JOURNAL READING

“Prophylactic Vitamin K Administration in Neonates on Prolonged

Antibiotic Therapy: A Randomized Controlled Trial”

Oleh:
Dara Asyfiya Iyoega
H1A016021

Pembimbing:
dr. Putu Aditya Wiguna, M.Sc., Sp.A

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITRAAN KLINIK MADYA

DI BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PROVINSI NTB
2020
 KATA PENGANTAR

Puji syukur Saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena dengan
rahmat dan hidayah-Nya Saya dapat menyelesaikan tugas journal reading yang berjudul
“Prophylactic Vitamin K Administration in Neonates on Prolonged Antibiotic Therapy:
A Randomized Controlled Trial”. Journal reading ini Saya susun dalam rangka
memenuhi tugas kepanitraan klinik di bagian Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit
Umum Daerah Provinsi Nusa Tenggara Barat.

Pada kesempatan ini, Saya ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar-
besarnya kepada semua pihak yang telah banyak memberikan bimbingan kepada Saya.
Serta terima kasih kepada dr. Putu Aditya Wiguna, M.Sc., Sp.A selaku dosen
pembimbing yang telah memberikan masukan sehingga tugas ini dapat diselesaikan.

Saya berharap tugas ini dapat berguna dalam meningkatkan pemahaman

mengenai “Prophylactic Vitamin K Administration in Neonates on Prolonged Antibiotic
Therapy: A Randomized Controlled Trial”. Saya menyadari bahwa tugas ini masih
belum sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran sangat diharapkan untuk
memperbaiki tugas ini.

Mataram, Juni 2020

Penyusun
 IDENTITAS JURNAL

Judul Jurnal : Prophylactic Vitamin K Administration in Neonates on Prolonged

Antibiotic Therapy: A Randomized Controlled Trial

Penulis : Amanpreet Sethi, M Jeeva Sankar, Anu Thukral, Renu Saxena, Suman
Chaurasia, Ramesh Agarwal

Penerbit : Indian Pediatrics

Tahun Terbit : 2019

 ABSTRAK

Tujuan: untuk membandingkan prevalensi defisiensi vitamin K setelah pemberian

vitamin K intramuskuler atau tanpa pemberian vitamin K pada neonatus dengan sepsis

yang mendapatkan terapi antibiotik (>7 hari).

Desain penelitian: Open label randomized controlled trial.

Lokasi: Neonatal Intensive Care Unit (NICU) level 3.

Peserta: Neonatus dengan sepsis episode pertama yang mendapatkan terapi antibiotik

selama >7 hari. Neonatus yang mendapatkan vitamin K sebelum memulai terapi

antibiotik (kecuali pemberian saat baru lahir), mengalami perdarahan klinis, kolestasis

atau dengan gangguan perdarahan prenatal tidak termasuk kedalam penelitian ini.

Intervensi: neonatus secara acak menerima 1 mg Vitamin K (n=41) atau tidak

menerima vitamin K (n=39) pada hari ke 7 terapi antibiotik.

Luaran pengukuran utama: defisiensi vitamin K diketahui sebagai kadar protein

yang terimbas bila tidak ada vitamin K (PIVKA-II) > 2 ng/ mL setelah 7 ± 2 hari

pendaftaran.

Hasil: prevalesnsi defisiensi vitamin K adalah 100% (n=80) saat pendaftaran dan

tetap 100% bahkan setelah 7±2 hari pendaftaran pada kedua kelompok.

Simpulan: neonatus yang menerima antibiotik jangka panjang mengalami defisiensi

vitamin K meskipun diberikan vitamin K pada hari ke 7 terapi antibiotik.

Kata kunci: antibiotik, sepsis neonatal, PIVKA

Registrasi uji klinis: Clinical Trial Registry of India (CTR/2017/02/007776)

PENDAHULUAN

Penggunaan antibiotik jangka panjang dapat menyebabkan defisiensi vitamin K,

hal ini disebabkan karena eradikasi flora usus yang merupakan sumber utama untuk

menghasilkan menakuinon atau karena inhibisi vitamin K dependen pada proses

pembentukan faktor pembekuan darah oleh beberapa antibiotik yang mengandung 1-N-

methyl-5-thioterazole (NMTT). Defisiensi vitamin K merupakan komplikasi yang

sering terjadi pada pasien dewasa yang dirawat di Intensive Care Unit (ICU) dengan

insiden lebih dari 25%. Salah satu faktor risiko penting yang menyebabkan defisiensi

vitamin K pada neonatus di Neonatal Intensive Care Unit (NICU) adalah penggunaan

antibiotik jangka panjang.

Satu dari tiga anak yang mendapatkan terapi antibiotik jangka panjang

mengalami perdarahan karena defisiensi vitamin K. Insidensi ini ditemukan lebih tinggi

pada bayi dan anak dengan gizi kurang. Di India, pasien-pasien yang mendapatkan

terapi antibiotik di NICU diberikan vitamin K setiap 7 hari. Namun, bukti untuk

pemberian vitamin K pada terapi antibiotik jangka panjang masih kurang pada populasi

neonatus. Penelitian sebelumnya pada bayi prematur dan neonatus yang mendapatkan

terapi antibiotik jangka panjang di ICU menunjukkan kadar vitamin K yang tinggi

setelah pemberian vitamin K dosis tunggal saat baru lahir. Oleh karena itu, penelitian ini

bertujuan untuk meninjau kembali tentang pemberian vitamin K pada nenonatus yang

mendapatkan terapi antibiotik jangka panjang.

METODE

Penelitian ini merupakan open-label randomized control trial yang dilakukan di

unit neonatal level-3 di India Utara pada bulan Juli 2015 sampai Agustus 2016.

Nenonatus dengan sepsis simptomatis episode pertama yang mendapatkan terapi

antibiotik selama ≥7 hari dapat ikut serta dalam penelitian ini. Neonatus yang

mendapatkan vitamin K sebelum memulai terapi antibiotik (kecuali pemberian saat baru

lahir), mengalami perdarahan klinis, kolestasis atau dengan gangguan perdarahan

prenatal tidak termasuk kedalam penelitian ini. Setelah memenuhi syarat diperlukan

persetujuan dari orang tua. Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik Institut Ilmu

Kedokteran India, New Delhi, India.

Neonatus yang terdaftar secara acak pada hari ketujuh terapi antibiotik diberikan

injeksi vitamin K dosis tunggal 1 mg atau tidak diberikan vitamin K. Vitamin K1 (Inj.

Kenadione; Samarth Pharma Private Ltd., Mumbai) atau vitamin K3 (Inj. Reokay; Rathi

Laboratories Private Ltd, Patna) dapat digunakan dalam penelitian sesuai ketersediaan

yang ada di rumah sakit. Sebelumnya, semua neonatus menerima vitamin K1

intramuskular saat lahir sesuai protokol (berat ≥1000 g: 1 mg dan berat <1000 g: 0,5

mg). Randomisasi dilakukan dengan randomisasi blok (2 sampai 8) menggunakan

komputer untuk membagi neonatus kedalam dua kelompok. Randomisasi dilakukan

oleh orang lain diluar penelitian yang tidak terlibat dalam proses pengumpulan variebel,

penerapan intervensi atau manganalisa hasil. Selanjutnya, untuk menyembunyikan hasil

randomisasi dilakukan alokasi concealment dengan menggunakan amplop tertutup yang

diberi nomor seri. Pada penelitian ini tidak dapat dilakukan blinding karena sifat

intervensinya. Vitamin K diinjeksi oleh perawat yang tidak terlibat dalam alokasi

kelompok.

Luaran utama adalah proporsi neonatus dengan tingkat PIVKA-II >2 ng /mL

setelah 7±2 hari pendaftaran. Luaran kedua adalah proporsi neonatus dengan gangguan

koagulasi, dimana prothrombin time (PT) 2 detik lebih lama dari batas atas sesuai usia

kehamilan dan cut-off usia post-natal setelah 7±2 hari pendaftaran.

 Pada saat pendaftaran, 1 mL sampel darah diambil dengan venepuncture dari

semua neonatus dan dikirim ke laboratorium institut untuk diestimasi kadar PIVKA II.

Sampel kedua diambil setelah 7±2 hari pendaftaran. Semua sampel disentrifugasi

dengan kecepatan 2500 rpm selama 10 menit. Setelah itu, serum supernatan didekantasi

dan disimpan pada suhu -700C. Semua sampel dianalisis secara bersamaan. Untuk

estimasi PIVKA II, sampel dicairkan pada suhu 37ºC selama 15 menit kemudian

dianalisis menggunakan kit khusus dengan teknik sandwich ELISA (Flarebio Biotech,

USA & Elabscience Biotechnology, China). Estimasi PT dilakukan dengan

menggunakan sistem otomotis ACL Elite Pro (Instrumentation Laboratory, USA).

Selama analisis, semua sampel serum yang diuji di atas kisaran tertinggi yang terdeteksi

dari kit (10 ng / mL). Jadi, standardisasi uji ELISA membutuhkan upaya ekstra. Pada

langkah berikutnya, dilakukan pengenceran serial pada enam sampel yang dipilih

secara acak. Akhirnya, pada pengenceran 1: 128 serum dengan buffer, level PIVKA-II

berada dalam kisaran yang dapat dideteksi. Pada penelitian ini sampel darah orang

dewasa sehat digunakan sebagai kontrol.

Penelitian-penelitian sebelumnya tidak menggunakan PIVKA-II sebagai

penanda defisiensi vitamin K pada neonatus yang mendapatkan terapi antibiotik jangka

panjang. Oleh karena itu, perhitungan besar sampel berdasarkan penelitian pada pasien

berusia 3 bulan hingga 23 tahun yang mengalami fibrosis kistik dan mendapatkan terapi

antibiotik jangka panjang dimana ditemukan koagulasi abnormal dan peningkatan kadar

PIVKA-II pada 33% kasus. Dengan demikian, dari total 94 neonatus (47 dalam setiap

kelompok) memiliki peluang 80% untuk terdeteksi dengan tingkat kemaknaan sebesar

5% untuk terjadi penurunan defisiensi vitamin K dari 33% pada kelompok kontrol

menjadi 10% pada kelompok intervensi.

Analisis Statistik. Analisis statistik menggunakan Stata 11.2 (Stata-Corp, Collage

station, Texas US). Perbandingan antara variabel kategorik dianalisis menggunakan Chi

square/Fisher Exact Test. Perbandingan variabel kontinyu dianalisis menggunakan

Student t-test (apabila data terdistribusi normal) atau dengan uji Wilcoxon rum sum Test

(Jika distribusi tidak norma)l.

HASIL

Terdapat 80 neonatus yang terdaftar dalam penelitian dari total 120 neonatus

yang mengalami sepsis selama penelitian berlangsung. Diantara neonatus yang

terdaftar, 41 neonatus mendapatkan vitamin K dan 39 neonatus tidak mendapatkan

vitamin K (Gambar 1).

Gambar 1 Trial flow

Pada kelompok neonatus yang mendapatkan vitamin K terdapat 2 neonatus yang

meninggal sebelum didapatkan hasil penilaian karena sepsis berat. Tedapat 3 neonatus

(2 pada kelompok yang mendapatkan vitamin K, dan 1 pada kelompok yang tidak

mendapatkan vitamin K) yang tidak dapat diambil sampel darah kedua setelah 7±2 hari

setelah pendaftaran. Sehingga pada penelitian ini terdapat 37 neonatus yang

mendapatkan vitamin K dan 38 neonatus yang tidak mendapatkan vitamin K. Data

demografis dan angka morbiditas sebandig antara kedua kelompok (Tabel I).
 Prevalensi defisiensi vitamin

K ditemukan sebanyak 100%

pada kedua kelompok saat

hari pendaftaran. Kadar

PIVKA-II kuantitatif dapat

dilakukan hanya pada 37 neonatus (20 pada kelompok vitamin K dan 17 pada kelompok

tanpa vitamin K). Tingkat rata-rata (SD) PIVKA-II sangat tinggi pada kedua kelompok

(Tabel II).

Prevalensi defisiensi vitamin K setelah 7±2 hari pendaftaran adalah 100% pada

kedua kelompok. Kadar PIVKA-II kuantitatif dapat dilakukan hanya pada 35 neonatus

(18 pada kelompok vitamin K dan 17 pada kelompok tanpa vitamin K). Tingkat rata-

rata (SD) PIVKA-II sebanding antara kedua kelompok ( Tabel III). Tidak ada perbedaan

dalam prevalensi kelainan koagulasi yang dinilai berdasarkan prothrombin time (PT)

atau perdarahan klinis antara kedua kelompok.

DISKUSI

Penelitian menggunakan open-label randomized control trial ini bertujuan untuk

membandingkan antara kelompok neonatus yang mengalami sepsis dan mendapatkan

injeksi 1 mg vitamin K pada hari ke-7 terapi antibiotik dengan kelompok neonatus yang

mengalami sepsis namun tidak mendapatkan injeksi vitamin K pada hari ke-7 terapi

antibiotik. Setelah dianalisis, semua neonatus dari kedua kelompok mengalami

defisiensi vitamin K. Kelebihan penelitian penelitian ini adalah penilaian tingkat

PIVKA-II dilakukan oleh dokter yang berbeda dan penggunaan metode random

sampling untuk alokasi kelompok, sehingga dapat meminimalkan bias, sedangkan

keterbatasan utama dari penelitian ini adalah karena jumlah sampel yang didapat tidak

sesuai dengan yang direncanakan karena keterbatasan anggaran dan waktu penelitian.

Jumlah sampel hanya 80 neonatus dari total 94 neonatal yang direncanakan. Blinding

tidak dilakukan karena sifat intervensinya. Penggunaan vitamin K1 atau K3 pada

kelompok intervensi disesuaikan dengan ketersediaan yang ada. Namun, hal tersebut

tidak mempengaruhi hasil karena vitamin K1 dan K3 memiliki efektivitas yang sama

dalam mencegah defisiensi vitamin K. Selain itu, penggukuran kadar PIVKA II dengn

ELISA kit menggunakan dua produsen yang berbeda karena keterbatasan keuangan.

Pengukuran PIVKA II secara kuantitatif juga tidak dapat dilakukan pada semua

neonatus yang terdaftar karena tidak tersedianya sampel darah.

. Tingginya kadar PIVKA-II dapat bertahan 48-72 jam pertama setelah kelahiran

dalam darah tepi sehingga, kadar PIVKA-II dievaluasi pada hari ke-7 pemberian terapi

antibiotik untuk menghindari hasil positif palsu. Tingginya proporsi neonatus dengan

kadar PIVKA II yang abnormal belum dilaporkan dalam literatur terkait yang sudah

diterbitkan. Pada penelitian prospektif obervasional yang dilakukan oleh Najmaldin,

et.al sebanyak 49 bayi (<6 minggu) yang dirawat di ICU mendapatkan terapi antibiotik.

Berdasarkan hasil observasi ditemukan kadar PIVKA-II pada 41% populasi penelitian,

tetapi metode estimasi PIVKA-II dan cut-off yang digunakan tidak disebutkan.

Penelitian lain dilakukan oleh De Montalbert, et.al pada 43 pasien (usia 3 bulan sampai

23 tahun) dengan fibrosis kistik yang mendapatkan terapi antibiotik. Pada penelitian

tersebut ditemukan kadar PIVKA-II yang abnormal pada 33% pasien, tetapi metode
untuk estimasi PIVKA-II tidak menggunakan ELISA dan cut-off yang digunakan juga

berbeda. Pada penelitian ini, dimana estimasi kuantitatif dapat dilakukan pada neonatus

ditemukan kadar PIVKA-II dalam kisaran 900-1000 ng/ml. Kadar tinggi seperti ini

belum pernah dijelaskan sebelumnya dalam literatur. Penelitian sebelumnya pada

neonatus yang sehat ditemukan kadar PIVKA-II berada di kisaran 1,9 ng/mL sampai 2

ng / mL pada 72 jam pertama setelah lahir. Alasan yang mungkin untuk perbedaan ini

adalah penggunaan alat pemeriksaan dari produsen yang berbeda, dan mayoritas pasien

dalam populasi penelitian ini dilahirkan prematur. Prevalensi koagulopati secara

keseluruhan hanya 6% pada populasi penelitian tanpa perbedaan antara kedua

kelompok. Penelitian lain yang dilakukan oleh Aziz, et.al, dan Bhat, et.al pada anak

yang lebih tua, prevalensi koagulopati pada 10 hari terapi antibiotik masing-masing

adalah 15% dan 33%. Prevalensi koagulopati yang rendah secara keseluruhan pada

penelitian ini dapat disebabkan oleh pemberian profilaksis vitamin K pada semua

neonatus saat baru lahir dan karena semua neonatus dengan perdarahan klinis sebelum 7

hari pemberian terapi antibiotik tidak dapat ikut serta dalam penelitian.

SIMPULAN

Neonatus dengan sepsis yang mendapatkan terapi antibiotik selama 7 hari atau

lebih memiliki defisiensi vitamin K biokimia universal bahkan setelah pemberian

vitamin K. Hal ini menimbulkan keraguan akan manfaat pemberian vitamin K pada

pada neonatus yang mendapatkan terapi antibiotik jangka panjang. Namun, hal ini juga

menimbulkan pertanyaan apakah sudah tepat untuk menggunakan kadar PIVKA-II

untuk menilai defisiensi vitamin K pada neonatus. Selain itu diperlukan penetapan nilai

normal dan standar pengukuran PIVKA-II II untuk dapat menilai defisiensi vitamin K

pada bayi baru lahir.

Kontributor: AS: mempelajari konsepsi dan implementasi, manajemen data dan

penulisan naskah; MJS, AT, RS, SC, RA: mengawasi pelaksanaan penelitian dan

berkontribusi dalam penulisan naskah. Semua penulis menyetujui versi final naskah,

dan bertanggung jawab untuk semua aspek yang terkait dengan penelitian ini.

Pendanaan: tidak ada

Competting interest: tidak ada

 Analisis PICO

Analisis PICO merupakan suatu metode yang digunakan untuk menelaah

suatu informasi klinis dari penelitian ilmiah dalam sebuah jurnal. PICO merupakan

akronim dari 4 kata, antara lain P (Patient, Population, Problem), I (Intervention,

Prognostic, Factor, Exposure), C (Comparison, Control), dan O (Outcome). Metode

ini dapat membantu kita untuk menentukan apakah informasi yang kita peroleh

sudah memenuhi kriteria validitas dan relevansi dalam profesi kedokteran. Berikut

hasil telaah jurnal ini berdasarkan analisis PICO:

1. Patient, Population, Problem

Neonatus dengan sepsis yang dirawat di unit neonatal level-3 di India Utara

yang mendapatkan terapi antibiotik jangka panjang (>7 hari).

2. Intervention, Prognostic, Factor, Exposure

Intervensi yang dilakukan berupa pembrian provilaksis vitamin K1 (Inj.

Kenadione; Samarth Pharma Private Ltd., Mumbai) atau vitamin K3 (Inj.

Reokay; Rathi Laboratories Private Ltd, Patna) dosis tunggal 1 mg sesuai

ketersediaan yang ada pada hari ke 7 terapi antibiotik, dimana sebelumnya

semua neonatus tersebut sudah menerima vitamin K1 intramuskular saat lahir

sesuai protokol (berat ≥1000 g: 1 mg dan berat <1000 g: 0,5 mg).

3. Comparison, Kontrol

Pembanding dalam penelitian ini adalah neonatus pada kelompok kontrol

yang tidak diberikan intervensi apapun. Hanya sudah menerima vitamin K1

intramuskular saat lahir sesuai protokol (berat ≥1000 g: 1 mg dan berat <1000 g:

0,5 mg).
4. Outcome

Luaran utama adalah proporsi neonatus dengan tingkat PIVKA-II >2 ng/mL

setelah 7±2 hari pendaftaran. Luaran kedua adalah proporsi neonatus dengan

gangguan koagulasi, dimana prothrombin time (PT) 2 detik lebih lama dari batas

atas sesuai usia kehamilan dan cut-off usia post-natal setelah 7±2 hari pendaftaran.
 Critical Aprraisal

A. Apakah studi ini valid?

Ya (√)

Penelitian ini mengunakan metode Randomized

Controlled Trial (RCT). Randomisasi dilakukan dengan

1. Apakah alokasi pasien terhadap randomisasi blok (2 sampai 8) menggunakan komputer

terapi pada penelitian ini
untuk membagi neonatus kedalam dua kelompok..
dilakukan secara acak?
Selanjutnya, untuk menyembunyikan hasil randomisasi

dilakukan alokasi concealment dengan menggunakan

amplop tertutup yang diberi nomor seri.

Tidak (×)

Penelitian ini merupakan open label randomized

controlled trial. Pada penelitian ini tidak dapat

2. Apakah tindakan tersebut
objektif atau apakah pasien dan dilakukan blinding karena sifat intervensinya.

dokter tetap dalam keadaan Kelompok intervensi mendapatkan injeksi vitamin K

“blind” terhadap terapi yang
sedangkan kelompok kontrol tidak mendapatkan
diterima?
perlakuan/intervensi apa pun, sehingga tidak dapat

dilakukan blinding.

.
Ya (√)

3. Apakah seluruh kelompok Pada tabel data demografis yang dimuat dalam tabel 1
memiliki kemiripan di awal
diketahui bahwa tidak terdapat perbedaan yang
penelitian?
bermakna antara kedua kelompok.
 Ya (√)

Semua kelompok penelitian mendapat perlakuan yang

4. Selain dari intervensi yang
sama. Tidak ada perlakuan khusus yang diberikan selain
diinginkan, apakah seluruh
kelompok diperlakukan dengan intervensi yang dimaksud dalam penelitian, yaitu
sama? pemberian profilaksis vitamin K pada hari ke-7

pemberian antibiotik.

Tidak (×)

Berdasarkan hasil random, terdapat total 80 neonatus

5. Apakah seluruh pasien dalam
kelompok yang diacak,
dianalisis?
pada awal penelitian, namun jumlah yang dianalisis
sebanyak 75. Jika dihitung persentase drop out pada
penelitian ini sebesar 6% (5/80 x 100%). Jika persentase

drop out <20 % maka masih dikatakan valid.

B. Apa hasil studi ini?

1. Seberapa besar efek terapi tersebut?

Nilai P pada luaran utama dalam penelitian ini bernilai sebesar 1.00 (p>0.05)
mengindikasikan bahwa hasil tidak signifikan. Hasil penelitian ini dapat dikatakan tidak
cukup bermakna.
2. Seberapa akurat efek terapi yang ditimbulkan?

Setelah dilakukan pengukuran kadar PIVKA-II pada pasien didapatkan perbedaan yang
tidak terlalu bermakna dari dua kelompok dengan nilai p = 1.00 (p>0.05). Selain itu,
tidak terdapat nilai CI pada penelitian ini, sehingga hasilnya kurang valid.
C. Apakah hasil studi bisa di aplikasikan ke masyarakat?
1. Apakah pasien didalam studi sama
dengan pasien ditempat saya?
2. Apakah terapi ini dapat digunakan
di tempat saya?
3. Apakah manfaat potensial dari
pengobatan lebih besar daripada
potensi bahaya perawatan untuk
pasien saya?
Ya (√)
Tidak terdapat perbedaan antara pasien dalam
penelitian dengan pasien kita.
Tidak (x)
Sebenarnya penerapan injeksi vitamin K saat baru
lahir dapat diterapkan di Indonesia. Tetapi
penerapan hasil studi tidak dapat diaplikasikan di
Indonesia.
Tidak (x)
Pada penelitian ini tidak ditemukan perbedaan hasil
pada kedua kelompok. Kelompok yang diberikan
vitamin K ataupun yang tidak diberika vitamin K
mengalami defisiensi vitamin K. Sehingga pada
penelitian ini belum bisa dikatakan secara pasti
apakah intervensi yang diberikan mempunyai
dampak positif atau negatif. Namun, peneliti
berpendapat bahwa penelitian ini masih perlu di
evaluasi kembali, misalnya terkait penggunaan
kadar PIVKA II untuk mendeteksi defisiensi
vitamin K pada neonatus dan penetapan nilai
normal pada kadar PIVKA II.

Kesimpulan
Hasil atau rekomendasi adalah Valid (form A) Ya (√)
Hasil bermanfaat secara klinis (form B) Tidak (x)
Hasil relevan dengan praktek nyata (form C) Tidak(x)
 Daftar Pustaka

Sethi, A., Sankar, M. J., Thukral, A., Saxena, R., Chaurasia, S., & Agarwal, R. 2019.

Prophylactic Vitamin K Administration in Neonates on Prolonged Antibiotic Therapy:

A Randomized Controlled Trial. Indian Pediatric, 56 (6)