. Hiperurisemi
merupakan manifestasi peningkatan turn-over akibat
limfoma. Hiperkalsemi dapat disebabkan sekunder karena
produksi limfotoksin (osteoclast activating factor) oleh
"
jaringan Iimfoma.Kadar LDH darah yang meningkat dapat
menggambarkan massa tumor dan turn-over. Poliklonal
hipergamaglobulinemi sering didapatkan pad a limfoma
Hodgkin dan Non Hodgkin.
Biopsi Sumsum Tulang
Dilakukan pada stadium lanjut untuk keperluan staging,
keterlibatan sumsum tulang pada limfoma Hodgk n sulit
didiagnosis dengan aspirasi sumsum tulang.
PENTAHAPAN (STAGING)
Penentuan staging sangat penting untuk terapi dan
menilai prognosis. Staging dilakukan menu rut Cotswolds
(1990) yang merupakan modifikasi dari klasifikasi Ann
Arbor (1971).
Stadium I keterlibatan satu regio kelenjar getah bening
atau struktur jaringan limfoid (Iimpa, timus, einein
Waldeyer) atau keterlibatan 1 organ ekstralimfatik.
Stadium II Keterlibatan .2:.2 regio kelenjar getah bening
pada sisi diafragma yang sama (kelenjar hilus bila terkena
pada kedua sisi termasuk stadium II); keterlibatan lokal1
organ ekstranodal atau 1 tempat dan kelenjar getah bening
pada sisi diafragma yang sama (lIE). Jumlah regio anatomik
yang terlibat ditulis dengan angka (contoh :11).
Stadium III Keterlibatan regio kelenjar getah bening
pada kedua sisi diafragma (III), dapat disertai lien (Ills),
atau keterlibatan 1 organ ekstranodal (I II E) atau keduanya
(IIISE).
1111 Dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening
splenik, hilar,seliak atau portal.

1112 Dengan keterlibatan kelenjar getah bening paraaorta,

Radiologis
Pemeriksaan foto toraks untuk melihat limfode1opati
hilardan mediastinal, efusi pleura atau lesi parenkim paru.
Obstruksi aliran limfotik mediastinal dapat menyebabkan
efusi chylous (seperti susu).
USG abdomen kurang sensitif dalam mendiagnosis
adanya limfodenopati. Pemeriksaan CT Scan :oraks
untuk mendeteksi abnormalitas parenkim paru dan
mediastinal sedangkan CT Scan abdomen memberi
jawaban limfodenopati retro peritoneal, mesenterik,
portal, hepatosplenomegali atau lesi di ginjal.
.
Karakteristik
iliaka dan mesenterika.
Stadium IV Keterlibatan difus/diseminata pada1 atau
lebih organ ekstranodal atau jaringan dengan atau tanpa
keterlibatan kelenjar getah bening.
Keterangan yang dieantumkan pada setiap stadium:
A A Tanpa gejala
B Demam (suhu >38 oC), keringat malam, penurunan
berat badan > 10 % dalam waktu 6 bulan sebelumnya)
X Bulky disease (pembesaran mediastium > 1/3, adanya
massa kelenjar dengan diameter maksimal 10 em)
Llmfoma non Hodgkin
Limfoma Hodgkin Intermediate/
Lowgl'dde
highgl'dde

Tempat a~al Nodal Ekstranodal (10%) Ekstranodal (35%)

Distr.ibusi,nodal Sentripetal (aksial) Sentrifugal Sentrifugal
Penyebaran nodal Contiguous Noncontiguous Noncontiguous
Keterlibatan susunan saraf pusat Jarang « 1 %) Jarang « 1 %) Jarang «10%)
Keterlibatan hepar Jarang Sering (> 50 %) Jarang
Keterlibatan sumsumtulang Jarang « 10%) Sering(>50 %) Jarang « 20 %)
Keterlibatan sumsum tularig mempengaruhi buruknya Va Tidak Va
prognosis
Sembuh dengan kemoterapi Va Tidak Va
PENYAKIT HODGKIN 2989

Jackson dan Lukes dan Butler Konferensi Rye Klasifikasi REAL Klasifik~~i WHO
Parker
Paragranuloma Limfositik atau histiositik Predominan limfosit HD klasik nodular HD nodularpredominan-
Limfositik atau histiositik - predominan-limfosit limfosit
nodular, difus HD klasik padat-limfosit HDklasik padat,limfosit
Granuloma Sklerosis nodular Sklerosis nodular Sklerosis nodular Sklerosis: nodular
Selularitas campuran Selularitas campuran Selularitas campuran selularitas campuran
Sarkom,l Fibrosis difus Deplesi limfosit Deplesi limfosit Deplesi limfosit
Retikular HD klasik yang tidak
terklasifikasi

E Keterlibatan 1 organ ekstranodal yang contiguous

Tabel!l~fJel~!,t~~'t~!fjjll
atau proksimal terhadap regio kelenjar getak bening
CS Clinical stage
Kelompok
Stadium dini
Stadium Rekomendasi
CS I-IIA /B tanpa EFRT(30-36 Gy) atau
,.
PS Pathologic stage (misalnya ditentukan pada laparotomi) (favorable) faktor risiko 4"6 siklus kemoterapi
+ IFRT 20-36 Gy
Stadium dini CS HI A/B + RF 4~6 siklus kemoterapi
KLASIFIKASI LlMFOMA HODGKIN (unfavorable) + IfRT 20-36 Gy
S tad i u m CS liB +RF;CS 6-8. siklus kemoterapi
Biopsi kelenjar secara eksisi biasanya memberi hasH lanjut IIIA/B + RT 20-36 Gy
gambaran histopatologis lebih jelas dari biopsi cucuk CS IV A/B pad~.limfoma residual
jarum (fine needle biopsy); dan· bulky disease

Klasifikasi Rye:
Lymphocyte Predominant
Nodular sclerosis
Mixed cellularity
Lymphocyte depletion
Klasifikasi WHO:
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin Lymphoma
(Nodular LPHL):Saat ini dikenal sebagai indolent B-cell
Non Hodgkin Lymphoma dan bukan true Hodgkin
Disease. Tipe ini mempunyai sellimfosit dan histiosit,
CD 20 positif tetapi tidak memberikan gambaran sel
Reed-Stenberg.
Classic Hodgkin Limphoma: Lymphocyte rich, Nodular
sclerosis, Mixed celiuraritYt Lymphocyte depleted.
TERAPI
Pengobatan limfoma Hodgkin adalah radioterapi ditambah
kemoterapi, tergantung dari staging (Clinical stage CS)
dan faktor risiko.
Radioterapi meliputi extended field radiotherapy
(EFRT), involved field radiotherapy (lFRT) dan radioterapi
(RT) pada Limfoma Residual atau Bulky Disease.
Massa mediastinal yang besar
Ekstranodal
Peningkatan laju endap darah, 2:. 50 untuk tanpa gejala
atau 2:. 30 untuk dengan gejala (B)
Tiga atau lebih regio yang terkena
Menu'ut EORTC/GELA (European Organization for
Resear.::h and Treatment of Carcinoma/Groupe d'Etude des
Lymphomes de l:Adulte) faktor risiko yaitu:
Massa mediastinal yang besar
Usia 50 tahun atau lebih
Peningkatan laju endap darah
KEterlibatan 4 regio atau lebih ,.
Dalam guideline yang dikeluarkan oleh National
Comprehensive Cancer Network (2004) regiman kemoterapi
yang direkomendasikan adalah ABVD dan Stanford V
sebagai kemoterapi terpilih.
Terapi lain Penyakit Hodgkin yang masih diteliti adalah:
Imunoterapi dengan antibodi monoklonal anti CD
20, imunotoksin anti CD 25, bispesifik monoklonal
antibodi CD 16/CD 30 bispesifik antibodi dan radio
immunoconjugates.

Faktor risiko untuk terapi menurut German Hodgkin's PENYAKIT HODGKIN DAN KEHAMILAN
Lymphoma Study Group (GHSG) meliputi:
Penyakit Hodgkin dapat dijumpai pada kehamilan,
 2990 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS

Tab~14.:lt"irnel'll(emoterapi Penyakit Hodgkin

Dosis Siklus
Regimen Pemberian Jadwal (hari)
(mg/m2) (hari)
MOPP 21
.. Mechloretamine 6 IV 1.8
- Oncovin 1,4 IV 1,8
" - Procarbazine 100 PO 1-14
- Prednisone 40 PO 1-14

COPP 28
., - Cyclophosphamide 650 IV 1,8
- Oncovin 1,4 IV 1,8
- Procarbazine 100 PO 1-14
- Prednisone 40 PO 1-14

ASVD 28
.. Adriamycin 25 IV 1,15
- Bleomycin 10 IV 1,15
- Vinblastine 6 IV 1,15
- Dacarbazine 375 IV 1,15

Stanford V
- Mechlorethamine 6 IV minggu 1,5,9 12 minggu
- Adtiamycin 25 IV minggu 1.3,5,9,11
- Vinblastine 6 IV minggu 1.3,5,9,11
- Vincristine 1,4 IV minggu 2,4,6,8,10,12
- Bleomycin 5 IV minggu 2,4.6,8,10,12
- Etoposide 60)( 2 IV minggu 3,7,11
- Prednisone 40 PO minggu 1-9, tappering
minggu 10 -12
- G-CSF SC

Tabel 5. R,ekom,endasi Terapi untuk Limfoma Hodgkin Relaps dan Progresif Primer
Relaps Terapi
• Relaps setelah radioterapi Kemoterapi
• Nodal relaps CS I - II
tanpa gejala S, Radioterapi salvage
tanpa radioterapi sebelumnya
• Progresif primer '-Ugh dose chemotherapy (HDCT)
• Relaps dini ::liikuti oleh transplantasi sel asal "Autologous Stem Cell
} Transplantation" (ASCn
• Relaps lanjut

beberapa hal penting yang perlu diketahui: PROGNOSIS

Tidak ada transmisi penyakit Hodgkin ke bay
Bila memerlukan radiasi sebaiknya ditunda sampai
melahirkan kecuali pada "Bulky Disease" dan diberikan
dengan pelindung.
Bila diperlukan radiasi pada semester pertam3 dapat
dipertimbangkan abortus terapeutik. Malformasi fetus
terjadi pada 15% kasus bila kemoterapi diberikan
pada semester pertama, tidak terjadi pada semester
berikutnya.
"
Hindarkan kemoterapi dalam 3 minggu sebelum
melahirkan untuk menghindari netropeni pada bayi.
Ada tujuh faktor risiko independen untuk memprediksi
masa bebas progresi penyakit FFR (Freedom From
Progression), yaitu : 1). Jenis Kelamin, 2). Usia >45 tahun;
3). Stadium IV; 4). Hb < 10 gr%; 5). Leukosit > 15000/
mm'; 6). Limfosit <600/mm' atau <8 % leukosit; 7). Serum
albumin <4 gr%
Pasien tanpa faktor risiko FFP =: 84%, dengan satu
faktor risiko FFP 77%, dengan dua faktor risiko FFP
67%, tiga faktor risiko FFP =: 60%, empat faktor risiko FFP
51%, lima faktor risiko atau lebih FFP =: 42%.
 PENYAKIT HODGKIN 2991

REFERENSI

Hodgkin's Disease; National Comprehensive Cancer Network,

Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 1,2004
Diehl V, Mauch PV, Harris NL : Hodgkin's Disease in Vincent T
Devita Jr Eds, Cancer, Principles and Practice of Oncology,
Lippincot Williams & Wilkins, 6'" Ed" 2001, pp 2339-87.
Stein RS and Morgan D5 : Hodgkin's Disease in Wintrobe's Oinical
Hematology, Lippincott Williams & Wilkins, 11"' Ed., 2004,
pp 2521-54.
Iman Supandiman, Rachmat Sumantri, Heri Fadjari, Pandji Irani
Fianza, Amaylia Oehadian : Pedoman Diagnosis dan Terapi
Hematolog Onkologi Medik, Bandung, 2003.

"