KEPANITERAAN KLINIK

ILMU KESEHATAN ANAK

JOURNAL READING
“Oral vitamin A supplementation in very low birth weight neonates: a randomized controlled
trial”

OLEH
Fitria Rizqifiera Octavia
H1A 016 032

PEMBIMBING
dr. Rifa Atuzzaqiyah, M.Sc, Sp.A

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PROVINSI NTB
2020
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan petunjuk,
sehingga Penulis dapat menyelesaikan naskah Journal Reading yang berjudul “Oral vitamin
A supplementation in very low birth weight neonates: a randomized controlled trial” tepat
pada waktunya. Tugas ini merupakan salah satu prasyarat dalam rangka mengikuti
kepaniteraan klinik madya di bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Mataram Rumah Sakit Umum Daerah Provinsi NTB.
Tugas ini tidak dapat terselesaikan tanpa bantuan dari berbagai pihak, baik dari dalam
institusi maupun dari luar institusi Fakultas Kedokteran Universitas Mataram dan jajaran
Rumah Sakit Umum Daerah Provinsi NTB. Melalui kesempatan ini penulis megucapkan
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada dr. Rifa Atuzzaqiyah, M.Sc,
Sp.A selaku pembimbing dan juga seluruh pihak yang membantu baik secara langsung
maupun tidak langsung.

Mataram, 24 Juni 2020

Penulis
I. IDENTITAS JURNAL
Judul jurnal: “Oral vitamin A supplementation in very low birth weight
neonates: a randomized controlled trial”

Penulis: Sriparna Basu, Parul Khanna, Ragini Srivastava, Ashok

Kumar

Jurnal European Journal of Pediatrics

Tahun 2019

DOI https://doi.org/10.1007/s00431-019-03412-w
II. ISI JURNAL

Abstrak
Penelitian ini merupakan penelitian randomized double-blind placebo-controlled yang
dilakukan untuk menilai dampak dari pemberian suplementasi Vitamin A oral segera setelah
kelahiran pada 196 bayi baru lahir dengan berat lahir sangat rendah (BBLSR) yang
membutuhkan alat bantu napas pada 24 jam awal kelahiran. Bayi yang memenuhi
persyaratan, diacak dan dikelompokkan berdasarkan pemberian vitamin A (sirup, 10.000 IU
retinol perdosis pemberian) dan placebo, kemudian diawasi selama 28 hari.
Hasil primer yang diamati adalah insidensi mortalitas pada bayi yang dapat disebabkan oleh
karena etiologi apapun ataupun adanya kebutuhan suplementasi oksigen dan atau alat bantu
napas pada sampel selama 28 hari. Sementara hasil sekunder adalah keamanan dari
pemberian suplemen Vit. A, konsentrasi retinol serum saat awal penelitian dan pada hari ke-
28, durasi penggunaan alat bantu napas dan kejadian komplikasi. Dengan menggunakan
analisis intention-to-treat, insidensi mortalitas maupun peningkatan kebutuhan akan oksigen
ditemukan lebih rendah secara signifikan pada kelompok yang diberikan Vit. A. begitu pula
dengan durasi penggunaan alat bantu napas, kejadian sepsis awitan-lambat, patent ductus
arteriousus (PAD), dan lama waktu perawatan di rumah sakit ditemukan lebih rendah secara
signifikan pada kelompok yang diberikan vit. A. Konsentrasi retinol serum membaik secara
signifikan pada kelompok BBLSR dengan pemberian vit. A. dan tidak ditemukan adanya
efek samping yang berat.
Kesimpulan
Pemberian suplementasi vit. A oral segera setelah lagi berhubungan dengan perbaikan
dari gejala komplikasi yang dapat menyebabkan kematian ataupun peningkatan kebutuhan
alat bantu napas tanpa ditemukan adanya efek samping berat.
Registrasi uji klinis: Clinical Trials Registry of India (CTRI/2017/03/008131).
 A. Pendahuluan

Vitamin A atau retinol penting untuk proses embryogenesis normal, respon imun,
fungsi penglihatan, ekspresi genetik, dan hematopoiesis. Vitamin ini juga mengatur
pertumbuhan dan diferensiasi seluler jaringan paru-paru, mempertahankan kepadatan
epithelium pernapasan, dan membantu menyintesis surfaktan. Defisiensi Vitamin A (DVA)
menyebabkan kekambuhan infeksi dan meningkatkan risiko displasia bronkhopulmonar
(DBP). Pada hewan percobaan, nekrosis trakheobronkiolitis dan metaplasia epithelium
squamous pulmonar yang disebabkan oleh DVA dapat dipulihkan setelah status vitamin A
kembali adekuat. Perubahan yang serupa diobservasi pada bayi yang mengalami gangguan
pernapasan dengan DBP, sehingga memunculkan spekulasi bahwa suplementasi vitamin A
secara dini mungkin bermanfaat pada bayi berisiko tinggi.
Vitamin A terutama ditranspor ke janin selama trimester ketiga kehamilan yang
menyebabkan terbatasnya cadangan vitamin A hepatik pada bayi prematur. Prevalensi
kelahiran prematur yang tinggi serta DVA pada ibu di negara berpendapatan rendah dan
menengah menambah masalah lebih lanjut. Berbagai penelitian mendokumentasikan
hubungan antara suplementasi vitamin A IM post-natal dengan berkurangnya mortalitas dan
atau kebutuhan oksigen selama satu bulan serta menurunkan insiden kecacatan
perkembangan saraf jangka panjang pada bayi prematur dengan berat badan lahir sangat
rendah (BBLSR). Kemungkinan bahwa suplementasi vitamin A IM post-natal dapat
memperbaiki komplikasi akibat prematuritas seperti retinopathy of prematurity (ROP),
intraventricular hemorrhage (IVH), sepsis, hemodynamically significant patent ductus
arteriosus (hs-PDA), dan necrotizing enterocolitis (NEC) juga telah banyak diteliti.
Sebagian besar penelitian menggunakan modlitas injeksi vitamin A IM multipel dengan
rentang dosis dari 5000 sampai 10.000 IU/dosis. Meskipun tidak terdapat efek samping serius
yang dilaporkan, injeksi IM berulang berisifat invasive, sulit dilakukan pada massa otot yang
sangat rendah, berkaitan dengan potensi risiko terjadi infeksi sekunder, dan sering kali
penggunaanya ditolak oleh orang tua bayi. Selain itu, biaya tinggi dan terbatasnya
ketersediaan dalam sediaan vitamin A injeksi selanjutnya menghambat penggunaan modalitas
injeksi sebagai suplementasi vitamin A. Suplementasi intravena (IV) tidak cocok untuk bayi
premature oleh karena sifatnya invasif dan berisiko terjadi infeksi.
Sangat sedikit penelitian menggunakan vitamin A oral sebagai tindakan pencegahan
untuk mortalitas atau DBP, dan hasil penelitian ini sering kali tidak konklusif. Tidak ada
konsensus mengenai dosis oral vitamin A yang digunakan. Rekomendasi suplementasi
vitamin A untuk bayi BBLSR berkisar antara 1000 sampai 1500IU/kg/hari, terlepas dari rute
pemberian, meskipun dosis lebih tinggi telah direkomendasikan untuk mencegah morbiditas
dan mortalitas. Peneliti-peneliti sebelumnya telah menggunakan vitamin A dosis oral
5000IU/hari tanpa bukti klinis atau biokimia apapun dari keracunan vitamin A.
Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki efek suplementasi vitamin A oral post-natal
secara dini pada bayi BBLSR dengan distress pernapasan.

B. Metode
Design studi
Penelitian yang bersifat randomized double-blind placebo-controlled ini, dilakukan di
rumah sakit pendidikan di India selama 20 bulan (dari Januari 2016 hingga Agustus 2017)
setelah mendapatkan persetujuan dari Institute Ethics Committee. Persetujuan untuk
mengikuti penelitian telah dilakukan secara tertulis dan diambil sebelum partisipan mengikuti
penelitian. Penelitian ini terdaftar di Clinical Trial Registry of India (Registration No:
CTRI/2017/03/008131).

Populasi Penelitian
Kriteria inklusi: Bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR) dengan berat lahir <1500g,
yang dirawat di NICU dan membutuhkan penggunaan alat bantu napas berupa nasal prongs,
continuous positive airway pressure (CPAP), high flow nasal cannula (HFNC), atau
mechanical ventilation (MV) pada hari pertama kelahiran.
Kriteria eksklusi: Neonatus dengan kelainan kogenital yang berat, kondisi klinis yang
akan mengancam nyawa jika diberikan makanan melalui oral dikontraindikasikan pada
penelitian ini. Misalnya, Asfiksia perinatal dengan ensefalopati, syok yang membutuhkan
vasopressor, kejang berulang, dan lain sebagainya.

Pengacakan dan pengelompokan

Pengacakan dalam kelompok vit. A dan placebo dilakukan oleh ahli statistik diluar
kelompok peneliti, menggunakan random permutted blocks. Pengelompokan untuk kelompok
vit. A dan placebo menggunakan amplop putih tertutup sebagai metode pengelompokan
secara acak yang dilakukan oleh residen pediatrik di rumah sakit Pendidikan tersebut.
Informasi mengenai pengelompokan tetap disembunyikan selama penelitian berlangsung.

Metode blinding
 Vit. A dan placebo yang digunakan memiliki botol dengan ukuran 20ml yang mirip
secara kasat mata. Botol ini dilengkapi dengan dropper dengan penanda dosis pada 1 mL.
Pada botol vit. A di dalamnya berisi retinol 10.000 IU/mL, dan pada botol placebo tidak
berisi obat-obatan apapun. Warna dan aroma dari kedua sediaan juga mirip. Klinisi yang
mengobati, perawat dan orang tua tidak mampu membedakan kandungan dari obat yang
diberikan. Pemberian obat secara oral dilakukan oleh perawat selama perawatan di rumah
sakit, dan oleh orang tua saat perawatan di rumah apabila pasien dipulangkan. Kedua
kelompok telah dilatih terlebih dahulu untuk memberikan obat ataupun placebo tersebut.

Metode Pemberian Pengobatan

Bayi diberikan vit. A dan placebo sebanyak 1mL setiap dua hari sekali selama 28 hari
dari hari pertama kehidupan (total 14 kali pemberian). Pada bayi yang diberi makan dengan
orogastric tube (OGT), obat dimasukkan melalui OGT dan kemudian ditambahkan 1mL air
steril. Pada bayi yang menyusui langsung atau melalui dot, pemberian obat langsung
dimasukkan ke mulut bayi, yang kemudian dilanjutkan untuk disusui beberapa saat
kemudian. Jika bayi muntah dengan rentang 5 menit setelah pemberian obat, maka pemberian
obat diulangi.

Variabel Hasil
Hasil primer yang diamati adalah insidensi mortalitas pada sampel oleh karena sebab
apapun dan atau adanya peningkatan kebutuhan oksigen dan atau alat bantu napas yang
dinilai saat 28 hari kehidupan. Adapun hasil sekunder penelitian ini adalah keamanan dari
pemberian suplemen Vit. A, konsentrasi retinol serum saat awal penelitian dan pada hari ke-
28, durasi penggunaan alat bantu napas CPAP/HFNC/MV dan kejadian komplikasi seperti
sepsis, echocardiography-confirmed hs-PDA, NEC (Bell stage II atau lebih), IVH (grade II
atau lebih), periventricular leukomalacia (PVL), dan ROP. Insidensi mortalitas dan ada atau
tidaknya BPD akan ditinjau kembali pada usia post-menstrual 36 minggu.

Penanganan Klinis
Data maternal dan neonatal dari sampel penelitian dicatat. Pemeriksaan secara
lengkap pada neonatus segera dilakukan setelah lahir, serta dilakukan juga pemeriksaan
antropometri. Dilakukan pengklasifikasian dari pertumbuhan intra-uterine menggunakan
standar INTERGROWTH 21ST.
 Bayi yang dijadikan partisipan penelitian ditangani berdasarkan protocol di ruang
NICU. Pemberian nutrisi inisial diberikan menggunakan IV maupun secara parenteral.
Pemberian ASI secara enteral menggunakan OGT segera dilakukan saat bayi dianggap sudah
stabil secara hemodinamik. Antibiotic akan diberikan jika ditemukan muncul gejala sepsis
dan akan disesuaikan atau dihentikan jika kondisi klinis membaik, dan hasil pemeriksaan
kultur menyatakan sebaliknya. Pemberian alat bantu napas diberikan berdasarkan skor
Downe, dilakukan pemeriksaan chest X-ray, dan hasil penilaian oximeter (dengan target 90-
94%) yang dinilai secara ketat. Caffeine diberikan jika bayi dipasangkan CPAP/HFNC/MV.
Terapi pengganti surfaktan (Curosurf 200mh/kgBB) diberikan jika bayi memiliki gejala dan
hasil radiologi mengarah kepada kejadian RDS. Tidak ada bayi yang diberikan steroid baik
injeksi maupun inhalasi, diuretic atau azitromisin untuk mencegah BPD.
Selama perawatan di rumah sakit, bayi akan berada dalam pengawasan sebagai
antisipasi terjadinya sepsis, hs-PDA, acute kidney injury (AKI), neonatal hyperbilirubinemia
(NNH), IVH, NEC, PVL, BPD, dan ROP. Hs-PDA ditangani dengan pemberian parasetamol
IV 15mg/kgbb setiap 6 jam selama 72 jam. Dilakukan juga pemeriksaan USG kranial pada
hari awal, hari ke-3,7, dan 28 untuk mendeteksi adanya IVH dan PVL. Screening ROP
dilakukan saat usia 4 minggu dan akan diulang jika ada anjuran dari oftalmologis.
Bayi akan diawasi sebagai pencegahan terjadinya peningkatan tekanan intracranial
atau lesi mukokutaneous yang terjadi akibat hypervitaminosis vit. A. Jika bayi mengalami
NEC atau gastrointestinal hemorrhage kapanpun, maka pemberian Vit.A ataupun placebo
akan dihentikan dan bayi akan ditangani. Perjalanan penyakit selama di rumah sakit dan hasil
akan dicatat. Jika bayi keluar darii rumah sakit lebih cepat, maka orang tua akan diingatkan
melalui telepon untuk pemberian obat-obatannya. Setelah 28 hari maka bayi akan diminta
kembali ke rumah sakit dan diamati. Pengamatan yang dilakukan akan berupa pertumbuhan,
perkembangan dan kelainan yang muncul.

Perkiraan Retinol Serum

Sampel darah dari vena perifer diambil pada hari awal penelitian dan hari ke-28 untuk
mengukur perkiraan retinol serum. Serum dipisahkan dengan sentrifungasi dan disimpan
pada suhu -60C. konsentrasi retinol serum diukur menggunakan metode spectrophometric
oleh Bessey et al.
Pengukuran Besar Sampel
Menurut catatan oleh NICU pada rumah sakit ini, mortalitas dan BPD (yaitu
kebutuhan alat bantu napas selama lebih dari 28 hari) pada bayi BBLSR yang menggunakan
alat bantu napas pada hari pertama kehidupan di tahun sebelumnya adalah sekitar 64%.
Dengan menduga angka kejadiannya akan sama pada saat penelitian, dugaan adanya
penurunan RR sebanyak 20% dengan pemberian vit. A dibanding kelompok placebo, dan
dengan CI 95% dan power penelitian 80%, hasil perhitungan yang ditemukan adalah 178
minimal partisipan. Perhitungan dilakukan dengan kalkulator (http://
www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/b2.html). Untuk kehati-hatian ditambahkan 10% sampel
dan akhirnya, total sampel yang dibutuhkan pada penelitian ini adalah 196, dengan 98
partisipan pada masing-masing kelompok.

Analisis Statistik
Analisis statistik menggunakan SPSS versi 16.0. uji yang digunakan adalah
Independent samples T test, Mann–Whitney U test, chisquare test and Fisher exact test untuk
membandingkan variabel kontinu dan kategorik antara dua kelompok. Relative risk
menggunakan CI 95%, dan Number Needed To Treat For Benefit (NNTB) untuk variable
outcome diukur menggunakan MEDCALC® (www.medcalc.org/calc/relative_ risk.php).
Analisis harapan hidup diukur mneggunakan analisis Kaplan Meier. Jika P<0,05 maka akan
dianggap signifikan secara statistik.
 C. Hasil

Alur Partisipasi
196 bayi baru lahir diacak dalam dua kelompok, masing-masing berisi 98 bayi.
Seluruh partisipan mendapatkan terapi pada awal penelitian. Pada kelompok dengan
pemberian Vit. A terdapat 85 bayi yang menyelesaikan penelitian, dan pada kelompok
placebo terdapat 76 bayi.

Gambar 1. Alur partisipan penelitian

Profil Populasi Penelitian

Kedua kelompok dianggap sebanding berdasarkan karakteristik maternal dan

neonatal. Rata-rata berat bayi berutut-turut adalah 1185 ± 194 g dan 1163 ± 181 g pada
kelompok vit A dan placebo, usia kehamilan berturutu-turut 30,9 ± 2.9 dan 30.7 ± 2.7
minggu. Tidak ada perbedaan berarti dalam distribusi jenis kelamin, pola pertumbuhan dalam
kandungan, skor Apgar, skor Downe, pemberian surfaktan dan SpO2 pada kedua kelompok.
Namun, kebutuhan penggunaan parasetamol pada kelompok yang diberi vit. A lebih rendah
(7 bayi berbanding 20 bayi pada kelompok plasebo). Penyebab umum dari dari distress
pernapasan adalah RDS (ditemukan pada 57 bayi di kelompok vit. A dan 59 bayi di
kelompok plasebo), kemudian early-onset sepsis disertai adanya pneumonia intrauterine
(ditemukan pada 30 bayi di kelompok vit. A dan 27 bayi di kelompok plasebo). Transient
tachypnea of newborn dan meconium aspiration syndrome ditemukan pada jumlah yang
lebih sedikit (secara berturut-turut ditemukan pada 3 dan 1 bayi di kelompok vit. A dan 4 dan
1 bayi di kelompok plasebo). Kedua kelompok memilki sumber vit. A yang sama yaitu dari
nutrisi parenteral dan air susu.
Gambar 2. Karakteristik maternal dan neonatal sampel penelitian
Variabel Luaran

Gambar 3. Perbandingan variable luaran antara dua kelompok

Variabel luaran dapat dilihat di Gambar 3. Hasil primer yaitu insidensi mortalitas
ataupun peningkatan kebutuhan oksigen dan alat bantu napas yang diukur pada 28 hari
kedihupan ditemukan lebih rendah secara signifikan pada kelompok dengan Vit A dibanding
dengan kelompok placebo (RR (95% CI), 0.440 (0.229–0.844); p < 0.05, NNTB 7).
Kemudian mengenai hasil sekunder, tidak ditemukan adanya perbedaan pada EOS, namun
insiden LOS ditemukan lebih rendah pada kelompok yang diberikan vit. A RR (95% CI),
0.564 (0.346–0.918); p < 0.05, NNTB 7). sementara bakteri yang umum ditemukan pada
EOS dan LOS adalah Klebsiella pneumonia. Insiden kejadian hs-PDA lebih tinggi ditemukan
pada kelompok placebo (RR (95% CI), 0.350 (0.155–0.789); p < 0.05, NNTB 8). Sementara
kejadian BPD terjadi pada 36 minggu, PMA ditemukan lebih sedikit pada kelompok dengan
vit. A, walaupun perbedaan yang ditemukan tidak signifikan. Komplikasi lain tidak
ditemukan adanya perbedaan.

Bantuan Pernapasan
Pada kelompok yang diberikan vit. A ditemukan memiliki kebutuhan dan durasi
penggunaan suplementasi oksigen dan CPAP/HFNC yang lebih rendah secara signifikan
dibanding kelompok dengan placebo. Sementara bayi yang membutuhkan MV lebih rendah
pada kelompok dengan vit. A dibanding placebo (17 dibanding 25) meskipun perbedaannya
tidak berbeda secara signifikan. Durasi penggunaan MV juga tidak berbeda. Dapat dilihat di
Gambar 4.

Gambar 4. Karakteristik bantuan pernapasan pada sampel penelitian

Efek Samping Intervensi dan Luaran

Tidak ditemukan adanya efek samping yang berat pada kedua kelompok. Ditemukan
adanya gejala muntah pada 3 bayi di kelompok vit. A dan 5 bayi pada kelompok placebo
(p>0.05). Tidak ditemukan adanya diare, fontanel yang menonjol, ataupun mucocutaneous
lesions pada kedua kelompok. Intervensi obat dihentikan pada satu orang anak di kelompok
vit. A dan empat anak di kelompok placebo karena munculnya NEC stage II.

Pada kelompok vit A terdapat 9 bayi yang meninggal, dan pada kelompok placebo
terdapat 16 bayi yang meninggal. Kemudian terdapat 86 sampel pada vit. A dan 80 sampel
pada placebo yang dipulangkan (p > 0.05) . Penyebab dari kematian adalah sepsis dan
berbagai komplikasinya. Kemudian, lama waktu rawat inap juga lebih lama pada kelompok
placebo dibanding kelompok dengan vit. A (median (IQR), 14 (9–22) vs. 12 (9–15) days; p <
0.05). terdapat 3 bayi di kelompok vit. A dan 2 bayi di kelompok placebo yang dikeluarkan
dari penelitian akibat alasan finansial ataupun personal dan tidak dapat di follow up.

Konsentrasi Serum Retinol pada Penelitian

Pada awal pengambilan data, jumlah bayi yang memiliki serum retinol yang rendah
(yaitu < 20 μg/dL) cukup tinggi pada kedua kelompok (60/89 bayi). Kemudian terdapat
kenaikan yang signifikan pada kelompok dengan Vit. A setelah 28 hari . Hasil akhir pada hari
ke-28 berupa, tidak ada bayi dengan serum retinol rendah pada kelompok yang diberi vit. A
sedangkan pada kelompok placebo terdapat 33 orang (RR (95% CI), 0.014 (0.001–0.240); p
< 0.01, NNTB 2). Pada kelompok dengan pemberian vit. A juga tidak ditemukan adanya
konsentrasi serum retinol yang tinggi (> 100 μg/dL) setelah hari ke-28.
Analisis Kaplan Meier
Hasil analisis dengan Kaplan Meier berturut-turut pada kelompok dengan vit. A dan
placebo sebagai berikut 26,1 dan 24,7 hari. Walaupun log rank test tidak menunjukkan

adanya perbedaan signifikan secara statistic (χ 2 = 2.277; p = 0.131).

Gambar 5. Kurva analisis survival Kaplan Meier

DISKUSI
Pada penelitian ini, pengurangan yang signifikan secara statistik dari insiden seluruh
penyebab mortalitas dan kebutuhan oksigen selama 28 hari diamati setelah SVA oral. Di
antara variabel sekunder, durasi pemberian oksigen, alat bantu pernapasan non-invasif, rawat
inap, dan insiden LOS dan hs-PDA juga mendukung SVA. Tidak ada efek merugikan utama
SVA yang didokumentasikan.
SVA pada periode neonatus awalnya bertujuan untuk meningkatkan simpanan
vitamin A dalam tubuh dan yang terbaru sebagai strategi untuk meningkatkan kelangsungan
hidup bayi. Tiga uji coba yang dilakukan di Indonesia, India, dan Bangladesh, menunjukkan
pengurangan mortalitas selama masa bayi setelah SVA selama periode neonatus.
Meskipun penelitian meta-analisis terbaru menunjukkan manfaat marginal dari SVA-
IM pada BBLSR dalam mengurangi mortalitas dan kebutuhan oksigen pada 1 bulan (NNTB
20) dan risiko DBP pada 36 minggu (NNTB 11) serta manfaat SVA enteral pada BBLSR
belum diekplorasi lebih lanjut. Satu penelitian randhomized controlled trial (RCT) yang
menggunakan vitamin A oral dosis harian (5000 IU/hari) mendokumentasikan konsentrasi
serum retinol sama dengan suplementasi IM, tidak ada penurunan insiden DBP atau kematian
telah dicatat. Ukuran sampel penelitian ini sedikit dan banyak bayi yang menerima steroid
post-natal. Penelitian RCT lain terhadap profilaksis vitamin A oral (30.000IU/kg selama 6
minggu dimulai dari 48 jam pertama) pada bayi usia kehamilan ≤32 minggu dan berat lahir
≤1250 g dengan bantuan oksigen, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan pada insiden
RDS, LOS, PDA, pneumothorax, perdarahan intrakranial berat, ROP, BPD, dan mortalitas.
Salah satu alasan kurangnya efek menguntungkan dari SVA oral mungkin
dikarenakan rendahnya biovailabilitas vitamin A dari larutan lemak. Usus yang imatur pada
BBLSR menyebabkan berkurangnya hidrolisis ester retinil, rendahnya bioavailabilitas protein
pembawa vitamin A di enterosit dan garam empedu yang inadekuat untuk pembentukan
micelle. Absorpsi vitamin A mungkin lebih baik pada larutan air, seperti yang digunakan
dalam penelitian kami, ukuran partikel yang lebih kecil mungkin berdifusi lebih baik dan
memiliki bioavailabilitas lebih baik.
Insiden LOS yang lebih rendah pada kelompok vitamin A kemungkinan karena fungsi
kekebalan lebih baik setelah suplementasi vitamin A. Meta-analisis terhadap tiga uji coba
yang dipublikasikan menunjukkan tren yang tidak signifikan terhadap pengurangan sepsis
nosokomial yang terbukti secara kultur. Vitamin A diperlukan pada awal kehamilan untuk
perkembangan kardiopulmonar yang normal dan saat post-natal vitamin A mempercepat
pengembangan ambilan oksigen yang menginduksi kontraksi duktus arteriosus pada tikus
percobaan, yang mungkin berkontribusi terhadap insiden hs-PDA lebih rendah secara
signifikan pada penelitian kami. Penelitian lain tidak menemukan perbedaan apapun terhadap
kecepatan penutupan spontan hs-PDA pada hari ke-14 pada bayi BBLSR prematur yang
bergantung pada ventilator setelah pemberian SVA IM (2000–3000 IU/kg IM tiga kali
seminggu selama 4 minggu).
Tidak terdapat regimen 'standar' SVA oral. Ambalavanan et al. membandingkan
regimen SVA IM 'standar' (5000 IU untuk 3 dosis/minggu selama 4 minggu) dengan dosis
IM yang lebih tinggi (10,000 IU 3 dosis/minggu selama 4 minggu) dan dosis IM sekali
seminggu (15,000 IU/minggu selama 4 minggu). Efek merugikan yang terlihat kurang dari
5%. Dosis yang lebih tinggi tidak meningkatkan retinol atau memperbaiki luaran. Regimen
sekali seminggu menyebabkan kadar serum retinol lebih rendah namun perbaikan luaran
yang serupa.
Konsentrasi serum retinol yang adekuat pada bayi BBLSR belum diketahui.
Konsentrasi dibawah 20 μg/dL (0.70 μmol/L) telah diangap sebagai 'defisiensi' pada bayi
prematur dan konsentrasi dibawah 10 μg/dL (0.35 μmol/L) mengindikasikan defisiensi berat
dan deplesi simpanan hepar. Pada penelitian ini, sekitar 60% bayi pada kedua kelompok
mengalami defisiensi awal, tetapi setelah SVA selama 28 hari, 33,7% neonatus kelompok
plasebo mengalami defisiensi dibandingkan dengan yang tidak ada pada kelompok vitamin
A. Penelitian di India baru-baru ini melaporkan kecepatan DVA yang sangat tinggi (diatas
90%) pada kelahiran neonatus dengan berat lahir <1250 g. Tidak ada satupun bayi kelompok
vitamin A dalam penelitian kami memiliki konsentrasi serum retinol tinggi (>100μg/dL) yang
dapat dianggap sebagai kadar toksik.
Ukuran sampel yang cukup besar, protokol penelitian yang melekat dengan baik, dan
penggunaan larutan vitamin A dalam air memperkuat penelitian ini. Keterbatasan utama
termasuk neonatus relatif lebih besar dan lebih matur, tingkat rendah dari cakupan steroid
antenatal, keperluan yang lebih rendah terhadap MV, dan kurangnya follow-up jangka
panjang.
Sebagai kesimpulan, SVA oral post-natal secara dini berhubungan dengan luaran
yang lebih baik pada seluruh penyebab mortalitas dan kebutuhan oksigen selama 28 hari pada
bayi BBLSR dengan gangguan pernapasan. Pada LMICC, dimana beban prematur/BBLSR
yang tinggi, SVA oral mungkin dapat diimplementasikan sebagai strategi hemat biaya untuk
meningkatkan luaran klinis bayi BBLSR dengan gangguaan pernapasan Namun, follow-up
jangka panjang penting untuk mendokumentasikan efek SVA dosis tinggi pada pernapasan,
pertumbuhan, dan luaran perkembangan saraf.
III. ANALISIS PICO
Analisis PICO merupakan suatu metode yang digunakan untuk menelaah suatu
informasi klinis dari penelitian ilmiah dalam sebuah jurnal. PICO merupakan akronim dari 4
kata, antara lain P (Patient, Population, Problem), I (Intervention, Prognostic, Factor,
Exposure), C (Comparison, Control), dan O (Outcome). Metode ini dapat membantu kita
untuk menentukan apakah informasi yang kita peroleh sudah memenuhi kriteria validitas dan
relevansi dalam profesi kedokteran. Berikut hasil telaah jurnal ini berdasarkan analisis PICO.
1. Patient, Population, Problem
Penelitian ini merupakan penelitian doule blinded Randomized Controlled Trial
yang meneliti tentang dampak dari pemberian Vitamin A oral segera setelah kelahiran pada
196 bayi baru lahir dengan berat lahir sangat rendah (BBLSR) yang membutuhkan alat bantu
napas pada 24 jam awal kelahiran.
2. Intervention, Prognostic, Factor, Exposure
Intervensi pada kelompok perlakuan di penelitian ini dilakukan dengan cara
pemberian suplementasi vitamin A oral dalam bentuk sirup pada bayi sebanyak 1mL (10.000
IU per 1 mL) setiap dua hari sekali selama 28 hari dari hari pertama kehidupan (total 14 kali
pemberian). Pada bayi yang diberi makan dengan orogastric tube (OGT), obat dimasukkan
melalui OGT dan kemudian ditambahkan 1mL air steril. Pada bayi yang menyusui langsung
atau melalui dot, pemberian obat langsung dimasukkan ke mulut bayi, yang kemudian
dilanjutkan untuk disusui beberapa saat kemudian. Jika bayi muntah dengan rentang 5 menit
setelah pemberian obat, maka pemberian obat diulangi.
3. Comparison, Control
Control pada penelitian ini dilalukan dengan cara pemberian placebo pada kelompok
kontrol yang akan menerima larutan placebo dengan bentuk fisik yang dibuat sedemikian
rupa sehingga menyerupai tampak makroskopis dari sirup vitamin A yang diberikan secara
oral. Larutan placebo ini tidak mengandung bahan aktif apa apa, melainkan hanya berupa
base dari sirup yang serupa dengan sirup vitamin A.
4. Outcome
Hasil primer yang diamati adalah insidensi mortalitas pada bayi yang dapat
disebabkan oleh karena etiologi apapun ataupun adanya kebutuhan suplementasi oksigen dan
atau alat bantu napas pada sampel selama 28 hari. Sementara hasil sekunder adalah keamanan
dari pemberian suplemen Vit. A, konsentrasi retinol serum saat awal penelitian dan pada hari
ke-28, durasi penggunaan alat bantu napas dan kejadian komplikasi.

IV. CRITICAL APPRAISAL

Identitas Jurnal
Judul jurnal: “Oral vitamin A supplementation in very low birth weight
neonates: a randomized controlled trial”

Penulis: Sriparna Basu, Parul Khanna, Ragini Srivastava, Ashok

Kumar

Jurnal European Journal of Pediatrics

Tahun 2019

DOI https://doi.org/10.1007/s00431-019-03412-w

A. Apakah studi ini valid?

1. Apakah penugasan Ya (√)
pasien terhadap terapi Setiap sampel dilakukan pengacakan oleh ahli statistik diluar
diacak? kelompok peneliti menggunakan random permutted blocks.
Allocation concealment dilakukan dengan amplop putih opaque
tertutup oleh residen pediatrik di rumah sakit Pendidikan tersebut.
Informasi mengenai pengelompokan tetap disembunyikan selama
penelitian berlangsung. Dengan metode ini, didapatkan total
sampel sebanyak 98 anak pada kelompok pemberian vitamin A
dan 98 anak pada kelompok placebo
2. Apakah seluruh Ya (√).
kelompok memiliki Pada penelitian ini sampel pada dua kedua kelompok dianggap
kemiripan di awal sebanding berdasarkan karakteristik maternal dan neonatal. Tidak
ada perbedaan yang signifikan secara sttistik dari segi berat badan
penelitian?
bayi, usia kehamilan, jenis kelamin, pola pertumbuhan dalam
kandungan, skor Apgar, skor Downe, pemberian surfaktan dan
SpO2 pada kedua kelompok.

3. Selain dari intervensi Ya (√)

yang diinginkan, Kelompok intervensi dan kelompok kontrol direncanakan
apakah seluruh untuk dilakukan perawatan yang sama di Rumah sakit.
kelompok Sampel penelitian pada dua kelompok mendapatkan nutrisi
diperlakukan dengan secara enteral dan sama-sama dipantau untuk menilai apakah
sama? ada tanda tanda hipervitaminosis A.
4. Apakah seluruh pasien Ya (√)
dalam kelompok yang Pada penelitian ini didapatkan dari 98 bayi pada masing masing
diacak, dianalisis? (bila kelompok hanya terdapat 85 bayi pada kelompok vitamin A yang
drop out >20%, menyelesaikan penelitian, dan pada kelompok placebo terdapat 76
dilakukan intention to bayi. Sehingga total dropout adalah 17% dari total sampel. Akan
treat analysis dengan tetapi, penelitian ini menggunakan intention to treat analysis
scenario terburuk) sehingga semua sampel dianalisis secara statistik

5. Apakah tindakan Ya (√)

tersebut objektif atau Staf medis dan perawat yang terlibat dalam perawatan bayi
apakah pasien dan serta para penyelidik dibutakan terhadap alokasi kelompok
dokter tetap dalam intervensi dan kelompok kontrol. Vitamin A oral dalam
keadaan “buta” bentuk sirup dan placebo memiliki sifat fisik yang sama
terhadap terapi yang sehingga sulit dibedakan secara kasat mata
diterima?

B. Apa hasil studi ini?

1. Seberapa besar Insidensi mortalitas All-cause dan kebutuhan suplementasi oksigen
pengaruh terapi dalam 28 hari kehidupan didapatkan lebih rendah secara signifikan
 tersebut? pada kelompok intervensi vitamin A oral jika dibandingkan dengan
kelompok placebo (RR (95% CI), 0.440 (0.229–0.844); p < 0.05,)
Control Event Rate (CER): 25/98: 0,25
Experimental Event Rate (EER): 11/98 : 0,11
Relative Risk Reduction (RRR): CER-EER/CER:
(0,25-0,11)/0,25= 56
Absolute Risk Reduction (ARR): CER-EER= 0,25-0,11= 0,14
Number Needed to Treat (NNT): 1/ARR= 1/0,14 = 7, 14
Berdasarkan hasil perhitungan di atas, dapat disimpulkan bahwa
dibutuhkan 7 anak yang mendapat terapi suplementasi vitamin A
secara oral untuk dapat menghindari 1 orang yang mengalami
kematian.
2. Seberapa akurat Insidensi mortalitas ataupun peningkatan kebutuhan oksigen dan alat
efek terapi yang bantu napas yang diukur pada 28 hari kehidupan ditemukan lebih rendah
ditimbulkan? secara signifikan pada kelompok dengan Vit A dibanding dengan
kelompok placebo (RR (95% CI), 0.440 (0.229–0.844); p < 0.05). Nilai
Risk Ratio (95% CI)= 0.440 (0.229–0.844) dapat diartikan bahwa
intervensi dengan menggunakan suplementasi Vitamin a oral dapat
mengurangi insidensi mortalitas ataupun peningkatan kebutuhan
suplementasi oksigen dan atau alat bantu napas sebanyak 56% (estimasi
RR=0,44) dibandingkan dengan kelompok placebo. Di populasi umum
presisi sebesar 95% bahwa vitamin A oral dapat mengurangi mortalitas
antara 46%(RR=0,84) dan 78%(RR=0.22) dibandingkan dengan
penggunaan placebo.

C. Apakah hasil studi bisa di aplikasikan ke masyarakat?

1. Apakah pasien di Ya (√)
dalam studi sama Pasien dalam penelitian ini merupakan bayi-bayi dengan berat lahir
dengan pasien sangat rendah (BBLSR) yaitu <1500g, yang dirawat di NICU dan
membutuhkan penggunaan alat bantu napas. Di mana prevalensi
ditempat saya?
BBLSR di indonesia masih tinggi dan bervariasi dari hasil studi di 7
wilayah (Aceh, Palembang, Yogyakarta, Surabaya, Bali, Ujung
Pandang, Manado) yang berkisar antara 2,1 % - 17,7 %2.
2. Apakah terapi ini Ya (√)
dapat digunakan di Sarana dan prasarana yang digunakan pada penelitian ini
 tempat saya? cukup mudah ditemukan, akan tetapi ketersediaan vitamin A
di Indonesia terbatas pada kapsul vitamin A 10.000 IU yang
hanya disediakan oleh pemerintah pada bulan Februari dan
Agustus
3. Apakah manfaat Ya (√)
potensial dari Manfaat dari intervensi yang dilakukan pada penelitian ini
pengobatan lebih adalah dapat mencegah terjadinya mortalitas pada bayi yang
besar daripada potensi dapat disebabkan oleh karena rendahnya kadar vitamin A
bahaya perawatan pada bayi BBLSR, sehingga dapat dikatakan bahwa manfaat
untuk pasien saya? yang ditawarkan dari suplementasi vitamin A oral yang
diberikan setiap 2 hari sekali lebih banyak daripada resiko
potensial yang ada

Kesimpulan
Hasil atau rekomendasi valid Ya (√)
(form A)
Hasil bermanfaat secara klinis Ya (√)
(form B)
Hasil relevan dengan praktek Ya (√)
nyata (form C)
 DAFTAR PUSTAKA

Basu S, Khanna P, Srivastava R, Kumar A. Oral vitamin A supplementation in very low birth
weight neonates: a randomized controlled trial [published correction appears in Eur J Pediatr.
2019 Jul 24;:]. Eur J Pediatr. 2019;178(8):1255-1265. doi:10.1007/s00431-019-03412-w