Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Alergi, Hipersensitivitas,
dan Kronis
Peradangan

T
Reaksi kekebalan yang sama yang melindungi kita dari
infeksi juga dapat menimbulkan banyak kerusakan, tidak
hanya pada patogen, tetapi juga pada sel dan jaringan kita
sendiri. Seperti yang telah Anda pelajari, respons imun
menggunakan beberapa strategi untuk mengurangi kerusakan pada
diri sendiri dengan mematikan respons ketika patogen dibersihkan
dan menghindari reaksi terhadap antigen diri. Namun, pemeriksaan
dan keseimbangan ini dapat rusak, menyebabkan reaksi yang
dimediasi kekebalan yang lebih merugikan daripada protektif.
Gadis muda bersin menanggapi bunga.
Beberapa gangguan yang dimediasi kekebalan disebabkan oleh
[Gambar Baru/Gambar Getty]
kegagalan toleransi kekebalan. Gangguan autoimun ini akan dibahas
dalam Bab 16. Lainnya disebabkan oleh respons bawaan dan/atau
■ Alergi: Reaksi Hipersensitivitas Tipe I
adaptif kuat yang tidak tepat terhadap antigen yang menimbulkan
sedikit atau tanpa ancaman sama sekali. Gangguan ini, yang disebut ■ Reaksi Hipersensitivitas yang Dimediasi Antibodi
hipersensitivitas, akan menjadi fokus utama dari bab ini. Akhirnya, (Tipe II)
beberapa gangguan disebabkan oleh kegagalan untuk mematikan
■ Hipersensitivitas yang Dimediasi
respons bawaan atau adaptif, yang mengakibatkan keadaan
inflamasi kronis. Kami akan menutup bab ini dengan diskusi tentang Kompleks Imun (Tipe III)

penyebab dan konsekuensi peradangan kronis, suatu kondisi yang

■ Hipersensitivitas Tipe Tertunda (Tipe IV) (DTH)
menarik bagi banyak orang karena hubungannya yang menarik
dengan epidemi obesitas saat ini. ■ Peradangan kronis

Dua ilmuwan Prancis, Paul Portier dan Charles Richet, adalah

yang pertama mengenali dan mendeskripsikan hipersensitivitas.
Pada awal abad kedua puluh, sebagai bagian dari studi mereka
tentang tanggapan para perenang di Mediterania terhadap
sengatan ubur-ubur man-o'-war Portugis (Physalia physalis), mereka
mendemonstrasikan bahwa zat beracun dalam sengatan adalah
protein kecil. Mereka beralasan bahwa memunculkan respons
antibodi yang dapat menetralkan toksin dapat berfungsi untuk
melindungi inang. Oleh karena itu, mereka menyuntikkan toksin
dosis rendah ke anjing untuk mendapatkan respon imun, dan diikuti
dengan suntikan booster beberapa minggu kemudian. Namun, alih-
alih menghasilkan respons antibodi pelindung, anjing-anjing malang
itu segera merespons suntikan kedua dengan muntah, diare,
asfiksia, dan kematian. Richet menciptakan istilah “anafilaksis,
"berasal dari bahasa Yunani dan diterjemahkan secara longgar
sebagai "terhadap perlindungan" untuk menggambarkan reaksi
berlebihan dari sistem kekebalan ini, deskripsi pertama dari reaksi
hipersensitivitas. Richet dulu
kemudian dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran
pada tahun 1913.
Sejak saat itu, ahli imunologi telah mengetahui bahwa ada
beberapa jenis reaksi hipersensitivitas. Hipersensitivitas langsung
reaksi menghasilkan gejala yang menampakkan diri dalam periode
waktu yang sangat singkat setelah stimulus kekebalan, seperti yang
dijelaskan di atas. Jenis lain dari reaksi hipersensitivitas
membutuhkan waktu berjam-jam atau berhari-hari untuk
bermanifestasi, dan disebut sebagai:Dterpotong-Tya
Hhipersensitivitas (DTH) reaksi. Secara umum, reaksi
hipersensitivitas langsung dihasilkan dari reaksi antibodi-
antigen, sedangkan DTH disebabkan oleh reaksi sel T.
Karena menjadi jelas bahwa mekanisme kekebalan yang
berbeda menimbulkan reaksi hipersensitivitas yang berbeda,
dua ahli imunologi, PGH Gell dan RRA Coombs, mengusulkan
skema klasifikasi untuk membedakan berbagai jenis
hipersensitivitas (lihat Gambar 15-1). Hipersensitivitas tipe I
Reaksi diperantarai oleh antibodi IgE,

485
486 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

ADCC
Imun
kompleks
C3b
Alergen
FcεR C3b Sel T peka
untuk IgE

FcεR C3b
Alergen- Melengkapi
Sitotoksik
spesifik pengaktifan
Sel permukaan Sitokin
IgE Antigen sasaran
sel
Melengkapi
C3b pengaktifan
Neutrofil
Imun Jaringan
Degranulasi (Alergi) kompleks kerusakan

Makrofag yang diaktifkan

Tipe I C3b Tipe II Tipe III Tipe IV

Alergi dan Atopi Dimediasi antibodi Dimediasi kompleks imun Hipersensitivitas tipe tertunda (DTH)
hipersensitivitas hipersensitivitas

Imun IgE Saya

gG atau IgM Kompleks imun sel T
penengah

Mekanisme Ag menginduksi silang Ab diarahkan terhadap antigen Kompleks Ag-Ab yang disimpan di Sel T tersensitisasi (TH1, TH2 dan
menghubungkan IgE yang permukaan sel memediasi sel berbagai jaringan menginduksi lainnya) melepaskan sitokin yang
terikat pada sel mast dan penghancuran melalui aktivasi aktivasi komplemen dan respons mengaktifkan makrofag atau TC sel
basofil dengan komplemen atau ADCC. inflamasi berikutnya yang yang memediasi seluler langsung
pelepasan vasoaktif dimediasi oleh kerusakan.
mediator. infiltrasi neutrofil
yang masif.

Khas Termasuk sistemik Termasuk reaksi transfusi Termasuk reaksi Arthus Termasuk dermatitis kontak,
manifestasi- anafilaksis dan darah, eritroblastosis lokal dan reaksi umum lesi tuberkulosis, dan
ion anafilaksis lokal fetalis, dan anemia seperti serum sickness, penolakan cangkok.
seperti demam, asma, hemolitik autoimun. necrotizing
gatal-gatal, makanan vaskulitis,
alergi, dan eksim. glomerulonefritis,
rheumatoid arthritis, dan
lupus sistemik
eritematosus.

GAMBAR 15-1 Empat jenis reaksi hipersensitivitas.

dan termasuk banyak alergi yang paling umum terhadap
alergen pernapasan, seperti serbuk sari dan tungau debu.
Hipersensitivitas tipe II reaksi hasil dari pengikatan IgG atau
IgM ke permukaan sel inang, yang kemudian dihancurkan oleh
mekanisme komplemen atau sel. Di dalamhipersensitivitas
tipe III reaksi, kompleks antigen-antibodi disimpan pada sel
inang menginduksi fiksasi komplemen dan respon inflamasi
berikutnya. Hipersensitivitas tipe LV
reaksi hasil dari aktivasi sel T yang tidak tepat. Perlu dicatat
bahwa, meskipun metode klasifikasi ini telah terbukti
menjadi alat analisis dan deskriptif yang berguna, banyak
gangguan hipersensitivitas klinis mencakup kontribusi
molekuler dan seluler dari komponen yang termasuk lebih
dari satu kategori ini. Subdivisi tidak sering muncul dalam
pengaturan klinis dunia nyata seperti dulu.
Syarat alergi pertama kali muncul dalam literatur medis
pada tahun 1906, ketika dokter anak Clemens von
Pirquet mencatat bahwa respons terhadap beberapa antigen
mengakibatkan kerusakan pada inang, bukan dalam respons
protektif. Meskipun alergi pernapasan yang paling umum
dihasilkan dari pembentukan antibodi IgE terhadap agen
pencetus, dan oleh karena itu merupakan reaksi
hipersensitivitas tipe I, reaksi umum lainnya yang terkait
dengan alergi, seperti respons terhadap poison ivy, dihasilkan
dari T-cell-mediated, respon tipe IV.
Alergi: Reaksi Hipersensitivitas
Tipe I
Lebih dari setengah populasi AS (54,3%) menderita reaksi
hipersensitivitas tipe I, yang mencakup reaksi alergi yang
paling umum, termasuk demam, asma, dermatitis atopik,
dan alergi makanan. Insiden alergi terus meningkat pada
populasi manusia, dan pemahaman
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 487

mekanisme kekebalan di balik respons telah mengarah
pada terapi baru. Di bawah ini kami menjelaskan peserta
molekuler dan seluler dalam berbagai hipersensitivitas tipe
I, serta alasan di balik perawatan saat ini.
Antibodi IgE Bertanggung Jawab
untuk Hipersensitivitas Tipe I
Reaksi hipersensitivitas tipe I (alergi) diprakarsai oleh interaksi
antara antibodi IgE dan antigen multivalen. Kotak Eksperimen
Klasik 15-1 menjelaskan serangkaian eksperimen brilian oleh K.
Ishizaka dan T. Ishizaka pada 1960-an dan 1970-an yang
mengarah pada identifikasi IgE sebagai kelas antibodi yang
bertanggung jawab atas alergi. Pada individu normal, tingkat
IgE dalam serum adalah yang terendah dari semua kelas
imunoglobulin, membuat studi fisiokimia lebih lanjut dari
molekul ini sangat sulit. Tidak sampai ditemukannya mieloma
penghasil IgE oleh Johansson dan Bennich pada tahun 1967,
analisis ekstensif IgE dapat dilakukan.
Banyak Alergen Dapat Menimbulkan Respons Tipe I
Individu yang sehat menghasilkan antibodi IgE hanya sebagai respons
terhadap infeksi parasit. Namun, beberapa orang, disebut sebagai
atopik, cenderung menghasilkan antibodi IgE terhadap antigen
individu yang rentan, tetapi baru-baru ini beberapa fitur yang
dimiliki oleh banyak alergen mulai memberikan petunjuk tentang
dasar biologis aktivitas mereka.
Pertama, banyak alergen memiliki aktivitas enzimatik intrinsik
yang mempengaruhi respon imun. Misalnya, ekstrak alergen dari
tungau debu dan kecoa serta dari jamur dan bakteri relatif tinggi
aktivitas proteasenya. Beberapa dari protease ini telah terbukti
mampu mengganggu integritas sambungan sel epitel, dan
memungkinkan alergen untuk mengakses sel dan molekul yang
mendasari sistem imun bawaan dan adaptif. Lainnya, termasuk
protease (Der p 1) yang dihasilkan oleh tungau debu, membelah
dan mengaktifkan komponen komplemen pada permukaan
mukosa. Yang lain lagi membelah dan merangsang reseptor yang
diaktifkan protease pada permukaan sel kekebalan, meningkatkan
peradangan. Dengan demikian, salah satu faktor yang
membedakan molekul alergenik dari nonalergenik mungkin adalah
adanya aktivitas enzimatik yang mempengaruhi sel dan molekul
sistem imun.
Kedua, banyak alergen mengandung potensi Pathogen-
Aberhubungan Mmolekuler Patterns, atau PAMPS (lihat Bab 5),
yang mampu berinteraksi dengan reseptor sistem imun
bawaan, dan memulai serangkaian respons yang mengarah ke
respons alergi. Namun, tidak jelas mengapa kaskade ini
dirangsang hanya pada sebagian individu.
Ketiga, banyak alergen memasuki pejamu melalui jaringan mukosa pada

lingkungan umum, seperti yang tercantum dalam Tabel 15-1. Analisis konsentrasi yang sangat rendah, yang cenderung menjadi predisposisi individu.

kimia mengungkapkan bahwa sebagian besar, jika tidak semua, alergen biasanya menghasilkan TH2 tanggapan, yang mengarah ke sel B sekresi IgE.

adalah protein atau glikoprotein di alam, dengan beberapa situs

antigenik, atau epitop, per molekul. Selama bertahun-tahun, para Antibodi IgE Bertindak dengan Cross-
ilmuwan tidak berhasil menemukan kesamaan struktural di antara Linking Fc Reseptor pada Permukaan Sel
molekul-molekul yang menyebabkan tekanan dalam
Imun bawaan
Antibodi IgE saja tidak merusak. Sebaliknya, mereka
Alergen umum yang terkait menyebabkan hipersensitivitas dengan mengikat reseptor
TABEL 15-1 dengan hipersensitivitas tipe I Fc spesifik untuk daerah konstan mereka (Fc Rs). Ini
diekspresikan oleh berbagai sel imun bawaan, termasuk sel
Serbuk sari tanaman Makanan
mast, basofil, dan eosinofil (Bab 2). Pengikatan antibodi IgE
ke Fc Rs mengaktifkan granulosit ini, menginduksi kaskade
rumput gandum hitam Gila
sinyal yang menyebabkan sel melepaskan isi granula
rumput liar makanan laut
intraseluler ke dalam darah, suatu proses yang disebut
rumput timotius Telur degranulasi (lihat Gambar 15-2). Isi granula bervariasi dari
Pohon birch Kacang polong sel ke sel, tetapi biasanya mencakup histamin, heparin, dan
protease. Bersama dengan mediator lain yang disintesis
Narkoba susu
oleh granulosit teraktivasi (leukotrien, prostaglandin,
Penisilin
kemokin, dan sitokin), mediator ini bekerja pada jaringan
Sulfonamida Produk serangga sekitar dan sel imun lainnya, menyebabkan gejala alergi.
Anestesi lokal racun lebah Menariknya, waktu paruh serum IgE cukup singkat (hanya 2
sampai 3 hari). Namun, ketika terikat pada reseptornya pada sel
Salisilat Racun tawon
imun bawaan, IgE stabil selama berminggu-minggu. IgE
racun semut
sebenarnya mengikat dua reseptor yang berbeda, Fc RI afinitas
Spora jamur Kecoa kelopak tinggi, yang bertanggung jawab atas sebagian besar gejala yang
Lateks bulu dan bulu Tungau debu kita kaitkan dengan alergi, dan Fc RII afinitas rendah, yang
mengatur produksi IgE oleh sel B, serta transportasinya. di seluruh
binatang
sel (Bab 13). Peran Fc RI dalam hipersensitivitas tipe I dikonfirmasi
serum asing
oleh percobaan yang dilakukan pada tikus yang tidak memiliki
Vaksin rantai Fc RI; mereka resisten terhadap respons alergi lokal dan
sistemik, meskipun memiliki jumlah sel mast yang normal.
 488 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

EKSPERIMEN KLASIK

Penemuan dan Identifikasi IgE sebagai Pembawa

Hipersensitivitas Alergi
Dalam menakjubkan serangkaian
makalah yang diterbitkan antara tahun 1966 dan
pertengahan 1970-an, Kimishige Ishizaka dan
Teruko Ishizaka, bekerja dengan sejumlah
kolaborator, mengidentifikasi kelas baru
imunoglobulin, yang mereka sebut antibodi IgE,
sebagai molekul efektor utama dalam tipe 1
yang dimediasi antibodi. hipersensitivitas
reaksi.
Ishizaka dibangun berdasarkan pekerjaan
yang dilakukan pada tahun 1921 oleh K.
Prausnitz dan H. Kustner, yang menyuntikkan
serum dari orang yang alergi ke kulit orang yang
tidak alergi. Ketika antigen yang sesuai
kemudian disuntikkan ke tempat yang sama, a
reaksi wheal dan flare (pembengkakan dan
kemerahan) terdeteksi. Reaksi ini, yang disebut
reaksi PK setelah pencetusnya, adalah dasar
untuk uji biologis pertama untuk aktivitas IgE.
Dalam eksperimen klasik mereka sekarang,
Ishizaka menguji keberadaan antibodi spesifik
alergen menggunakan reaksi wheal dan flare.
Mereka juga mempekerjakan
radioimmunodiffusion, menggunakan
kemampuan alergen radioaktif E yang berasal
dari serbuk sari ragweed untuk mengikat dan
mengendapkan antibodi spesifik serbuk sari
sebagai uji tambahan; antibodi membentuk
endapan radioaktif saat mengikat alergen
ragweed. (Perhatikan bahwa antigen dan kelas
imunoglobulin ditunjuk sebagai "E" dalam
rangkaian percobaan ini.)
Ishizaka beralasan bahwa bahan
awal terbaik untuk memurnikan protein
bertanggung jawab atas reaksi PK adalah serum
dari individu yang alergi yang menunjukkan
hipersensitivitas terhadap serbuk sari ragweed
E. (Serum adalah komponen darah yang tersisa
setelah sel dan komponen pembekuan
dihilangkan.) Untuk memurnikan protein serum
yang bertanggung jawab atas alergi reaksi,
mereka mengambil seluruh serum manusia dan
menggunakannya untuk pengendapan
amonium sulfat (protein yang berbeda
mengendap pada berbagai konsentrasi
amonium sulfat), dan kromatografi pertukaran
ion, yang memisahkan protein berdasarkan
muatan intrinsiknya.
Fraksi yang berbeda dari kolom
kromatografi diuji dengan
radioimmunodiffusion untuk kemampuannya
mengikat antigen radioaktif E dari serbuk sari
ragweed. Bagian dari fraksi yang berbeda juga
disuntikkan pada pengenceran yang bervariasi
ke dalam sukarelawan, bersama dengan
antigen, untuk menguji reaksi PK. Akhirnya,
setiap fraksi juga diuji secara semikuantitatif
untuk keberadaan antibodi IgG dan IgA. Hasil
percobaan ini ditunjukkan untuk serum dari
salah satu dari tiga individu yang mereka uji
(lihat Tabel 1 di bawah).
Dari hasil tabel ini, jelas bahwa
kemampuan protein dalam berbagai
fraksi untuk menginduksi reaksi PK tidak
berkorelasi dengan jumlah antibodi IgG
atau IgA, tetapi berkorelasi dengan
jumlah antibodi yang dapat dideteksi.
dalam reaksi imunodifusi
dengan antigen radioaktif E. Mungkin
kelas antibodi lain bertanggung jawab
atas garis imunopresipitasi pada gel
imunodifusi?
Fraksi yang mengandung konsentrasi
protein tertinggi yang mampu mengikat alergen
E selanjutnya dimurnikan menggunakan
kromatografi gel, yang memisahkan protein
berdasarkan ukuran dan bentuk molekul. Sekali
lagi, keberadaan protein dideteksi berdasarkan
kemampuannya untuk mengikat antigen E
radioaktif dan untuk menginduksi reaksi PK di
kulit subjek uji yang telah disuntik dengan
antigen E.
Protein yang dihasilkan masih mengandung
sejumlah kecil antibodi IgG dan IgA, yang
dihilangkan dengan mencampur fraksi dengan
antibodi yang diarahkan ke subkelas antibodi
manusia tersebut, dan kemudian
menghilangkan imunopresipitat yang dihasilkan.
Produk protein akhir Ishizaka adalah 500 hingga
1000 kali lebih kuat daripada serum asli dalam
kemampuannya menghasilkan reaksi PK, dan
preparasi paling aktif menghasilkan reaksi kulit
positif pada pengenceran 1:8000. Tak satu pun
dari reaktivitasnya berkorelasi dengan
keberadaan kelas antibodi lain yang diketahui,
dan oleh karena itu kelas antibodi baru diberi
nama, IgE, berdasarkan kemampuannya untuk
mengikat alergen dan menghasilkan reaksi PK.
Seperti dijelaskan dalam Bab 3, tingkat IgE
dalam serum adalah yang terendah dari semua
kelas antibodi, termasuk dalam kisaran

Reseptor IgE Afinitas Tinggi, Fc RI mengikat rantai berat IgE, sedangkan rantai dan bertanggung

Sel mast dan basofil secara konstitutif mengekspresikan tingkat jawab untuk transduksi sinyal. Mereka mengandungSaya

tinggi reseptor IgE afinitas tinggi, Fc RI, yang mengikat IgE imunoreseptor Tberbasis yrosine Aaktivasi Motif (ITAMs) (lihat Bab

dengan konstanta afinitas yang sangat tinggi 1010M 1. Afinitas 3) yang terfosforilasi sebagai respons terhadap ikatan silang IgE.

ini membantu mengatasi kesulitan yang terkait dengan Pensinyalan yang dimediasi IgE dimulai ketika alergen mengikat

respons terhadap konsentrasi IgE yang sangat rendah dalam silang IgE yang terikat pada reseptor Fc RI permukaan (Gambar

serum (1,3 107 M). Eosinofil, sel Langerhans, monosit, 15-2). Meskipun peristiwa biokimia spesifik yang mengikuti ikatan

dan trombosit juga mengekspresikan Fc RI, meskipun pada tingkat yang lebih rendah.
silang reseptor Fc RI bervariasi antar sel dan mode stimulasi,

Sebagian besar sel mengekspresikan bentuk tetramerik dari Fc RI, kaskade pensinyalan Fc RI umumnya menyerupai yang diprakarsai

yang mencakup satu dan rantai dan dua rantai terkait disulfida yang oleh reseptor antigen dan reseptor faktor pertumbuhan (Bab 3).

identik (Gambar 15-3a). Monosit dan trombosit mengekspresikan Secara singkat, ikatan silang IgE menginduksi agregasi dan migrasi

bentuk alternatif yang tidak memiliki rantai. Rantai dari reseptor ke dalam rakit lipid membran, diikuti oleh fosforilasi motif

Fc RI, anggota superfamili imunoglobulin, secara langsung ITAM oleh

 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 489

KOTAK 15-1

Data dari makalah asli yang mengidentifikasi imunoglobulin yang bertanggung jawab untuk
TABEL 1
sensitisasi kulit
Serum Dosis minimum Relatif Relatif Relatif
penyumbang Pecahan untuk reaksi PK jumlah IgE jumlah IgG jumlah IgA

kamu A 0,04
n B 0,008

C 0,26 /
D 0.9
A A 0,002

n B 0,0006 /
C 0,0014 /
D 0,005

E 0,017

F 0.13

Dimodifikasi dari tabel asli berjudul “Distribusi aktivitas sensitisasi kulit dan globulin G (IgG) dan A (IgA) setelah fraksinasi kolom dietilaminoetil (DEAE)
Sephadex,” dalam Ishizaka, K., dan T. Ishizaka, (1967), Identifikasi E-antibodi sebagai pembawa aktivitas reaginik. Jurnal Imunologi 99(6):1187–1198.

0,1-0,4 g/ml, meskipun individu atopik
dapat memiliki sebanyak 10 kali
konsentrasi IgE dalam sirkulasi mereka.
Namun, pada tahun 1967, Johansson dan
Bennich menemukan mieloma penghasil
IgE, yang memungkinkan analisis
biokimia lengkap dari molekul tersebut.
Struktur IgE dijelaskan pada Bab 3.
Pada Tabel 1, yang dimodifikasi dari
data asli dalam makalah klasik 1967 ini,
fraksi protein serum dari dua donor
terpisah dievaluasi untuk jumlah relatif
IgA atau IgG (masing-masing disebut
sebagai A dan G, dalam publikasi ini),
menggunakan antiserum kelinci terhadap dua
subkelas imunoglobulin, dan untuk keberadaan
"IgE" diduga menggunakan
radioimmunodiffusion (seperti yang dijelaskan
dalam teks bab ini). IgG adalah kelas
imunoglobulin yang paling umum dalam serum,
dan IgA dimasukkan karena percobaan awal
telah menyarankan bahwa IgA mungkin
merupakan antibodi yang bertanggung jawab
atas reaksi wheal dan flare. Kolom “Dosis
Minimum untuk PK” mengacu pada jumlah fraksi
yang diperlukan untuk menghasilkan respons
wheal dan flare yang dapat diukur. Di kolom ini,
semakin rendah angkanya, semakin tinggi
jumlah antibodi responsif PK dalam
fraksi (yaitu, fraksi B memiliki jumlah
antibodi alergi tertinggi).
Dapat dengan mudah dilihat bahwa pecahan
yang menunjukkan respons PK terkuat (panah
yang disorot: n) juga mereka di mana jumlah
tertinggi dari apa yang disebut E diukur dengan
radio-imunodiffusion. Reaksi PK tidak
berkorelasi dengan baik IgG atau dengan tingkat
IgA dalam serum dari ini, atau dari dua donor
lainnya.
Ishizaka, K., dan T. Ishizaka. (1967). Identifikasi
E-antibodi sebagai pembawa aktivitas
reaginik. Jurnal Imunologi 99(6):1187–1198.

tirosin kinase terkait. Molekul adaptor kemudian menempel pada
residu tirosin terfosforilasi dan memulai kaskade pensinyalan yang
berpuncak pada aktivasi enzim dan/atau faktor transkripsi. Gambar
15-4 mengidentifikasi hanya beberapa peristiwa pensinyalan yang
secara khusus terkait dengan aktivasi sel mast.
Pensinyalan Fc RI menyebabkan sel mast dan basofil (1)
degranulasi vesikel yang mengandung beberapa mediator
inflamasi (Gambar 15-5a), (2) ekspresi sitokin inflamasi dan
(3) konversi asam arakidonat menjadi leukotrien dan
prostaglandin, dua mediator lipid penting peradangan.
Mediator ini memiliki beberapa efek jangka pendek dan
jangka panjang pada jaringan yang akan dijelaskan secara
lebih rinci di bawah ini (Gambar 15-5b).
Reseptor IgE Afinitas Rendah, Fc RII
Reseptor IgE lainnya, yang disebut Fc RII, atau CD23, memiliki banyak
afinitas yang lebih rendah untuk IgE (KD dari 1 106 M 1) (Gambar 15-3b).
CD23 secara struktural berbeda dari Fc RI (itu adalah lektin dan tipe II
protein membran) dan ada dalam dua isoform yang hanya sedikit
berbeda dalam domain sitoplasmik terminal-N. CD23a ditemukan pada
sel B yang teraktivasi, sedangkan CD23b diinduksi pada berbagai jenis
sel oleh sitokin IL-4. Kedua isoform juga ada sebagai bentuk terikat
membran dan larut, yang terakhir dihasilkan oleh proteolisis molekul
permukaan. Menariknya, CD23 tidak hanya berikatan dengan IgE, tetapi
juga dengan reseptor komplemen CD21.
Hasil dari ligasi CD23 tergantung pada ligan mana yang
diikatnya (IgE atau CD21) dan apakah ligan tersebut dapat larut.
 Alergen

CD4

histamin,
heparin,
protease
IL-4
sel B TH2 sel
Sel otot polos

Alergen Pembuluh darah kecil

Vasoaktif
Reseptor Fc
amina
untuk IgE
Kelenjar lendir

Trombosit darah
+ Alergen

Sel memori Sel plasma Sel mast yang peka Degranulasi saraf sensorik
akhiran
Alergen-
spesifik
IgE
eosinofil

GAMBAR 15-2 Mekanisme umum yang mendasari reaksi hipersensitivitas tipe I langsung. Paparan alergen mengaktifkan
TH2 sel yang merangsang sel B untuk membentuk sel plasma yang mensekresi IgE. Molekul IgE yang disekresikan berikatan dengan reseptor Fc spesifik IgE (Fc RI)
pada sel mast dan basofil darah. (Banyak molekul IgE dengan berbagai spesifisitas dapat mengikat Fc RI.) Paparan kedua terhadap alergen
menyebabkan ikatan silang dari IgE yang terikat, memicu pelepasan mediator aktif secara farmakologis (amina vasoaktif) dari sel mast dan basofil.
Mediator menyebabkan kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan vasodilatasi.

(a) FcεRI: (b) FcεRII (CD23):

Reseptor IgE afinitas tinggi Reseptor IgE berafinitas rendah

S
NH2 Larut
S
CD23 SS
S
S
S α
suka ig
COOH S
domain
S proteolitik
γ
S β
Ekstraseluler γ pembelahan
H2N NH2
ruang angkasa SS

Plasma
selaput

sitoplasma

ITAM
COOH COOH NH2

NH2

COOH COOH

GAMBAR 15-3 Diagram skema dari reseptor Fc RI afinitas tinggi dan reseptor Fc RII afinitas rendah yang mengikat wilayah Fc dari IgE.
(a) Fc RI terdiri dari rantai yang mengikat IgE, rantai yang berpartisipasi dalam pensinyalan, dan dua rantai terkait disulfida yang merupakan
komponen terpenting dalam transduksi sinyal. Rantai dan mengandung ITAM sitoplasmik, sebuah motif yang juga terdapat dalam heterodimer Ig /Ig
(CD79 / ) dari reseptor sel B dan dalam kompleks reseptor sel T. (b) Fc RII rantai tunggal tidak biasa karena merupakan protein transmembran tipe II,
berorientasi pada membran dengan NH-nya2-terminus diarahkan ke interior sel dan terminal COOH-nya diarahkan ke ruang ekstraseluler.
490
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis
Ag
IgE
FcεRI
γγβα αβγγ
Lyn Lyn
Adaptor
PKC MAPK
PLD NF-κB PLA
Degranulasi Sitokin Leukotrien, prostaglandin
GAMBAR 15-4 Jalur pensinyalan yang diprakarsai oleh ikatan silang
alergen IgE. Melalui ikatan silang reseptor Fc, IgE menginisiasi sinyal yang
menyebabkan degranulasi sel mast, ekspresi sitokin, dan pembentukan
leukotrien dan prostaglandin. Kaskade pensinyalan yang diprakarsai oleh Fc
RI serupa dengan yang diprakarsai oleh reseptor antigen (lihat Bab 3).
Gambar ini hanya menggambarkan beberapa pemain dalam jaringan sinyal
yang kompleks. Secara singkat, cross-linking Fc RI mengaktifkan tirosin kinase,
termasuk Lyn, yang memfosforilasi molekul adaptor, yang mengatur respons
pensinyalan yang mengarah pada aktivasi banyak kinase, termasukPprotein k
tidak enak C (PKC) dan berbagai Mitogen-Adiaktifkan
Pprotein kinase (MAPK). Ini, pada gilirannya, mengaktifkan faktor transkripsi
(misalnya, NF B) yang mengatur produksi sitokin. Mereka juga mengaktifkan
lipase, termasukPhosphoakuipas D (PLD), yang mengatur degranulasi, dan P
hosphoakuipas A (PLA), yang mengatur metabolisme leukotrien dan asam
arakidonat prekursor prostaglandin. [K.Roth,
WM Chen, dan TJ Lin, 2008, Mekanisme pengaturan positif dan negatif dalam aktivasi
sel mast yang dimediasi reseptor IgE afinitas tinggi, Archivum immunologiae et
therapiae eksperimentalis 56:385–399.]
atau molekul terikat membran. Misalnya, ketika CD23 terlarut
(sCD23) berikatan dengan CD21 pada permukaan sel B yang
mensintesis IgE, sintesis IgE meningkat. Namun, ketika CD23
terikat membran mengikat IgE terlarut, sintesis IgE lebih lanjut
ditekan. Individu atopik mengekspresikan tingkat CD23
permukaan dan terlarut yang relatif tinggi.
Sinyal Reseptor IgE Diatur Dengan Ketat
Mengingat sifat kuat dari mediator molekuler yang
dilepaskan oleh sel mast, basofil, dan eosinofil setelah
pensinyalan Fc RI, seharusnya tidak mengejutkan bahwa
responsnya tunduk pada sistem regulasi yang kompleks. Di
bawah ini kami menawarkan hanya beberapa contoh cara
pensinyalan melalui reseptor Fc RI dapat dihambat.
Co-Clustering dengan Reseptor Penghambat
Ingat dari bab sebelumnya bahwa daerah intraseluler dari beberapa
reseptor limfosit, termasuk Fc RIIB, menanggung Sayamm-
| BAB 1 5 491
noreseptor Tyrosin Sayalarangan Motif (ITIM berbeda dari ITAM)
(lihat Gambar 13-3). Tautan silang reseptor ini menyebabkaninhibisi
, daripada ke pengaktifan dari respon seluler. Menariknya, sel mast
mengekspresikan Fc RI yang mengaktifkan dan menghambat Fc
RIIB. Oleh karena itu, jika alergen mengikat molekul IgG dan IgE,
maka akan memicu sinyal melalui kedua reseptor Fc. Sinyal
penghambatan mendominasi. Fenomena ini adalah bagian dari
alasan bahwa memunculkan antibodi IgG terhadap alergen umum
melalui terapi desensitisasi dapat membantu pasien atopik.
Semakin banyak IgG anti-alergen yang dimiliki, semakin tinggi
kemungkinan alergen akan mengumpul reseptor Fc RI dengan
reseptor Fc RIIB penghambat.
Penghambatan Molekul Sinyal Hilir
Karena banyak reaksi di jalur aktivasi hilir dari jalur Fc RI
adalah fosforilasi, beberapa fosfatase, seperti SHP, SHIP,
dan PTEN, memainkan peran penting dalam meredam
sinyal reseptor. Selain itu, tirosin kinase, Lyn, dapat
memainkan peran negatif maupun positif dalam
pensinyalan Fc RI dengan memfosforilasi dan mengaktifkan
penghambatan Fc RIIB. Akhirnya, pensinyalan Fc RI melalui
Lyn dan Syk kinase juga mengaktifkan ligase ubiquitin E3,
termasuk c-Cbl. Cbl ubiquitinylates Lyn dan Syk, serta Fc RI
sendiri, memicu degradasi mereka. Dengan demikian,
aktivitas Fc RI berkontribusi pada kematiannya sendiri.
Sel Imun Bawaan Menghasilkan Molekul yang
Bertanggung Jawab untuk Gejala
Hipersensitivitas Tipe I
Molekul yang dilepaskan sebagai respons terhadap
ikatan silang Fc RI oleh sel mast, basofil, dan eosinofil
bertanggung jawab atas manifestasi klinis
hipersensitivitas tipe I. Mediator inflamasi ini bekerja
pada jaringan lokal serta pada populasi sel efektor
sekunder, termasuk eosinofil lain, neutrofil, limfosit T,
monosit, dan trombosit.
Ketika dihasilkan sebagai respons terhadap infeksi parasit, mediator
ini memulai proses pertahanan yang menguntungkan, termasuk
vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular, yang membawa
masuknya plasma dan sel inflamasi untuk menyerang patogen. Mereka
juga menimbulkan kerusakan langsung pada parasit. Sebaliknya,
pelepasan mediator yang diinduksi oleh alergen menghasilkan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan peradangan yang tidak
perlu yang menyebabkan kerusakan jaringan dengan sedikit manfaat.
Mediator molekuler dapat diklasifikasikan sebagai
primer atau sekunder (Tabel 15-2). Mediator primer
dibentuk sebelumnya dan disimpan dalam butiran sebelum
aktivasi sel, sedangkan mediator sekunder disintesis
setelah aktivasi sel target atau dilepaskan oleh pemecahan
fosfolipid membran selama proses degranulasi. Mediator
primer yang paling signifikan adalah histamin, protease,
eosinofil Chemotaktik Faktor (ECF), neutrofil Chemotaktik F
aktor (NCF), dan heparin. Mediator sekunder termasuk
Platelet-Amengaktifkan Faktor (PAF), leukotrien, prostaglandin,
bradikinin, dan berbagai sitokin dan kemokin.
492 PA RTVI | saya

(A)

(B)

Granula sitoplasma

Aktivasi sel mast

Sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, mediator lipid, mediator terkait granul

Target seluler

Stroma dan saraf epitel

pembuluh darah
Sel hematopoietik
sel otot sel endotel sel

Perubahan jaringan Perubahan akut

Peradangan
dan renovasi dalam fungsi

Hari-minggu Jam-hari

GAMBAR 15-5 Aktivitas sel mast. (a) Sel mast dalam proses Mediator ini bekerja pada jenis sel yang berbeda, dan memiliki efek akut

degranulasi (gambar EM berwarna dari membran sel mast). dan kronis. Ketika diproduksi dalam jangka waktu yang lama, mediator

(b) Mediator sel mast dan efeknya. Rangsangan yang berbeda mengaktifkan sel mast memiliki pengaruh yang signifikan pada struktur jaringan

sel mast untuk mengeluarkan jumlah dan/atau jenis produk yang berbeda. Sel dengan meningkatkan proliferasi fibroblas dan sel epitel, meningkatkan

mast yang teraktivasi segera melepaskan mediator inflamasi terkait granula produksi dan deposisi kolagen dan protein jaringan ikat lainnya,

(termasuk histamin, protease, dan heparin) dan diinduksi untuk menghasilkan merangsang pembentukan pembuluh darah, dan banyak lagi.

mediator lipid (seperti leukotrien dan prostaglandin), kemokin, sitokin, dan [(a) http://t3.gstatic.com/images?q tbn:ANd9GcQh3-PP1n1mbEiIsiHmciOqeniEL5D-

faktor pertumbuhan (beberapa di antaranya juga dapat dikemas dalam iMw3HTWlbVZsQ-TW0QPbQ. (b) Gambar 1 di Galli, SJ, dan S. Nakae.

butiran). (2003). Sel Mast untuk Pertahanan.Imunologi Alam 4:1160-1162.]

 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 493

TABEL 15-2 Mediator utama yang terlibat dalam hipersensitivitas tipe I.

Penengah Efek

Utama
Histamin, heparin Peningkatan permeabilitas pembuluh darah; kontraksi otot polos

Serotonin (tikus) Peningkatan permeabilitas pembuluh darah; Kontraksi otot polos

Faktor kemotaksis eosinofil (ECF-A) Kemotaksis eosinofil

Faktor kemotaksis neutrofil (NCF-A) Kemotaksis neutrofil

Protease (triptase, kimase) Sekresi lendir bronkus; degradasi membran basal pembuluh darah;
generasi produk split komplemen
Sekunder
Faktor pengaktif trombosit Agregasi dan degranulasi trombosit; kontraksi otot polos paru

Leukotrien (zat anafilaksis yang Peningkatan permeabilitas pembuluh darah; kontraksi otot polos paru
reaktif lambat, SRS-A)
Prostaglandin Vasodilatasi; kontraksi otot polos paru; agregasi platelet Peningkatan
bradikinin permeabilitas vaskular; kontraksi otot polos
Sitokin
IL-1 dan TNF- Anafilaksis sistemik; peningkatan ekspresi molekul adhesi pada sel
endotel venular
IL-4 dan IL-13 Peningkatan produksi IgE

IL-3, IL-5, IL-6, IL-10, TGF-, dan GM-CSF Berbagai efek (lihat teks)

Manifestasi yang bervariasi dari hipersensitivitas tipe I pada jaringan
dan spesies yang berbeda mencerminkan variasi dari mediator primer
dan sekunder yang ada. Di bawah ini kami menjelaskan secara singkat
efek biologis utama dari beberapa mediator kunci.
Histamin
Histamin, yang dibentuk oleh dekarboksilasi asam amino histidin,
merupakan komponen utama granula sel mast, terhitung sekitar
10% dari berat granula. Efek biologisnya diamati dalam beberapa
menit setelah aktivasi sel mast. Setelah dilepaskan dari sel mast,
histamin mengikat salah satu dari empat
reseptor histamin yang berbeda, ditunjuk H1, H2, H3, dan H4. Reseptor ini
memiliki distribusi jaringan yang berbeda dan memediasi
efek yang berbeda pada pengikatan histamin. Serotonin juga hadir dalam sel
mast hewan pengerat dan memiliki efek yang mirip dengan histamin.
Sebagian besar efek biologis histamin pada reaksi alergi
tion dimediasi oleh pengikatan histamin ke H1 reseptor.
Pengikatan ini menginduksi kontraksi usus dan
otot polos bronkus, peningkatan permeabilitas venula (vena
kecil), dan peningkatan sekresi mukus. Interaksi dari
histamin dengan H2 reseptor meningkatkan vasopermeabilitas
(karena kontraksi sel endotel) dan vasodilatasi (dengan relaksasi
ing otot polos pembuluh darah), merangsang kelenjar eksokrin,
dan meningkatkan pelepasan asam di lambung. Mengikat-
ing histamin menjadi H2 reseptor pada sel mast dan basofil menekan
degranulasi; dengan demikian, histamin akhirnya mengerahkan
umpan balik negatif pada pelepasan mediator lebih lanjut.
Leukotrien dan Prostaglandin
Sebagai mediator sekunder, leukotrien dan prostaglandin
tidak terbentuk sampai sel mast mengalami degranulasi
dan sinyal fosfolipase memulai pemecahan enzimatik
fosfolipid di membran plasma. Sebuah kaskade enzimatik
berikutnya menghasilkan prostaglandin dan leukotrien.
Pada respons asma yang dimediasi hipersensitivitas tipe I,
kontraksi awal otot polos bronkus dan trakea manusia pada
awalnya dimediasi oleh histamin; namun, dalam waktu 30
sampai 60 detik, kontraksi lebih lanjut ditandai oleh leukotrien
dan prostaglandin. Aktif pada tingkat nanomol, leukotrien kira-
kira 1000 kali lebih efektif dalam memediasi bronkokonstriksi
daripada histamin, dan leukotrien juga merupakan stimulator
permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus yang lebih
poten. Pada manusia, leukotrien dianggap berkontribusi
signifikan terhadap bronkospasme yang berkepanjangan dan
penumpukan lendir yang terlihat pada penderita asma.
Sitokin dan Kemokin
Menambah kompleksitas reaksi tipe I adalah variasi
sitokin yang dilepaskan dari sel mast dan basofil. Sel
mast, basofil, dan eosinofil mensekresi beberapa
interleukin, termasuk IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, GM-CSF, dan
TNF-. Sitokin ini mengubah lingkungan mikro lokal dan
menyebabkan perekrutan sel inflamasi seperti neutrofil
dan eosinofil. Misalnya, IL-4 dan IL-13 merangsang a
TH2 dan dengan demikian meningkatkan produksi IgE oleh sel B.
494 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit
IL-5 sangat penting dalam perekrutan dan aktivasi
eosinofil. Konsentrasi tinggi TNF- yang disekresikan oleh
sel mast dapat menyebabkan syok pada anafilaksis
sistemik. IL-8 bertindak sebagai faktor kemotaktik, dan
menarik lebih lanjut neutrofil, basofil, dan berbagai
subset sel T ke tempat respons hipersensitivitas. GM-CSF
merangsang produksi dan aktivasi sel myeloid,
termasuk granulosit dan makrofag.
Hipersensitivitas Tipe I Dicirikan oleh
Respons Awal dan Respons Terlambat
Respon hipersensitivitas tipe I dibagi menjadi respon awal
segera dan satu atau lebih respon fase akhir (Gambar 15-6).
Respon awal terjadi dalam beberapa menit setelah paparan
alergen dan, seperti dijelaskan di atas, dihasilkan dari
pelepasan histamin, leukotrien, dan prostaglandin dari sel
mast lokal.
Namun, beberapa jam setelah fase langsung dari reaksi
hipersensitivitas tipe I mulai mereda, mediator yang
dilepaskan selama reaksi menginduksi peradangan lokal,
yang disebut reaksi fase akhir. Sitokin yang dilepaskan dari
sel mast, terutama TNF- dan IL-1, meningkatkan ekspresi
molekul adhesi sel pada sel endotel venular, sehingga
memfasilitasi masuknya neutrofil, eosinofil, dan
TH2 sel yang menjadi ciri fase respons ini.
Eosinofil memainkan peran utama dalam reaksi fase akhir
tion. Faktor kemotaksis eosinofil, yang dilepaskan oleh sel mast
selama reaksi awal, menarik sejumlah besar eosinofil ke tempat
yang terkena. Sitokin yang dilepaskan di tempat tersebut, termasuk
IL-3, IL-5, dan GM-CSF, berkontribusi pada pertumbuhan dan
diferensiasi sel-sel ini, yang kemudian diaktifkan dengan
pengikatan antigen berlapis antibodi. Hal ini menyebabkan
degranulasi dan pelepasan lebih lanjut dari mediator inflamasi yang
berkontribusi pada kerusakan jaringan yang luas yang khas dari
reaksi fase akhir. Neutrofil, peserta utama lainnya dalam reaksi fase
akhir, tertarik ke tempat reaksi tipe I yang sedang berlangsung oleh
faktor kemotaksis neutrofil yang dilepaskan dari sel mast yang
mengalami degranulasi. Setelah diaktifkan, neutrofil melepaskan isi
granulanya, termasuk enzim litik, faktor pengaktif trombosit, dan
leukotrien.
Baru-baru ini, fase ketiga hipersensitivitas tipe I telah
dijelaskan dalam model reaksi hipersensitivitas tipe I di
kulit. Fase ketiga ini dimulai sekitar 3 hari setelah tantangan
antigen dan mencapai puncaknya pada hari ke-4. Fase ini
juga ditandai dengan infiltrasi eosinofil yang masif tetapi,
berbeda dengan fase kedua, memerlukan kehadiran
basofil. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 15-7, yang
mengilustrasikan contoh respons fase akhir di telinga tikus,
sitokin dan protease yang dilepaskan dari basofil bekerja
pada sel residen jaringan seperti fibroblas. Fibroblas ini
kemudian mensekresi kemokin yang bertanggung jawab
untuk perekrutan sejumlah besar eosinofil dan neutrofil ke
lesi kulit. Degranulasi eosinofil dan neutrofil selanjutnya
menambah kerusakan jaringan yang cukup besar di tempat
kontak alergen awal.
bagaimana beberapa subset granulosit dapat bekerja sama
dalam induksi peradangan alergi kronis.
Ada Beberapa Kategori Reaksi
Hipersensitivitas Tipe I
Manifestasi klinis reaksi tipe I dapat berkisar dari
kondisi yang mengancam jiwa, seperti anafilaksis
sistemik dan asma berat, hingga reaksi lokal, seperti
demam dan eksim. Sifat gejala klinis tergantung pada
rute masuknya alergen ke dalam tubuh, serta
konsentrasinya dan pajanan alergen sebelumnya dari
pejamu. Pada bagian ini, kami menjelaskan patologi
dari berbagai reaksi hipersensitivitas tipe I.
Anafilaksis sistemik
Anafilaksis sistemik adalah keadaan seperti syok dan seringkali fatal
yang terjadi dalam beberapa menit setelah terpapar alergen.
Biasanya dimulai oleh alergen yang dimasukkan langsung ke aliran
darah atau diserap dari usus atau kulit. Gejalanya meliputi sesak
napas, penurunan tajam tekanan darah yang menyebabkansyok
anafilaksisdiikuti oleh kontraksi otot polos yang menyebabkan
defekasi, urinasi, dan konstriksi bronkiolus. Hal ini menyebabkan
sesak napas, yang dapat menyebabkan kematian dalam waktu 2
hingga 4 menit setelah terpapar alergen. Semua gejala ini
disebabkan oleh degranulasi sel mast yang diperantarai antibodi
secara cepat dan efek sistemik dari isinya.
Berbagai macam antigen telah terbukti memicu reaksi ini
pada manusia yang rentan, termasuk racun dari sengatan
lebah, tawon, lebah, dan semut; obat-obatan seperti penisilin,
insulin, dan antitoksin; dan makanan seperti makanan laut dan
kacang-kacangan. Jika tidak segera diobati, reaksi ini bisa
berakibat fatal. Epinefrin, obat pilihan untuk mengobati reaksi
anafilaksis sistemik, melawan efek mediator seperti histamin
dan leukotrien, merelaksasi otot polos saluran udara dan
mengurangi permeabilitas vaskular. Epinefrin juga
meningkatkan curah jantung, yang diperlukan untuk mencegah
kolaps vaskular selama reaksi anafilaksis.
Reaksi Hipersensitivitas Lokal
Pada reaksi hipersensitivitas lokal (atopi), patologi terbatas
pada jaringan atau organ target tertentu, dan sering terjadi
pada permukaan epitel yang pertama kali terpapar alergen.
Alergi atopik mencakup berbagai gangguan yang dimediasi
IgE, seperti rinitis alergi (hay fever), asma, dermatitis atopik
(eksim), dan alergi makanan.
Gangguan atopik yang paling umum, mempengaruhi
hampir 50% dari populasi AS, adalah rinitis alergi atau demam.
Gejala timbul dari inhalasi alergen umum di udara (serbuk sari,
debu, antigen virus), yang bereaksi dengan molekul IgE yang
terikat pada sel mast tersensitisasi di konjungtiva dan mukosa
hidung. Cross-linking reseptor IgE menginduksi pelepasan
histamin dan heparin dari sel mast, yang kemudian
menyebabkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas kapiler,
dan produksi eksudat di mata dan saluran pernapasan. Air
mata, pilek, bersin, dan batuk adalah gejala utamanya.
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 495

RESPON AWAL RESPONS LAMBAT

IL-4

PAF TH 2
Sel mast IL-4 APC
IL-5
ECF
Histamin
NCF
Leukotrien TNF-α
Prostaglandin Leukotrien
Vasodilatasi Rekrutmen sel inflamasi

Lendir
sekresi inflamasi
Lendir Bronko- sel (eosinofil;
kelenjar
penyempitan neutrofil)

epitel
cedera
Terlambat

tanggapan
Dini
tanggapan

Eosinofil

Pembuluh darah
menebal
ruang bawah tanah

selaput

spiral Curschmann

RESPON AWAL (menit) RESPON TERLAMBAT (jam)

Histamin Vasodilatasi IL-4, TNF-α, LTC4 Peningkatan adhesi sel endotel

Prostaglandin Bronkokonstriksi PAF, IL-5, ECF Migrasi leukosit
Leukotrien Sekresi lendir IL-4, IL-5 Aktivasi leukosit

GAMBAR 15-6 Respon inflamasi awal dan akhir pada asma. Sel-sel kekebalan yang terlibat dalam respons awal dan akhir diwakili di bagian atas.
Efek dari berbagai mediator pada jalan napas, direpresentasikan dalam penampang, diilustrasikan di tengah dan juga dijelaskan dalam teks.
496 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit
antigen
Kulit ari
Dermis
3
2
Sitokin
Faktor lain
Pembuluh darah
1
IgE
FcεRI
basofil
GAMBAR 15-7 Beberapa sel imun bawaan terlibat
dalam respons hipersensitivitas tipe 1 kronis pada tikus
model telinga bengkak. Di akhir respons tipe I, basofil bermigrasi
ke dermis telinga (1) dan diaktifkan oleh kompleks IgE/antigen (2).
Mereka melepaskan sitokin dan mediator inflamasi lainnya
Atau, serangan asma dapat diinduksi oleh olahraga atau
dingin, tampaknya terlepas dari stimulasi alergen (asma
intrinsik).
Seperti hay fever, asma alergi dipicu oleh aktivasi dan
degranulasi sel mast, dengan pelepasan mediator inflamasi
berikutnya, tetapi reaksi tersebut tidak terjadi di mukosa hidung,
reaksi berkembang lebih dalam di saluran pernapasan bagian
bawah. Kontraksi otot polos bronkus, sekresi mukus, dan
pembengkakan jaringan di sekitar jalan napas berkontribusi
terhadap konstriksi bronkus dan obstruksi jalan napas.
Pasien asma mungkin secara genetik cenderung untuk
respon atopik. Beberapa, misalnya, memiliki tingkat
abnormal reseptor untuk neuropeptida (substansi P) yang
berkontraksi otot polos dan penurunan ekspresi reseptor
untuk peptida usus vasoaktif, yang melemaskan otot polos.
Dermatitis atopik (eksim alergi) adalah inflamasi
penyakit kulit dan contoh lain dari kondisi atopik. Hal ini
diamati paling sering pada anak kecil, sering berkembang
selama masa bayi. Kadar IgE serum biasanya meningkat.
Individu yang terkena mengembangkan erupsi kulit
eritematosa (merah) yang berisi nanah jika ada infeksi bakteri
yang menyertainya. Tidak seperti reaksi DTH, yang melibatkan
TH1 sel (lihat di bawah), lesi kulit pada dermatitis atopik
mengandung TH2 sel dan peningkatan jumlah eosinofil.
Alergi Makanan: Jenis Atopi Umum yang Meningkat
Alergi makanan, yang insidennya meningkat, adalah jenis
atopi umum lainnya. Pada anak-anak, akun alergi makanan
4 Kemokin
5
Eosinofil Neutrofil
(3) yang merangsang sel stroma (misalnya, fibroblas) untuk melepaskan kemokin
(4), yang menarik granulosit lain, termasuk eosinofil dan neutrofil
ke jaringan, berkontribusi pada peradangan kronis dan
kerusakan jaringan. [Diadaptasi dari H. Karasuyama et al., 2011, Peran basofil yang
tidak berlebihan dalam kekebalan, Tinjauan Tahunan Imunologi 29:45–69.]
untuk lebih banyak respons anafilaksis daripada jenis alergi lainnya.
Frekuensinya paling tinggi di antara bayi dan balita (6% -8%) dan
sedikit menurun seiring dengan bertambahnya usia. Sekitar 4%
orang dewasa menunjukkan reaksi alergi yang dapat direproduksi
terhadap makanan.
Alergen makanan yang paling umum untuk anak-anak ditemukan dalam
susu sapi, telur, kacang tanah, kacang pohon, kedelai, gandum, ikan, dan
kerang. Di antara orang dewasa, kacang-kacangan, ikan, dan kerang adalah
penyebab utama. Kebanyakan alergen makanan utama adalah glikoprotein
yang larut dalam air yang relatif stabil terhadap panas, asam, dan protease
dan, oleh karena itu, dicerna dengan lambat. Beberapa alergen makanan
(misalnya, glikoprotein utama dalam kacang tanah,Ara h 1) juga mampu
bertindak secara langsung sebagai adjuvant dan mempromosikan a
TH2 respon dan produksi IgE pada individu yang rentan.
Tautan silang alergen IgE pada sel mast di sepanjang bagian atas
atau saluran pencernaan bagian bawah dapat menginduksi
kontraksi otot polos lokal dan vasodilatasi dan dengan demikian
gejala seperti muntah atau diare. Degranulasi sel mast di sepanjang
usus dapat meningkatkan permeabilitas membran mukosa,
sehingga alergen masuk ke aliran darah. Basofil juga memainkan
peran penting dalam gejala alergi makanan akut.
Beberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan mengapa beberapa
individu menjadi sensitif terhadap antigen yang dapat ditoleransi dengan baik
oleh populasi lainnya. Salah satu kemungkinannya adalah bahwa infeksi virus
atau bakteri sementara dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas
permukaan usus dalam waktu singkat, yang memungkinkan peningkatan
penyerapan antigen alergen dan sensitisasi. Atau, sensitisasi dapat terjadi
melalui saluran pernapasan
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 497

TABEL 15-3 Dasar kekebalan untuk beberapa alergi makanan

Kekacauan Gejala Pemicu umum Catatan tentang mekanisme

diperantarai IgE (akut)

Gatal-gatal (urtikaria) Pembengkakan wheal dan flare Beberapa makanan

dipicu oleh konsumsi atau kontak

kulit

Alergi mulut Gatal, pembengkakan mulut Buah-buahan, sayuran Karena sensitisasi oleh serbuk sari yang

dihirup, menghasilkan IgE yang bereaksi

silang dengan protein makanan

asma, rinitis Gangguan pernapasan Menghirup protein makanan Dimediasi sel mast
aerosol
Anafilaksis Peradangan multiorgan yang Kacang tanah, kacang pohon, ikan,

cepat yang dapat mengakibatkan kerang, susu, dll.

gagal jantung

Anafilaksis yang diinduksi oleh olahraga Seperti di atas, tetapi terjadi ketika Gandum, kerang, seledri (mungkin

seseorang berolahraga setelah makan karena perubahan penyerapan

makanan pemicu usus yang terkait dengan olahraga)

IgE dan diperantarai sel (kronis)

Dermatitis atopik Ruam (sering pada anak-anak) Telur, susu, gandum, kedelai, dll. Mungkin dimediasi sel T kulit

Peradangan gastrointestinal Nyeri, penurunan berat badan, Banyak makanan Eosinofil dimediasi
edema, dan/atau obstruksi

Dimediasi sel (kronis)

Peradangan usus yang Paling sering terlihat pada bayi: diare, Susu sapi (langsung atau Dimediasi TNF
disebabkan oleh protein makanan pertumbuhan yang buruk, dan/atau melalui ASI), kedelai, biji-bijian

(misalnya, enterokolitis, proktitis) tinja berdarah

Diadaptasi dari SH Sicherer dan HA Sampson, 2009, Alergi makanan, Ulasan Tahunan Kedokteran 60:261–277.

rute atau melalui penyerapan alergen melalui kulit. Ini
dianggap sebagai kasus untuk satu jenis reaksi alergi terhadap
protein apel. Paparan serbuk sari birch dapat menyebabkan
hipersensitivitas tipe I pernapasan, dan IgE yang dihasilkan
bereaksi silang terhadap protein dari apel, yang menyebabkan
respons alergi pencernaan yang parah. Akhirnya, berbagai
kondisi diet dapat membiaskan respons individu ke arah
TH2 generasi. Ini termasuk antioksidan diet yang berkurang, konsumsi
lemak yang berubah, dan penyediaan yang berlebihan atau kurang
Vitamin D. Tabel 15-3 mencantumkan berbagai mekanisme imun yang
berperan dalam alergi makanan. Perhatikan bahwa meskipun sebagian
besar dimediasi IgE, beberapa dimediasi oleh sel T.
Efisiensi penghalang usus meningkat dengan kedewasaan,
dan alergi makanan dari banyak bayi sembuh tanpa
pengobatan saat mereka tumbuh, meskipun IgE spesifik
alergen masih dapat dideteksi dalam darah mereka. Namun,
resolusi tidak selalu tercapai, dan dalam beberapa kasus
kelanjutan dari keadaan alergi mencerminkan penurunan
frekuensi sel T regulator pada individu alergi versus non-alergi.
Tergantung di mana alergen disimpan, pasien dengan
dermatitis atopik dan hipersensitivitas makanan juga dapat
menunjukkan gejala lain. Misalnya, beberapa individu
mengembangkan serangan asma setelah menelan makanan tertentu.
Lainnya mengembangkan urtikaria atopik, umumnya dikenal sebagai
gatal-gatal, ketika alergen makanan dibawa ke sel mast peka di kulit,
menyebabkan pembengkakan (edema), erupsi eritematosa.
Ada Dasar Genetik untuk
Hipersensitivitas Tipe I
Kerentanan individu terhadap respons atopik memiliki
komponen genetik yang kuat yang telah dipetakan ke
beberapa lokus yang mungkin melalui studi asosiasi gen
kandidat, analisis hubungan genomewide, dan studi
ekspresi genom (lihat Kotak Fokus Klinis 15-2). Seperti yang
diharapkan dari patogenesis alergi dan asma, banyak dari
lokus gen terkait yang mengkode protein yang terlibat
dalam pembentukan dan regulasi respons imun (misalnya,
reseptor imun bawaan, sitokin dan kemokin dan
reseptornya, protein MHC) serta dengan remodeling
saluran napas (misalnya, faktor pertumbuhan dan enzim
proteolitik). Protein lain yang terlibat dalam predisposisi
alergi dan asma herediter termasuk faktor transkripsi dan
protein yang mengatur modifikasi epigenetik.
 498 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

FOKUS KLINIS

Genetika Asma dan Alergi

Sudah lama telah dihargai bahwa
kecenderungan asma dan respons alergi
berjalan kuat dalam keluarga,
menunjukkan adanya komponen
herediter. Selain itu, studi kembar pada
manusia dan tikus telah melibatkan faktor
lingkungan dan epigenetik, serta genetik,
dalam menentukan kerentanan individu
terhadap respons hipersensitivitas.
Dengan tingkat kerumitan ini, tidak
mengherankan bahwa identifikasi gen
yang terlibat dalam mengendalikan
kerentanan individu terhadap respons
hipersensitivitas terbukti menjadi tugas
yang sulit. Namun, sejak akhir 1980-an,
perangkat ahli genetika telah
berkembang pesat dengan tersedianya
sekuens lebar genom informasi selain
perpustakaan dari Sperapian di tungku nukleotida
Polimorfisme (SNP). Alat-alat ini, bersama
dengan pendekatan genetik yang lebih klasik
telah digunakan untuk memetakan gen
kerentanan hipersensitivitas.
Salah satu pendekatan untuk menentukan gen
mana yang terkait dengan keadaan patologis
tertentu adalah dengan menggunakan pengetahuan
tentang penyakit untuk berkembang dan kemudian
secara genetik menguji hipotesis mengenai gen
kandidat potensial (yaitu "tebakan berpendidikan").
Misalnya, kita tahu bahwa asma dikaitkan dengan
angka yang tinggi
dari T . yang terdiferensiasiH2 sel, dan ekspresi
IL-4 tingkat tinggi memperkenalkan bias dalam
diferensiasi sel T CD4 teraktivasi
menuju TH2 negara. Oleh karena itu kita dapat
berhipotesis bahwa penderita asma mungkin
menunjukkan polimorfisme di daerah sekuens sampai gen yang diinginkan
struktural atau regulasi gen IL-4, yang diidentifikasi. Teknik ini disebut sebagai
mengarah ke tingkat produksi IL-4 yang kloning posisi, dan beberapa gen penting
luar biasa tinggi. dalam asma dan atopi telah diidentifikasi
Dengan menggunakan kerangka dengan cara ini.
teoretis ini, ahli genetika memilih wilayah Gambar 1 mengilustrasikan beberapa
pada kromosom manusia 5, 5q31-33, produk gen yang telah diidentifikasi memiliki
untuk analisis terperinci. Wilayah ini polimorfisme yang relevan dengan
mengandung sekelompok gen sitokin, di perkembangan asma atau atopi. Namun,
antaranya adalah gen untuk IL-3, IL-4, penyelidikan ini masih jauh dari selesai.
IL-5, IL-9, dan IL-13, serta gen yang Kadang-kadang SNP yang sama telah
mengkode granulocytemacrophage terbukti memiliki efek yang berbeda dalam
colony stimulating factor. Studi yang berbagai populasi ras atau etnis,
cermat dari wilayah ini mengungkapkan menggambarkan kompleksitas studi genetik
polimorfisme yang terkait dengan terkait penyakit tersebut.
kecenderungan asma yang memetakan ke
wilayah promotor IL-4 — konfirmasi
hipotesis yang diajukan di atas. Selain itu,
dua alel IL-9 yang terkait dengan
kecenderungan atopi juga diidentifikasi.
Pendekatan kedua dimulai dengan
pencarian berbasis statistik untuk gen yang
terkait dengan keadaan penyakit tertentu dan
disebut sebagai a Genome wide Aasosiasi S
urvey (GWAS). Genom individu yang memiliki
dan mereka yang tidak memiliki penyakit
tersebut dipetakan sehubungan dengan
keberadaan SNP. Asosiasi penyakit yang
signifikan secara statistik dengan polimorfisme
tertentu kemudian memberikan motivasi untuk
analisis urutan terperinci di wilayah SNP, dan
pencarian kemungkinan gen kandidat. Kloning
gen dimulai di wilayah yang diidentifikasi oleh
kandidat SNP dan kemudian dilanjutkan dengan
pencarian berurutan yang berdekatan

Tes dan Perawatan Diagnostik Tersedia
untuk Reaksi Hipersensitivitas Tipe I
Hipersensitivitas tipe I biasanya dinilai dengan tes kulit, pendekatan
diagnostik yang murah dan relatif aman yang memungkinkan
skrining berbagai antigen sekaligus. Sejumlah kecil alergen
potensial diperkenalkan di situs kulit tertentu (misalnya, lengan
bawah atau punggung), baik dengan injeksi intradermal atau
dengan menjatuhkan ke situs goresan dangkal. Tiga puluh menit
kemudian, situs tersebut diperiksa ulang. Kemerahan dan bengkak
(hasil degranulasi sel mast lokal) menunjukkan respon
alergi (Gambar 15-8). Lebih jarang, dokter dapat memilih
untuk mengukur kadar serum IgE total atau spesifik
alergen menggunakan teknologi ELISA atau Western blot
(lihat Bab 20).
Pengobatan reaksi hipersensitivitas tipe I selalu dimulai
dengan tindakan untuk menghindari agen penyebab. Namun,
tidak ada yang dapat menghindari kontak dengan aeroallergen
seperti serbuk sari, dan sejumlah intervensi imunologi dan
farmasi sekarang tersedia.
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 499

KOTAK 15-2

TLR Prostaglandin E2 reseptor

Produk mikroba
serbuk sari
Defensin-β1 CC16
Sel epitel

STAT6

IL-4Rα IL-5Rα eosinofil

Sel dendritik STAT3
IL-4Rα IL-13
TLR
Larut
mediator
IL-5
MHC kelas II TREG sel FcεRIB

antigen CCL5
IL-10 IL-4
TGF-β1 IL-13
TCR
IL-4 IgE
IL-12β GATA3 IL-13
T-Taruhan STAT6 STAT6 alergi
Peradangan

TH1 sel Prekursor TH sel TH2 sel sel B

IL-4
IL-13 FcεRIB

FcεRIB

Basofil Sel mast

GAMBAR 1
Produk gen yang menunjukkan polimorfisme yang terkait dengan kecenderungan alergi. Gen yang mengkode produk yang ditampilkan
telah ditemukan oleh berbagai teknik survei genom. Mereka dapat dibagi menjadi tiga kategori besar. Satu kelompok kode gen untuk protein yang memicu
respon imun. Ini termasuk reseptor pengenalan pola (TLR2, TLR4, TLR6), reseptor serbuk sari (reseptor Prostaglandin E2), dan sitokin penghambat (IL-10, TGF ),
serta gen yang mengkode protein yang mengatur presentasi antigen (MHC kelas II). Kelompok gen lain mengkode protein yang
mengatur TH2 diferensiasi dan respon sel imun bawaan. Ini termasuk sitokin polarisasi (IL-4, IL-12), regulator sinyal dan transkripsi (STAT6, T-bet
GATA3), reseptor Fc, sitokin efektor (IL-4, IL-5, dan IL-13), dan reseptor sitokin (IL-4R, IL-5R, IL-13R). Kelompok gen lain diekspresikan oleh epitel
sel dan sel otot polos dan kode untuk protein yang mengatur respon jaringan. Ini termasuk kemokin (CCL6), defensin (Defensin 2), dan lainnya
molekul pemberi sinyal. [Vercelli, D. Menemukan gen kerentanan untuk asma dan alergi. Ulasan Alam. Imunologi8:169–182.]

Hiposensitisasi Bagaimana cara kerja hiposensitisasi? Dua mekanisme utama

Selama bertahun-tahun, dokter telah merawat pasien alergi dengan telah diusulkan (Gambar 15-9). Paparan berulang terhadap alergen

paparan berulang (melalui konsumsi atau injeksi) untuk dosis rendah dapat menyebabkan peningkatan sel T regulator yang

meningkatkan dosis alergen, dalam rejimen yang disebut memproduksi sitokin imunosupresif TGFand/atau IL-10 (suatu

hiposensitisasi atau imunoterapi. Cara pengobatan ini menyerang bentuk toleransi). Ini juga dapat menyebabkan peningkatan

mekanisme penyakit dari individu yang alergi pada sumbernya dan, antibodi IgG noninflamasi (khususnya IgG4) spesifik untuk alergen

jika berhasil, sejauh ini merupakan cara yang paling efektif untuk (desensitisasi). Antibodi ini secara kompetitif menghambat

mengelola alergi. Hiposensitisasi dapat mengurangi atau bahkan pengikatan IgE atau menginduksi co-clustering antigen dengan

menghilangkan gejala selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun reseptor penghambat Fc seperti dijelaskan di atas. Terlepas dari

setelah kursus desensitisasi selesai. mekanisme, hiposensitisasi

500
Anjing Kuda
Kucing
Bulu Histamin
bunga aster
Birch Rumput
serbuk sari
Pesawat
Negatif serbuk sari serbuk sari
serbuk sari
kontrol
GAMBAR 15-8 Tes kulit untuk hipersensitivitas. Foto ini
menunjukkan contoh tes kulit untuk berbagai antigen. Ini diperkenalkan
dengan injeksi superfisial dan dibaca setelah 30 menit. Kontrol positif
untuk suatu respons adalah histamin; kontrol negatif biasanya hanya
garam. Individu ini jelas atopik; tes kulit mengungkapkan tanggapan
terhadap beberapa alergen hewan dan tumbuhan.[Illinois Selatan
Universitas/Getty Images]
menghasilkan pengurangan T . spesifik alergenH2 sel,
dan penurunan eosinofil, basofil, sel mast,
dan neutrofil di organ target.
Meskipun seringkali sangat berhasil, hiposensitisasi tidak
bekerja pada setiap individu untuk setiap alergen. Pasien yang
penyakitnya refrakter terhadap hiposensitisasi, atau yang memilih
untuk tidak menggunakannya, dapat mencoba strategi terapi lain
yang telah memanfaatkan pengetahuan kami yang berkembang
tentang mekanisme di balik degranulasi sel mast dan aktivitas
mediator hipersensitivitas.
Antihistamin, Antagonis Leukotrien, dan
Kortikosteroid Inhalasi
Selama bertahun-tahun sekarang, antihistamin telah menjadi obat
yang paling berguna untuk pengobatan rinitis alergi. Obat ini
menghambat aktivitas histamin dengan mengikat dan memblokir
reseptor histamin pada sel target. H1 reseptor
diblokir oleh antihistamin generasi pertama seperti
diphenhydramine dan chlorpheniramine, yang cukup
efektif dalam mengendalikan gejala rinitis alergi.
Sayangnya, karena mereka mampu melintasi
sawar darah-otak, mereka juga bekerja pada H1 reseptor di
sistem saraf dan memiliki banyak efek samping. Karena
obat generasi pertama ini mengikat reseptor asetilkolin
muskarinik, mereka juga dapat menyebabkan mulut kering,
retensi urin, sembelit, detak jantung lambat, dan sedasi.
Antihistamin generasi kedua seperti fexofenadine, loratidine,
dan desloratidine dikembangkan pada awal 1980-an, dan
menunjukkan reaktivitas silang yang jauh lebih sedikit dengan
reseptor muskarinik.
Antagonis leukotrien, khususnya montelukast, juga telah
digunakan untuk mengobati hipersensitivitas tipe I dan com-
dan Penyakit
Hiposensitisasi
(imunoterapi)
Alergen
Wol domba
APC CD4 naif+ sel T
alternatif
(cetakan) TGF-β
IL-10
FoxP3
TREG sel
Desensitisasi Toleransi
Peningkatan IgG4 Peningkatan FoxP3+ TREGs
IgE menurun Peningkatan IFN-γ, IL-10, TNF-α
Penurunan reaktivitas basofil
Penurunan reaktivitas sel mast
GAMBAR 15-9 Mekanisme yang mendasari pengobatan hiposensitisasi
untuk alergi tipe I. Gambar ini mengilustrasikan dua mekanisme utama yang
mungkin berkontribusi pada keberhasilan pengobatan hiposensitisasi
(imunoterapi). Injeksi berulang atau konsumsi antigen dosis rendah dapat
menyebabkan toleransi imun melalui induksi sel T regulator yang
memadamkan respons imun terhadap alergen. Sebagai alternatif atau
sebagai tambahan, ia dapat menginduksi pembentukan antibodi IgG
(khususnya IgG4), yang bersaing dengan IgE untuk mengikat antigen atau
menginduksi co-clustering Fc RI dengan reseptor Fc RII penghambat (lihat
teks bab). Ini menghambat aktivitas sel basofil dan mast, mengurangi gejala
(desensitisasi).[AM Scurlock, BP Vick-
ery, J.O'B. Hourihane, dan AW Burks, 2010, Alergi makanan anak dan toleransi
mukosa, Imunologi Mukosa 3(4):345–354, www.nature.com/mi/journal/v3/n4/
fig_tab/mi201021f1.html.]
perumpamaan dalam efektivitas untuk antihistamin. Akhirnya, terapi
inhalasi dengan kortikosteroid dosis rendah mengurangi peradangan
dengan menghambat aktivitas sel imun bawaan dan telah berhasil
digunakan untuk mengurangi frekuensi dan keparahan serangan asma.
Imunoterapi
Antibodi anti-IgE terapeutik telah dikembangkan; salah satu
antibodi tersebut, omalizumab, telah disetujui oleh FDA dan
tersedia sebagai agen farmakologis. Omalizumab mengikat
wilayah Fc IgE dan mengganggu interaksi IgE-Fc R. Reagen
ini telah digunakan untuk mengobati rinitis alergi dan asma
alergi. Namun, untuk pengobatan rinitis alergi, omalizumab
tidak lebih efektif daripada antihistamin generasi kedua
dan jarang diresepkan karena harganya yang lebih mahal.
Reagen monoklonal lainnya juga sedang dievaluasi untuk
nilai klinisnya.
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis
Obat Lain yang Digunakan untuk Mengontrol Asma Alergi
Selain meresepkan terapi yang berfokus pada penghambatan
molekuler dan seluler penyebab hipersensitivitas tipe I, dokter
meresepkan obat yang meringankan gejala. Secara khusus,
obat-obatan yang meningkatkan produksi cAMP utusan kedua
membantu melawan bronkokonstriksi asma dan degranulasi
sel mast. Epinefrin, atau agonis epinefrin (seperti albuterol),
melakukan ini dengan mengikat reseptor berpasangan protein
G mereka, yang menghasilkan sinyal yang menghasilkan cAMP
(lihat Bab 3). Teofilin, obat lain yang biasa digunakan dalam
pengobatan asma, melakukan hal ini dengan cara antagonisP
hosphoDSayaesterase (PDE), yang biasanya memecah cAMP.
Hipotesis Kebersihan Telah Dikembangkan untuk
Menjelaskan Peningkatan Insiden Alergi
Insiden asma telah meningkat secara dramatis di negara maju
selama dua dekade terakhir. Pengamatan ini mendukung saran
bahwa penurunan kualitas udara yang terkait dengan
industrialisasi berperan dalam hipersensitivitas pernapasan.
Memang, insiden dan keparahan asma di antara mereka yang
tumbuh di kota-kota dalam secara signifikan lebih tinggi. Namun,
menjadi jelas bahwa kualitas udara, meskipun sangat penting,
bukanlah satu-satunya faktor yang berkontribusi terhadap
peningkatan kejadian asma.
Penyebab lain yang berkontribusi disarankan oleh penelitian
mengejutkan dari Eropa, Amerika Serikat, Australia, dan Selandia
Baru yang menunjukkan bahwa anak-anak yang terpapar
lingkungan pertanian baik sebelum lahir atau saat baru lahir secara
signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk menderita demam,
dermatitis atopik, asma, dan mengi dibandingkan dengan populasi
kontrol. Selain itu, paparan ibu hamil atau bayi ke lumbung dan
kandang, hewan ternak, jerami dan produk biji-bijian, dan/atau
susu sapi yang tidak diproses semuanya mengakibatkan penurunan
kecenderungan untuk mengembangkan hipersensitivitas tipe I di
kemudian hari. Paparan anak-anak ke situasi penitipan anak dan
saudara yang lebih tua juga berkorelasi dengan penurunan
kejadian asma. Kesamaan dari semua kondisi ini adalah paparan
dini terhadap patogen dan alergen potensial.
Penasaran dengan kesamaan ini, para penyelidik mengembangkan
hipotesis kebersihan, yang mengusulkan bahwa paparan beberapa
patogen selama masa bayi dan remaja menguntungkan individu dengan
merangsang respons imun dan membangun keseimbangan aktivitas
subset sel T yang sehat sehingga tidak ada respons yang mendominasi.
Misalnya, sistem kekebalan tubuh
bayi yang baru lahir mungkin bias dalam TH2 arah oleh
lingkungan rahim. TH1-THKeseimbangan 2 dapat dipulihkan dengan
terjadinya infeksi pada neonatus yang sedang berkembang.
Namun, dalam kondisi sanitasi yang dipromosikan oleh
pengobatan Barat, sistem kekebalan neonatus mungkin tidak
terpapar infeksi yang sebaliknya akan mengarahkannya ke
menghasilkan TH1-jenis tanggapan.
Bukti bahwa paparan patogen menginduksi NK-mediated
sekresi interferon, yang membiaskan respons
| BAB 1 5 501
subjek jauh dari TH2 arah dan dengan demikian jauh dari produksi
antibodi yang berkontribusi terhadap asma dan lainnya
alergi, juga mendukung pandangan ini. Investigasi lain,
bagaimanapun, fokus pada kemungkinan bahwa paparan
patogen virus, bakteri, dan parasit membantu membangun
susunan luas sel T regulator yang penting untuk memoderasi
respons imun normal dan memadamkan reaksi autoimun.
Hipotesis kebersihan telah diajukan untuk menjelaskan
peningkatan insiden semua respons alergi (misalnya, alergi
makanan) serta peningkatan frekuensi orang yang
menderita penyakit autoimun (Bab 16). Studi yang menguji
berbagai prediksi hipotesis sedang berlangsung, dan terus
dimodifikasi secara khusus. Memahami pemain seluler dan
molekuler yang berkontribusi terhadap alergi jelas penting
dalam mengevaluasi data dari studi ini.
Reaksi Hipersensitivitas yang
Dimediasi Antibodi (Tipe II)
Reaksi hipersensitivitas tipe II melibatkan penghancuran sel yang
diperantarai antibodi oleh imunoglobulin kelas rantai berat selain
IgE. Antibodi yang terikat pada antigen permukaan sel dapat
menginduksi kematian sel yang terikat antibodi melalui tiga
mekanisme berbeda (lihat Bab 6 dan 13). Pertama, subkelas
imunoglobulin tertentu dapat mengaktifkan sistem komplemen,
menciptakan pori-pori di membran sel asing. Kedua, antibodi dapat
memediasi penghancuran sel denganAantibodi-
Dtergantung Cdiperantarai baik Cytotoxicity (ADCC), di mana sel-sel
sitotoksik yang membawa reseptor Fc mengikat ke wilayah Fc antibodi
pada sel target dan mempromosikan pembunuhan sel. Akhirnya,
antibodi yang terikat pada sel asing juga dapat berfungsi sebagai
opsonin, memungkinkan sel fagosit dengan reseptor Fc atau C3b untuk
mengikat dan memfagositosis sel berlapis antibodi.
Pada bagian ini, kami memeriksa tiga contoh reaksi
hipersensitivitas tipe II. Penyakit autoimun tertentu melibatkan
destruksi seluler yang dimediasi oleh autoantibodi melalui
mekanisme tipe II dan akan dijelaskan pada Bab 16.
Reaksi Transfusi Adalah Contoh
Hipersensitivitas Tipe II
Beberapa protein dan glikoprotein pada membran sel darah merah
dikodekan oleh gen dengan beberapa bentuk alelik. Seorang
individu dengan alel tertentu dari antigen golongan darah dapat
mengenali bentuk alelik lain dalam darah yang ditransfusikan
sebagai benda asing, dan memasang respons antibodi. Golongan
darah disebut sebagai A, B, atau O, dan antigen yang terkait
dengan golongan darah diidentifikasi sebagai A, B, dan
H, masing-masing.
Menariknya, antigen golongan darah (ABH) adalah karbohidrat,
bukan protein. Hal ini ditunjukkan oleh eksperimen sederhana di
mana penambahan konsentrasi tinggi gula sederhana tertentu
terbukti menghambat pengikatan antibodi ke sel darah merah yang
mengandung jenis darah merah tertentu.
502 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

(A) galaktosa
Lipid atau protein

Fucose n-asetilglukosamin

antigen H

n-Acetylgalactosamine galaktosa

Sebuah antigen antigen B

(B)

Golongan darah Antigen pada eritrosit Antibodi serum

Genotip fenotipe (aglutinin) (isohemaglutinin)

AA atau AO A A Anti–B
BB atau BO B B Anti–A
AB AB A dan B Tidak ada

OO HAI H Anti-A dan anti-B

GAMBAR 15-10 golongan darah ABO (ABH). (a) Struktur gula terminal, yang merupakan epitop pembeda antigen darah A, B, dan H. Semua individu
mengekspresikan antigen H, tetapi tidak semua individu mengekspresikan antigen A atau B. Golongan darah dari mereka yang tidak mengekspresikan antigen A
atau B (tetapi, seperti semua orang mengekspresikan antigen H) disebut sebagai O. (b) genotipe ABO, fenotipe yang sesuai, aglutinin (antigen), dan
isohemaglutinin (antibodi yang bereaksi terhadap antigen bukan hospes).

antigen sel darah. Reaksi penghambatan ini mengungkapkan
bahwa antibodi yang diarahkan ke antigen grup A secara dominan
terikat pada residu N-asetil glukosamin, antigen grup B yang terikat
pada residu galaktosa, dan antibodi yang diarahkan ke apa yang
disebut antigen H yang terikat pada residu fukosa (Gambar
15-10a) . Perhatikan bahwa antigen H ada pada semua golongan
darah.
Antigen A, B, dan H disintesis oleh serangkaian reaksi
enzimatik yang dikatalisis oleh glikosiltransferase. Langkah
terakhir dari biosintesis antigen A dan B dikatalisis oleh
transferase A dan B, dikodekan oleh alelA dan B pada ABO
lokus genetik. Meskipun awalnya terdeteksi pada
permukaan sel darah merah, antigen dari sistem golongan
darah ABO juga terjadi pada permukaan sel lain serta
dalam sekresi tubuh.
Antibodi yang diarahkan ke antigen ABH disebut
isohemaglutinin. Gambar 15-10b menunjukkan pola antigen sel
darah dan isohemaglutinin yang diekspresikan yang biasanya
ditemukan dalam populasi manusia. Kebanyakan orang dewasa
memiliki antibodi IgM terhadap anggota keluarga ABH yang tidak
mereka ekspresikan. Ini karena mikroorganisme umum
mengekspresikan antigen karbohidrat yang strukturnya sangat
mirip dengan karbohidrat dari sistem ABH dan menginduksi
respons sel B. Sel B yang menghasilkan antibodi spesifik untuk
antigen ABH yang diekspresikan oleh inang, bagaimanapun,
menjalani seleksi negatif.
Misalnya, seorang individu dengan golongan darah A mengenali
epitop mirip B pada mikroorganisme dan menghasilkan isohem-
aglutinin menjadi epitop mirip B. Individu yang sama ini tidak
menanggapi epitop mirip A pada mikroorganisme yang sama
karena mereka telah ditoleransi oleh epitop A diri. Jika individu tipe
A ditransfusikan dengan darah yang mengandung sel tipe B, a
reaksi transfusi terjadi di mana isohemaglutinin anti-B yang sudah
ada sebelumnya mengikat sel darah B dan memediasi
penghancurannya melalui lisis yang dimediasi komplemen. Individu
dengan golongan darah O hanya mengekspresikan antigen H.
Meskipun mereka dapat mendonorkan darah kepada siapa pun,
mereka memiliki antibodi yang akan bereaksi terhadap darah tipe A
atau tipe B. Sel B penghasil anti-A dan anti-B mereka tidak pernah
terpapar antigen A atau B dan oleh karena itu tidak pernah dihapus.
Manifestasi klinis reaksi transfusi dihasilkan dari
hemolisis intravaskular masif sel darah merah yang
ditransfusikan oleh antibodi plus komplemen. Manifestasi
ini dapat segera atau tertunda. Reaksi yang segera dimulai
paling sering dikaitkan dengan inkompatibilitas golongan
darah ABO, yang menyebabkan lisis yang dimediasi
komplemen yang dipicu oleh isohemaglutinin IgM. Dalam
beberapa jam, hemoglobin bebas dapat dideteksi dalam
plasma; itu disaring melalui ginjal, menghasilkan
hemoglobinuria. Sebagai hemoglobin terdegradasi,
komponen porfirin dimetabolisme menjadi bilirubin, yang
pada tingkat tinggi beracun bagi organisme. Gejala khas
bilirubinemia termasuk demam, menggigil, mual,
pembekuan dalam pembuluh darah, nyeri di punggung
bawah, dan hemoglobin dalam urin.
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis
pemeliharaan aliran urin dengan diuretik, karena akumulasi
hemoglobin di ginjal dapat menyebabkan nekrosis tubular
akut.
Antibodi terhadap antigen golongan darah lain seperti
faktor Rh (lihat di bawah) dapat dihasilkan dari transfusi darah
berulang karena perbedaan alelik kecil pada antigen ini dapat
merangsang produksi antibodi. Antibodi ini biasanya dari kelas
IgG. Ketidakcocokan ini biasanya mengakibatkan reaksi
transfusi hemolitik tertunda yang berkembang antara 2 dan 6
hari setelah transfusi. Karena IgG kurang efektif dibandingkan
IgM dalam mengaktifkan komplemen, lisis yang diperantarai
komplemen dari sel darah merah yang ditransfusikan tidak
lengkap. Hemoglobin bebas biasanya tidak terdeteksi dalam
plasma atau urin dalam reaksi ini. Sebaliknya, banyak sel yang
ditransfusikan dihancurkan di tempat ekstravaskular melalui
aglutinasi, opsonisasi, dan selanjutnya difagositosis oleh
makrofag. Gejalanya meliputi demam, peningkatan bilirubin,
ikterus ringan, dan anemia.
Penyakit Hemolitik pada Bayi Baru Lahir
Disebabkan oleh Reaksi Tipe II
Penyakit hemolitik pada bayi baru lahir berkembang ketika
antibodi IgG ibu yang spesifik untuk antigen golongan darah
janin melintasi plasenta dan menghancurkan sel darah merah
janin. Konsekuensi dari pemindahan tersebut dapat kecil,
serius, atau mematikan. Penyakit hemolitik parah pada bayi
baru lahir, yang disebuteritroblastosis fetalis, paling sering
berkembang ketika ibu dan janin mengekspresikan alel yang
berbeda dari Rhantigen esus (Rh). Meskipun sebenarnya ada
lima alel antigen Rh, ekspresi alel D menimbulkan respons
imun yang paling kuat. Oleh karena itu kami menunjuk individu
yang membawa alel D dari antigen Rh sebagai Rh .
Ibu Rh yang dibuahi oleh ayah Rh berada dalam bahaya
mengembangkan respons terhadap antigen Rh dan
menolak janin Rh. Selama kehamilan, sel darah merah janin
dipisahkan dari sirkulasi ibu oleh lapisan sel di plasenta
yang disebut trofoblas. Selama kehamilan pertamanya
dengan janin Rh, seorang wanita Rh biasanya tidak
terpapar cukup sel darah merah janin untuk mengaktifkan
sel B spesifik Rhnya. Namun, pada saat pelahiran,
pemisahan plasenta dari dinding rahim memungkinkan
sejumlah besar darah tali pusat janin memasuki sirkulasi
ibu. Sel darah merah janin ini merangsang sel B spesifik Rh
untuk meningkatkan respons imun, menghasilkan produksi
sel plasma spesifik Rh dan sel B memori pada ibu. Antibodi
IgM yang disekresikan membersihkan sel darah merah
janin Rh dari sirkulasi ibu, tetapi sel-sel memori tetap ada,
ancaman bagi kehamilan berikutnya dengan janin Rh. Yang
penting, karena antibodi IgM tidak melewati plasenta,
antigen anti-Rh IgM tidak mengancam janin.
Aktivasi sel memori yang mensekresi IgG pada kehamilan
berikutnya menghasilkan pembentukan antibodi anti-Rh IgG,
yang, bagaimanapun, dapat melewati plasenta dan merusak
sel darah merah janin (Gambar 15-11). Anemia ringan hingga
berat dapat berkembang pada janin, terkadang dengan fatal
| BAB 1 5 503
konsekuensi. Selain itu, konversi hemoglobin menjadi bilirubin dapat
menjadi ancaman tambahan bagi bayi baru lahir karena bilirubin yang
larut dalam lemak dapat menumpuk di otak dan menyebabkan
kerusakan otak. Karena sawar darah-otak tidak lengkap sampai setelah
lahir, bayi yang sangat muda dapat menderita kerusakan otak yang fatal
akibat bilirubin. Untungnya, bilirubin dengan cepat dipecah pada
paparan kulit terhadapkamusangat-
vsinar iolet (UV), dan bayi yang menunjukkan gejala penyakit
kuning yang menandakan kadar bilirubin darah yang tinggi
diobati dengan paparan sinar UV di tempat tidur mereka
(Gambar 15-12).
Penyakit hemolitik pada bayi baru lahir yang disebabkan
oleh inkompatibilitas Rh pada kehamilan kedua atau setelahnya
hampir seluruhnya dapat dicegah dengan pemberian antibodi
terhadap antigen Rh kepada ibu pada sekitar minggu ke-28
kehamilan dan dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah
pelahiran pertama. Antibodi anti-Rh juga diberikan kepada
wanita hamil setelah amniosentesis. Antibodi ini, dipasarkan
sebagaiRhogam, mengikat setiap sel darah merah janin yang
mungkin telah memasuki sirkulasi ibu dan memfasilitasi
pembersihannya sebelum aktivasi sel B dan produksi sel
memori berikutnya dapat terjadi. Pada kehamilan berikutnya
dengan janin Rh, seorang ibu yang telah diobati dengan
Rhogam tidak mungkin menghasilkan antibodi anti-Rh IgG;
dengan demikian, janin terlindungi dari kerusakan yang akan
terjadi ketika antibodi ini melewati plasenta.
Perkembangan penyakit hemolitik pada bayi baru lahir
yang disebabkan oleh ketidakcocokan Rh dapat dideteksi
dengan menguji serum ibu pada interval selama kehamilan
untuk antibodi terhadap antigen Rh. Peningkatan titer
antibodi ini saat kehamilan berlanjut menunjukkan bahwa
ibu telah terpapar antigen Rh dan memproduksi antibodi
dalam jumlah yang meningkat. Perawatan tergantung pada
tingkat keparahan reaksi. Untuk reaksi yang parah, janin
dapat diberikan transfusi pertukaran darah intrauterin
untuk menggantikan sel darah merah Rh janin dengan sel
Rh. Transfusi ini diberikan setiap 10 sampai 21 hari sampai
melahirkan. Dalam kasus yang kurang parah, transfusi
pertukaran darah tidak diberikan sampai setelah lahir,
terutama untuk menghilangkan bilirubin; bayi juga terkena
sinar UV tingkat rendah untuk memecah bilirubin dan
mencegah kerusakan otak.plasmaferesis. Dalam prosedur
ini, mesin pemisah sel digunakan untuk memisahkan darah
ibu menjadi dua fraksi: sel dan plasma. Plasma yang
mengandung antibodi anti-Rh dibuang, dan sel-sel tersebut
diinfuskan kembali ke ibu dalam albumin atau larutan
plasma segar.
Sebagian besar kasus (65%) penyakit hemolitik pada bayi baru
lahir, bagaimanapun, disebabkan oleh ketidakcocokan golongan
darah ABO antara ibu dan janin dan tidak parah. Janin tipe A atau B
yang dibawa oleh ibu tipe O paling sering mengalami reaksi ini.
Seorang ibu tipe O dapat mengembangkan antibodi IgG terhadap
antigen golongan darah A atau B melalui paparan antigen
golongan darah A atau B janin pada kehamilan berturut-turut.
Biasanya, anemia janin akibat ketidakcocokan ini ringan;
Manifestasi klinis utama adalah
504 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

PERKEMBANGAN ERYTHROBLASTOSIS FETALIS (TANPA RHOGAM) PENCEGAHAN (DENGAN RHOGAM)

Plasenta
Ibu Plasma
Keibuan sel
sirkulasi Ibu
(diobati dengan Rhogam)

sel B
Anti-Rh
sel darah merah IgM Rhogam
dengan Rh

antigen

Kehamilan Pertama Pengiriman Sel B spesifik Rh Sel memori

Mencegah
Aktivasi sel B
dan sel memori
pembentukan

sel plasma
Sel memori
IgG

Kehamilan ke-2 IgG anti-Rh Ab melintasi plasenta dan

menyerang sel darah merah janin
menyebabkan eritroblastosis fetalis

GAMBAR 15-11 Penghancuran sel darah merah Rh positif selama eritroblastosis fetalis pada bayi baru lahir. Perkembangan eritroblastosis
fetalis (penyakit hemolitik pada bayi baru lahir) disebabkan ketika seorang ibu Rh membawa janin Rh (kiri). Efek pengobatan dengan antibodi anti-Rh,
atau Rhogam, ditunjukkan padaBaik.

peningkatan bilirubin, dengan ikterus. Paparan sinar UV

tingkat rendah seringkali cukup untuk memecah bilirubin
dan menghindari kerusakan otak. Pada transfusi berat
mungkin diperlukan.

Anemia molitik Dapat Diinduksi Obat

GAMBAR 15-12 Sinar ultraviolet digunakan untuk mengobati bilirubin
mia bayi baru lahir. [Stephanie Clarke/123RF]
dalam antibiotik (misalnya, penisilin, sefalosporin, dan
tomisin), serta obat-obatan terkenal lainnya (termasuk
buprofen dan naproxen), dapat mengadsorbsi protein secara
nonspesifik pada membran sel darah merah, membentuk kompleks
drugprotein. Pada beberapa pasien, kompleks obat-protein
tersebut menginduksi pembentukan antibodi. Antibodi ini
kemudian mengikat obat yang teradsorpsi pada sel darah merah,
menginduksi lisis yang dimediasi komplemen dan dengan demikian
anemia progresif. Ketika obat ditarik, anemia hemolitik
menghilang. Penisilin terkenal karena dapat menginduksi keempat
jenis hipersensitivitas dengan berbagai manifestasi klinis (Tabel
15-4).
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis
Reaksi hipersensitif yang diinduksi
TABEL 15-4 penisilin
Antibodi atau
Jenis limfosit Klinis
reaksi diinduksi manifestasi
Saya IgE Urtikaria, anafilaksis sistemik
II IgM, IgG Anemia hemolitik
AKU AKU AKU IgG Penyakit serum, glomerulonefritis
IV TH1 sel Dermatitis kontak
Hipersensitivitas yang Dimediasi
Kompleks Imun (Tipe III)
Reaksi antibodi dengan antigen menghasilkan kompleks
imun. Umumnya, kompleks ini memfasilitasi pembersihan
antigen oleh sel fagosit dan sel darah merah. Namun,
dalam beberapa kasus, adanya sejumlah besar dan jaringan
kompleks imun dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas
tipe III yang merusak jaringan. Besarnya reaksi tergantung
pada jumlah dan ukuran kompleks imun, distribusinya di
dalam tubuh, dan kemampuan sistem fagosit untuk
membersihkan kompleks dan dengan demikian
meminimalkan kerusakan jaringan. Deposisi kompleks ini
memulai reaksi yang menghasilkan perekrutan komponen
komplemen dan neutrofil ke situs, dengan cedera jaringan
yang dihasilkan.
Kompleks Kekebalan Tubuh Dapat Merusak
Berbagai Jaringan
Pembentukan kompleks antigen-antibodi terjadi sebagai
bagian normal dari respon imun adaptif. Biasanya
diikuti oleh pengenalan kompleks yang diperantarai
reseptor Fc oleh fagosit, yang menelan dan
menghancurkannya dan/atau oleh aktivasi komplemen
yang mengakibatkan lisis sel tempat kompleks imun
ditemukan. Namun, di bawah kondisi tertentu,
kompleks imun tidak efisien dibersihkan dan dapat
disimpan dalam pembuluh darah atau jaringan,
pengaturan panggung untuk respon hipersensitivitas
tipe III. Kondisi ini meliputi (1) adanya antigen yang
mampu menghasilkan kisi antigen-antibodi yang sangat
luas, (2) afinitas intrinsik antigen yang tinggi untuk
jaringan tertentu, (3) adanya antigen bermuatan tinggi
(yang dapat mempengaruhi penelanan kompleks imun)
dan (4) sistem fagositik yang terganggu.
Kompleks imun berikatan dengan sel mast, neutrofil,
dan makrofag melalui reseptor Fc, memicu pelepasan
mediator vasoaktif dan sitokin inflamasi, yang
| BAB 1 5 505
berinteraksi dengan epitel kapiler dan meningkatkan
permeabilitas dinding pembuluh darah. Kompleks imun
kemudian bergerak melalui dinding kapiler dan masuk ke
jaringan di mana mereka disimpan dan membentuk respon
inflamasi lokal. Fiksasi komplemen menghasilkan produksi
kemokin anafilatoksin C3a dan C5a, yang menarik lebih banyak
neutrofil dan makrofag. Ini pada gilirannya lebih lanjut
diaktifkan oleh kompleks imun yang mengikat reseptor Fc
mereka untuk mengeluarkan kemokin dan sitokin proinflamasi,
prostaglandin, dan protease. Protease mencerna protein
membran basal kolagen, elastin, dan tulang rawan. Kerusakan
jaringan selanjutnya dimediasi oleh radikal bebas oksigen yang
dilepaskan oleh neutrofil yang diaktifkan. Selain itu, kompleks
imun berinteraksi dengan trombosit dan menginduksi
pembentukan gumpalan kecil. Deposisi kompleks di jaringan
dapat menimbulkan gejala seperti demam, urtikaria (ruam),
nyeri sendi, pembesaran kelenjar getah bening, dan protein
dalam urin. Lesi inflamasi yang dihasilkan disebut sebagai
vaskulitis jika terjadi di pembuluh darah, glomerulonefritis jika
terjadi di ginjal, atau radang sendi jika terjadi pada persendian.
Hipersensitivitas yang Dimediasi Kompleks Kekebalan Tubuh
Dapat Menyelesaikan Secara Spontan
Jika penyakit yang dimediasi kompleks imun diinduksi
oleh satu bolus besar antigen yang kemudian
dibersihkan secara bertahap, penyakit ini dapat
sembuh secara spontan. Pemulihan spontan terlihat,
misalnya, ketika glomerulonefritis dimulai setelah
infeksi streptokokus. Kompleks antigen-antibodi
streptokokus berikatan dengan membran basal ginjal
dan membentuk respons tipe III, yang menghilang
saat beban bakteri dieliminasi. Demikian pula, pasien
yang dirawat dengan suntikan antibodi pasif dapat
mengembangkan respons imun terhadap antibodi
asing dan menghasilkan kompleks imun yang besar.
Ini terlihat awalnya selama penggunaan antibodi
kuda dalam pengobatan difteri pada awal 1900-an.
Pada suntikan berulang dengan antibodi kuda,
pasien mengembangkan sindrom yang dikenal
sebagai penyakit serum, yang sembuh segera setelah
antibodi ditarik.
Manifestasi yang lebih modern dari masalah yang sama terjadi pada
pasien yang menerima antibodi monoklonal yang diturunkan dari tikus
terapeutik yang dirancang untuk mengobati kanker yang sebelumnya
sulit diobati. Setelah beberapa perawatan seperti itu, beberapa pasien
menghasilkan antibodi mereka sendiri terhadap monoklonal asing dan
mengembangkan gejala seperti penyakit serum. Kita tahu sekarang
bahwa injeksi antibodi tikus menyebabkan reaksi tipe III umum, dan
dalam banyak kasus antibodi terapeutik benar-benar dibersihkan
sebelum mereka dapat mencapai target patogennya. Untuk
menghindari respons ini, antibodi terapeutik saat ini direkayasa secara
genetik untuk menghilangkan sebagian besar epitop asing (mereka
adalah:manusiawi).
 506 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

Contoh penyakit akibat

TABEL 15-5 reaksi hipersensitivitas tipe
III.
Penyakit autoimun
Lupus eritematosus sistemik
Artritis reumatoid
Sklerosis ganda
Reaksi obat
Alergi terhadap penisilin dan sulfonamid

Penyakit menular

Glomerulonefritis pasca streptokokus

Meningitis

Hepatitis

Mononukleosis

Malaria

Tripanosomiasis

GAMBAR 15-13 Reaksi Arthur. Foto ini menunjukkan reaksi

Autoantigen Dapat Terlibat dalam Reaksi
yang Dimediasi Kompleks Imun
Jika antigen dalam kompleks imun adalah autoantigen, tidak
Arthus pada paha wanita berusia 72 tahun. Ini terjadi di tempat
suntikan obat kemoterapi, 3 sampai 4 jam setelah pasien menerima
suntikan kedua (15 hari setelah yang pertama). Respon ini disertai
dengan demam dan ketidaknyamanan yang signifikan.[Dari
P. Boura et al., 2006, Selulitis eosinofilik (sindrom Wells) sebagai reaksi

dapat dihilangkan dan reaksi hipersensitivitas tipe III tidak kulit terhadap pemberian adalimumab, Sejarah Penyakit Reumatik 65:

dapat dengan mudah diselesaikan. Dalam situasi seperti itu, 839–840. doi:10.1136/ard.2005.044685.]

respons tipe III kronis berkembang. Misalnya, pada lupus

eritematosus sistemik, respons antibodi yang persisten
terhadap autoantigen merupakan ciri pengidentifikasi penyakit,
dan kompleks disimpan di persendian, ginjal, dan kulit pasien.
Contoh penyakit akibat reaksi hipersensitivitas tipe III
ditemukan pada Tabel 15-5.
Reaksi Arthus Adalah Reaksi
Hipersensitivitas Tipe III Terlokalisasi
Salah satu contoh reaksi hipersensitivitas tipe III lokal telah
digunakan secara luas sebagai alat eksperimental. Jika hewan
atau subjek manusia disuntikkan secara intradermal dengan
antigen yang terdapat sejumlah besar antibodi yang
bersirkulasi (atau baru-baru ini dimasukkan melalui suntikan
intravena), antigen akan berdifusi ke dalam dinding pembuluh
darah lokal dan kompleks imun yang besar akan mengendap di
dekat tempat suntikan. Ini memulai reaksi inflamasi yang
memuncak sekitar 4 sampai 10 jam pasca injeksi dan dikenal
sebagai reaksi Arthus. Peradangan pada tempat reaksi Arthus
ditandai dengan pembengkakan dan perdarahan lokal, diikuti
oleh deposisi fibrin (Gambar 15-13).
Seseorang yang sensitif dapat bereaksi terhadap gigitan serangga
dengan reaksi tipe I yang cepat dan terlokalisasi, yang dapat diikuti,
sekitar 4 sampai 10 jam kemudian, dengan perkembangan reaksi Arthus
yang khas, yang ditandai dengan eritema dan edema yang nyata. Reaksi
tipe Arthus intrapulmoner yang diinduksi oleh bakteri
spora, jamur, atau protein tinja kering juga dapat menyebabkan
pneumonitis atau alveolitis. Reaksi-reaksi ini dikenal dengan
berbagai nama umum yang mencerminkan sumber antigen.
Misalnya, paru-paru petani berkembang setelah menghirup
actinomycetes dari jerami berjamur, dan penyakit pigeon fancier
disebabkan oleh menghirup protein serum dalam debu yang
berasal dari kotoran merpati kering.
Tipe Tertunda (Tipe IV)
Hipersensitivitas (DTH)
Hipersensitivitas tipe LV, biasa disebut sebagai Dterpotong-
Tya Hypersensitivity (DTH), adalah satu-satunya kategori
hipersensitivitas yang murni diperantarai sel daripada diperantarai
antibodi. Pada tahun 1890, Robert Koch mengamati bahwa individu
yang terinfeksiMycobacterium tuberculosis mengembangkan
respon inflamasi lokal ketika disuntikkan secara intradermal (di
kulit) dengan filtrat yang berasal dari kultur mikobakteri. Karena itu
dia menamakan reaksi kulit lokal ini sebagaireaksi tuberkulin.
Belakangan, setelah menjadi jelas bahwa berbagai antigen lain
dapat menginduksi respons seluler ini (Tabel 15-6), namanya
diubah menjadi hipersensitivitas tipe lambat, atau tipe IV. Ciri-ciri
reaksi tipe IV adalah inisiasinya oleh sel T (berbeda dari antibodi),
penundaan yang diperlukan untuk
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis | BAB 1 5 507

(a) Fase sensitisasi

Patogen intraseluler dan antigen
kontak yang menginduksi tipe
TABEL 15-6 lambat (tipe IV) intraseluler
hipersensitivitas bakteri
TH1 sel
Bakteri intraseluler Virus intraseluler (umumnya)

Mycobacterium tuberculosis Virus herpes simpleks

Mycobacterium leprae Variola (cacar)

Brucella abortus Virus campak
APC
Listeria monocytogenes CD4+ TH
Jamur intraseluler Kontak antigen
Pneumocystis carinii pikrilklorida
Sel penyaji antigen: Sel yang memperantarai DTH:
Candida albicans pewarna rambut
Makrofag CD4+ TH1 umumnya dan
Histoplasma capsulatum garam nikel sel Langerhans TH17,TH2, dan CD8+ sel
kadang-kadang
Cryptococcus neoformans Ivy beracun

Pohon ek beracun
(b) Fase efektor TNF
Parasit intraseluler Kelas II reseptor

leishmania sp. Disekresikan

MHC
IFN-γ

reaksi untuk berkembang, dan perekrutan makrofag

(sebagai lawan dari neutrofil atau eosinofil) sebagai Selaput
komponen seluler utama dari infiltrat yang mengelilingi TNF-β
peka Istirahat Diaktifkan
tempat peradangan.
TH1 makrofag makrofag
Hipersensitivitas tipe IV yang paling umum adalah
dermatitis kontak yang terjadi setelah terpapar Toksikondron TH1 sekresi: Efek makrofag
pengaktifan:
spesies, yang meliputi poison ivy, poison oak, dan poison Sitokin: IFN-γ,
LT-α (TNF-β), IL-2, ↑ Kelas II MHC
sumac. Ini adalah masalah kesehatan masyarakat yang molekul
IL-3, GM-CSF, MIF
signifikan. Sekitar 50% sampai 70% dari populasi orang dewasa Kemokin: IL-8/CXCL8, ↑ reseptor TNF
AS secara klinis sensitif terhadap paparanToksikondron; hanya MCP-1/CCL2 ↑ Radikal oksigen
↑ Oksida nitrat
10% sampai 15% dari populasi yang toleran. Beberapa respons
bisa parah dan memerlukan rawat inap.
GAMBAR 15-14 Respon DTH. (a) Pada fase sensitisasi setelah
kontak awal dengan antigen (misalnya, peptida yang berasal dari in-
Inisiasi Respon DTH Tipe IV bakteri traseluler), TH sel berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi TH1 sel.
Melibatkan Sensitisasi oleh Antigen Sitokin yang disekresikan oleh sel T ini ditunjukkan dengan bola hitam.

Respon DTH dimulai dengan sensitisasi awal oleh antigen, (b) Pada fase efektor setelah paparan berikutnya dari T . yang tersensitisasiH

diikuti oleh periode setidaknya 1 sampai 2 minggu di mana sel menjadi antigen, TH1 sel mengeluarkan berbagai sitokin dan

sel T spesifik antigen diaktifkan dan diperluas secara klon kemokin. Faktor-faktor ini menarik dan mengaktifkan makrofag dan non-

(Gambar 15-14a). BerbagaiAantigen-Pmembenci sel inflamasi tertentu. Makrofag yang teraktivasi lebih efektif dalam

Cells (APCs) terlibat dalam induksi respons DTH, termasuk mempresentasikan antigen, sehingga melanggengkan respon DTH, dan

sel Langerhans (sel dendritik yang ditemukan di epidermis) berfungsi sebagai sel efektor utama dalam reaksi ini. pembantu lainnya

dan makrofag. Sel-sel ini mengambil antigen yang masuk Subset sel T sekarang dianggap berpartisipasi dalam DTH (TH2 dan TH17) dan

melalui kulit dan mengangkutnya ke kelenjar getah bening sel T CD8 juga berkontribusi.

regional, di mana sel T diaktifkan. Pada beberapa spesies,

termasuk manusia, sel endotel vaskular mengekspresikan
molekul MHC kelas II dan juga dapat berfungsi sebagai APC
dalam pengembangan respons DTH. Umumnya, sel T
diaktifkan selama fase sensitisasi dari DTH . tradisional
responnya adalah CD4, terutama dari TH1 subtipe. Namun,
studi terbaru menunjukkan bahwa TH17, TH2, dan sel CD8 juga
dapat berperan.
Fase Efektor dari Respons DTH Klasik
Diinduksi oleh Paparan Kedua ke Antigen
yang Mencerahkan
Paparan kedua terhadap antigen sensitisasi menginduksi fase
efektor dari respon DTH (lihat Gambar 15-14b). Di dalam
508 PA RTVI | Sistem Kekebalan Tubuh dalam Kesehatan dan Penyakit

fase efektor, sel T dirangsang untuk mensekresi berbagai (A) TH1 sel
sitokin, termasuk interferon- (IFN-) dan Lymphotoxin- (TNF-),
yang merekrut dan mengaktifkan makrofag dan sel inflamasi
berinti banyak
lainnya. Sebuah respon DTH biasanya tidak menjadi jelas
sel raksasa
sampai rata-rata 24 jam setelah kontak kedua dengan antigen
dan umumnya memuncak 48 sampai 72 jam setelah stimulus
Sel epiteloid
ini. Awitan tertunda dari respons ini mencerminkan waktu yang
dibutuhkan sitokin untuk menginduksi masuknya makrofag
dan aktivasinya yang terlokalisasi. Begitu respons DTH dimulai,
interaksi kompleks sel dan mediator nonspesifik mulai
bergerak yang dapat menghasilkan amplifikasi respons yang
luas. Pada saat respons DTH berkembang penuh, hanya sekitar
5% dari
sel yang berpartisipasi adalah T . spesifik antigenH1 sel;
intra
sisanya adalah makrofag dan sel imun bawaan lainnya. bakteri
THSel 1 merupakan inisiator penting dari DTH, tetapi sel efektor
(B)
utama dari respon DTH adalah makrofag yang teraktivasi.
Sitokin yang diuraikan oleh sel T penolong, termasuk IFN- dan
Lymphotoxin-, menginduksi monosit darah untuk melekat pada sel
endotel vaskular, bermigrasi dari darah ke jaringan sekitarnya, dan
berdiferensiasi menjadi makrofag teraktivasi. Seperti dijelaskan
dalam Bab 2, makrofag yang teraktivasi menunjukkan peningkatan
fagositosis dan peningkatan kemampuan untuk membunuh
mikroorganisme. Mereka menghasilkan sitokin, termasuk TNF- dan
IL-1, yang merekrut lebih banyak monosit dan neutrofil, dan
meningkatkan aktivitas TH1 sel, memperkuat respons.
Aktivitas fagositosis yang meningkat dan penumpukan
enzim litik dari makrofag di daerah infeksi menyebabkan destruksi
nonspesifik sel dan dengan demikian patogen intraseluler, seperti
mikobakteri. Biasanya, setiap patogen yang ada dibersihkan dengan
cepat dengan sedikit kerusakan jaringan. Namun, dalam beberapa
GAMBAR 15-15 Respons DTH yang berkepanjangan dapat menyebabkan
kasus, dan terutama jika antigen tidak mudah dibersihkan, respons DTH
pembentukan granuloma, massa seperti nodul. (a) Enzim litik yang dilepaskan
yang berkepanjangan dapat berkembang, yang menjadi destruktif pada
dari makrofag teraktivasi dalam granuloma dapat menyebabkan kerusakan jaringan
inang, menyebabkan reaksi granulomatosa yang terlihat. Granuloma
yang luas. (b) Bagian yang diwarnai dari asosiasi granuloma
berkembang ketika aktivasi terus menerus dari makrofag menginduksi
dimakan dengan tuberkulosis. [Rekanan Biophoto/Getty Images]
mereka untuk melekat erat satu sama lain. Dalam kondisi ini, makrofag
mengambil bentuk epiteloid dan terkadang menyatu untuk membentuk
sel raksasa berinti banyak (Gambar 15-15a). Sel-sel raksasa ini
menggantikan sel-sel jaringan normal, membentuk nodul yang dapat
diraba, dan melepaskan enzim litik konsentrasi tinggi, yang mengamati apakah lesi kulit yang khas berkembang beberapa hari
menghancurkan jaringan di sekitarnya. Respon granulomatosa dapat kemudian di tempat suntikan. Reaksi uji kulit positif menunjukkan
merusak pembuluh darah dan menyebabkan nekrosis jaringan yang menyatakan bahwa individu tersebut memiliki populasi T . yang
luas. tersensitisasiH1 sel khusus untuk antigen uji. Misalnya untuk menentukan
Tanggapan terhadap Mycobacterium tuberculosis apakah seseorang telah terpapar M.tuberkulosis, PPD, protein yang
menggambarkan sifat bermata dua dari respon DTH. berasal dari dinding sel mikobakterium ini, disuntikkan secara
Kekebalan terhadap bakteri intraseluler ini melibatkan respons intradermal. Perkembangan lesi merah, sedikit bengkak, dan keras
DTH di mana makrofag yang teraktivasi menutup organisme di di lokasi antara 48 dan 72 jam kemudian menunjukkan paparan
paru-paru dan menahannya di dalam lesi tipe granuloma yang sebelumnya. Namun, perhatikan bahwa tes positif tidak
disebut tuberkel (lihat Gambar 15-15b). Akan tetapi, seringkali memungkinkan seseorang untuk menyimpulkan apakah paparan
pelepasan enzim litik pekat dari makrofag yang diaktifkan di itu disebabkan oleh bentuk patogen dariM.tuberkulosis atau
dalam tuberkel merusak jaringan paru-paru yang ingin antigen vaksin, yang digunakan di beberapa bagian dunia.
dipertahankan oleh respons imun.

Dermatitis Kontak Adalah

Reaksi DTH Dapat Dideteksi dengan Tes Kulit Respon Hipersensitivitas Tipe IV
Kehadiran reaksi DTH dapat diukur secara eksperimental dengan Dermatitis kontak adalah salah satu manifestasi umum dari
menyuntikkan antigen secara intradermal ke hewan dan hipersensitivitas tipe IV. Bentuk paling sederhana dari dermatitis kontak
 Alergi, Hipersensitivitas, dan Peradangan Kronis
terjadi ketika senyawa kimia reaktif berikatan dengan protein
kulit dan protein yang dimodifikasi ini disajikan ke sel T dalam
konteks antigen MHC yang sesuai. Bahan kimia reaktif dapat
berupa farmasi, komponen kosmetik atau pewarna rambut,
bahan kimia industri seperti formaldehida atau terpentin,
hapten buatan seperti fluoro-dinitrobenzena, ion logam seperti
nikel, atau alergen aktif dari poison ivy .
Kadang-kadang, bagaimanapun, antigen disajikan ke sel T
melalui rute yang kurang dikenal. Beberapa bahan kimia pertama
dimetabolisme oleh tubuh untuk membentuk metabolit reaktif,
yang, pada gilirannya, mengikat protein yang disajikan oleh MHC.
Beberapa peneliti mengusulkan bahwa molekul lain memiliki
kapasitas untuk mengikat langsung ke reseptor sel T dan langsung
merangsang efektor atau sel T memori. Ide-ide ini baru dan masih
dievaluasi. Apa yang tampak jelas, bagaimanapun, adalah bahwa
banyak molekul kecil dan obat-obatan dapat menempel pada
protein permukaan sel sel T serta APC dan menimbulkan reaksi
hipersensitivitas yang khas dari dermatitis kontak.
Respons DTH klasik untuk Mycobacterium antigen
dijelaskan di atas dimediasi oleh CD4, TH1 sel T. Namun, kita
sekarang tahu bahwa reaksi hipersensitivitas sel T diarahkan
terhadap antigen lain dimediasi oleh berbagai subtipe sel T dan
sitokin. Dermatitis parah yang terkait dengan beberapa
hipersensitivitas tipe IV terhadap obat, misalnya, disebabkan
oleh sel T CD8 dan sel NK. Sel-sel sitotoksik ini menginduksi
kematian keratinosit dan pengelupasan kulit atau selaput
lendir. Penyakit di mana mekanisme ini aktif termasuk eritema
multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal
toksik; mereka bisa berakibat fatal. NS
Penyebab infeksi:
• Infeksi yang belum teratasi
• Mikroba usus
Peradangan kronis
IL-6, TNFα, IL-1β, IL-18
Perubahan jaringan:
• Kematian sel
• Jaringan parut (fibrosis)
• Pertumbuhan pembuluh darah (angiogenesis)
• Proliferasi sel
Penyakit sistemik lainnya:
• Gagal organ (ginjal, jantung, hati)
• Kanker
• Alzheimer
GAMBAR 15-16 Penyebab dan konsekuensi dari peradangan
kronis. Peradangan kronis memiliki penyebab infeksi dan noninfeksi,
termasuk obesitas. Kondisi inflamasi kronis, apapun penyebabnya,
memiliki konsekuensi sistemik yang umum, beberapa di antaranya
terkait dengan efek mediator inflamasi pada metabolisme.
| BAB 1 5 509
alergen dalam kasus ini dapat dikaitkan dengan obat-obatan
yang umum seperti obat antiinflamasi nonsteroid ibuprofen.
Insiden komplikasi tersebut lebih tinggi pada pria daripada
wanita dan biasanya terjadi pada orang dewasa muda.
Saat ini cara terbaik untuk menghindari respons DTH adalah
menghindari antigen penyebab. Setelah hipersensitivitas
berkembang, kortikosteroid topikal atau oral dapat digunakan
untuk menekan respon imun yang merusak.
Peradangan kronis
Terlepas dari apakah respons imun diaktifkan dengan tepat atau
tidak, respons imun yang berlebihan membuat seseorang merasa
sakit, sebagian besar karena aktivitas mediator inflamasi yang
dilepaskan oleh sel imun bawaan. Dalam kebanyakan kasus,
kesengsaraan mereda ketika penghinaan (antigen, alergen, atau
toksin) dihilangkan. Namun, dalam beberapa keadaan, stimulus
inflamasi tetap ada, menghasilkan respons inflamasi kronis yang
memiliki efek sistemik, yang paling berhubungan langsung dengan
diabetes tipe 2. Studi terbaru juga meningkatkan kemungkinan
bahwa peradangan kronis memperburuk penyakit jantung,
penyakit ginjal, Alzheimer, dan kanker (Gambar 15-16).
Infeksi Dapat Menyebabkan Peradangan Kronis
Kondisi peradangan kronis memiliki berbagai penyebab,
beberapa di antaranya masih diidentifikasi (Gambar 15-16).
Beberapa adalah akibat dari infeksi yang menetap karena
Penyebab non-infeksi:
• Obesitas
• Kerusakan jaringan
• Penyakit jantung dan aterosklerosis
Perubahan metabolik:
• Gangguan sinyal insulin
Diabetes tipe 2
(Diabetes tipe 2) dan beberapa di antaranya terkait dengan efek
mediator inflamasi pada organisasi jaringan dan proliferasi sel
(misalnya, kanker). Gangguan lain juga telah dikaitkan dengan
peradangan kronis meskipun mekanisme di balik hubungan tersebut
mungkin tidak langsung dan masih dipelajari.