JOURNAL READING

“Randomized Controlled Trial Of Bovine Lactoferrin For Prevention Of Sepsis and

Neurodevelopment Impairment In Infants Weighing Less Than 2000 Grams”

Oleh :

Pembimbing :

dr. Titi Pambudi Karuniawaty, M.Sc, Sp.A

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITRAAN KLINIK MADYA

DI BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PROVINSI NUSA TENGGARA BARAT

2023
 KATA PENGANTAR
Puji syukur saya panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas limpahan
rahmat dan petunjuk dari-Nya penyusunan tugas journal reading dengan judul
“Randomized Controlled Trial Of Bovine Lactoferrin For Prevention Of Sepsis and
Neurodevelopment Impairment In Infants Weighing Less Than 2000 Grams” dapat
diselesaikan dengan baik dan tepat pada waktunya. Adapun tujuan dari penyusunan journal
reading ini adalah untuk memenuhi tugas dalam proses kepanitraan klinik di bagian SMF
ilmu kesehatan anak Fakultas Kedokteran Universitas Mataram, Rumah Sakit Umum
Daerah Provinsi Nusa Tenggara Barat. Selain itu, saya berharap tulisan ini dapat
memberikan manfaat bagi pembaca sejawat profesi kedokteran, serta dapat meningkatkan
dan memperluas pemahaman mengenai peranan terapi farmakologi dalam tatalaksana anak
dengan sepsis dan gangguan perkembangan.
Saya menyadari bahwa dalam penyusunan tugas ini masih terdapat banyak kekurangan
dan belum sempurna. Oleh karenanya, kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan
untuk perbaikan kedepannya. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan
bantuan dan melimpahkan petunjuk-Nya kepada kita semua.

Mataram, Maret 2023

   Penulis
 BAB I
IDENTITAS JURNAL

Judul : Randomized Controlled Trial Of Bovine Lactoferrin For Prevention Of

jurnal  Sepsis and Neurodevelopment Impairment In Infants Weighing Less Than
2000 Grams
Penulis : Theresa J. Ochoa, MD, Jaime Zegarra, MD, Sicilia Bellomo, MD, Cesar P.
Carcamo, MD, PhD, Luis Cam, MD, Anne Casta ~neda, MD, Aasith
Villavicencio, MD, Jorge Gonzales, MD, Maria S. Rueda, MD, Christie G.
Turin, MD, Alonso Zea-Vera, MD, Daniel Guillen, MD, Miguel Campos,
MD, PhD, Linda Ewing-Cobbs, PhD, The NEOLACTO Research Group
Tahun : 2019
Penerbit : Elsevier
DOI : 10.1016/j.jpeds.2019.12.038
 BAB II
ISI JURNAL
ABSTRAK

Tujuan : Untuk menentukan efek laktoferin sapi pada pencegahan sepsis onset lambat
(LOS) dan keterlambatan perkembangan saraf.

Desain Studi : Uji coba acak, double-blind, terkontrol pada neonatus dengan berat lahir 500-
2000 g di 3 unit neonatal di Lima, Peru, membandingkan laktoferin sapi 200 mg/kg/hari
dengan plasebo yang diberikan selama 8 minggu. Hasil utama adalah episode pertama LOS
yang terbukti secara kultur atau kematian terkait sepsis. Keterlambatan perkembangan saraf
dinilai oleh Mullen Scales pada usia 24 bulan yang dikoreksi.

Hasil : Dari 414 bayi yang terdaftar, 209 menerima laktoferin sapi dan 205
menerima plasebo. LOS atau kematian terkait sepsis terjadi pada 22 bayi (10,5%) pada
kelompok laktoferin sapi vs 30 (14,6%) pada kelompok plasebo; tidak ada perbedaan setelah
disesuaikan dengan rumah sakit dan berat lahir; rasio bahaya 0,73 (95% CI, 0,42-1,26).
Untuk bayi dengan berat lahir <1500 g rasio hazard adalah 0,69 (95% CI, 0,39-1,25). Rata-
rata skor komposit Mullen yang disesuaikan dengan usia pada 24 bulan adalah 83,3 - 13,6
pada kelompok laktoferin sapi vs 82,6 - 13,1 pada kelompok plasebo. Hasil pertumbuhan dan
tingkat rehospitalization selama 2 tahun tindak lanjut serupa pada kedua kelompok, kecuali
bronkiolitis yang secara signifikan lebih sedikit pada kelompok laktoferin sapi (rasio tingkat,
0,34; 95% CI, 0,14-0,86).

Kesimpulan : Suplementasi laktoferin sapi tidak menurunkan kejadian sepsis pada bayi
dengan berat lahir <2000 g. Hasil pertumbuhan dan perkembangan saraf pada usia 24 bulan
serupa. Suplementasi laktoferin sapi neonatal tidak memiliki efek samping.(J Pediatr
2020;-:1-8).

Pendaftaraan Percobaan : ClinicalTrials.gov: NCT01525316.

 PENDAHULUAN

ASI berfungsi melindungi bayi prematur dari infeksi dan meningkatkan

perkembangan kognitif. Salah satu dari beberapa komponen bioaktif dalam ASI
adalah laktoferin, glikoprotein dengan sifat antimikroba, anti-inflamasi, dan imunomodulator.
Laktoferin memiliki banyak mekanisme perlindungan terhadap infeksi, termasuk efek
bakteriostatik (penyerapan zat besi); gangguan membran sel bakteri dengan mengikat
lipopolisakarida pada bakteri gram negatif; mengikat reseptor sel inang-patogen;
menghambat pembentukan biofilm; memodulasi flora usus; mempromosikan proliferasi,
diferensiasi dan pematangan sel usus; mengatur respon imun; dan efek antioksidan.

Terdapat ketertarikan yang meningkat dalam aplikasi klinis laktoferin, termasuk

perlindungan terhadap infeksi pada neonatus dengan uji coba laktoferin sapi yang
dipublikasikan untuk perlindungan terhadap sepsis dan enterocolitis pada bayi prematur,
termasuk studi dalam artikel ini. Namun, sebagian besar uji coba memiliki ukuran sampel
yang kecil. Semua trial mengikutsertakan bayi sampai keluar dari rumah sakit tanpa
informasi tentang hasil jangka panjang. Banyak pendapat bahwa paparan otak bayi prematur
terhadap mediator inflamasi selama infeksi berkontribusi terhadap cedera otak dan
perkembangan saraf yang buruk. Kami berhipotesis bahwa laktoferin sapi akan meningkatkan
perkembangan saraf dengan imunoregulasi, mengurangi peradangan terkait infeksi. Penelitian
ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh laktoferin sapi terhadap pencegahan sepsis awitan
lambat (LOS) atau kematian terkait sepsis pada bayi dengan berat lahir <2000 g (tujuan 1)
dan pengaruhnya terhadap perkembangan dan pertumbuhan saraf pada usia terkoreksi 24
bulan ( tujuan 2).

METODE

Penelitian ini adalah percobaan acak, tersamar ganda (double blind), terkontrol plasebo yang
dilakukan di 3 unit perawatan intensif neonatal (NICU) di Lima, Peru (Cayetano, Almenara,
Sabogal). Studi ini disetujui oleh komite etik Universitas Peruana Cayetano Heredia, Pusat
Ilmu Kesehatan Universitas Texas di Houston, masing-masing rumah sakit, dan lembaga
regulasi Peru (ClinicalTrials.gov: NCT01525316).
Bayi dimasukkan jika beratnya 500-2000 g saat lahir dan atau dirujuk ke NICU dalam 72 jam
pertama setelah lahir. Bayi dikeluarkan jika mereka memiliki masalah gastrointestinal yang
mendasari adanya gangguan asupan enteral, kondisi predisposisi sangat mempengaruhi
pertumbuhan dan perkembangan, riwayat keluarga alergi susu sapi, atau tidak mungkin dapat
mengakhiri penelitian. Informed consent tertulis diperoleh dari kedua orang tua.

Daftar pengacakan dilakukan dengan pasti, alokasi yang sama untuk setiap kelompok, dalam
blok acak 4, dikelompokkan berdasarkan berat lahir (500-1000, 1001-1500, dan 1501-2000)
dan rumah sakit. Bayi diberi nomor berurutan dalam urutan pendaftaran setelah menelepon
kantor koordinasi pusat. Pengacakan terjadi segera setelah perekrutan. Laktoferin sapi atau
kapsul plasebo dibuka dan dilarutkan dalam ASI atau formula untuk masking. Hanya perawat
penelitian yang mengetahui pengobatan; staf klinis, peneliti dan orang tua dibutakan sampai
akhir penelitian.

Laktoferin sapi enteral (Friesland Campina, Amersfoort, Belanda) atau plasebo

(maltodekstrin) (Montana, Lima, Peru) 200 mg/kg/hari diberikan dalam 3 dosis terbagi
selama 8 minggu (maksimal 600 mg/hari). Kapsul yang mengandung 100 atau 200 mg
laktoferin sapi atau plasebo dilarutkan dalam ASI atau susu formula; 100 mg dilarutkan
dalam volume minimum 4 mL (konsentrasi laktoferin sapi maksimum 25 mg/mL). Dosis
pertama diberikan pada hari pendaftaran atau segera setelah bayi mentoleransi asupan enteral.
Perawat NICU menyiapkan dan memberikan intervensi.

Data rumah sakit dikumpulkan setiap hari sampai keluar. Evaluasi sepsis atau meningitis
dilakukan per perawatan standar di setiap rumah sakit; secara umum, 2 set kultur darah
diambil untuk setiap episode yang diduga sepsis dan dikirim ke rumah sakit laboratorium
mikrobiologi dan laboratorium terpusat. Kultur dipantau pertumbuhannya dengan sistem
otomatis dan kultur positif diproses menurut teknik konvensional. Rumah sakit tidak
memiliki protokol untuk memberi makan, profilaksis flukonazol, atau profilaksis antibiotik.
Semua ASI adalah ASI perah segar milik ibu sendiri; tidak ada susu donor atau probiotik
yang digunakan. ASI (2-3 mL) dikumpulkan dalam 7 hari pertama kehidupan (kolostrum)
dan pada 1 bulan untuk mengukur laktoferin manusia menggunakan ELISA.

Penelitian ini mengikuti bayi kurang lebih selama 24 bulan usia yang dikoreksi melalui
telepon setiap 2 minggu, menggunakan usia yang dikoreksi untuk semua evaluasi. Evaluasi
pediatrik dilakukan pada 3, 6, 12, 18, dan 24 bulan; pemeriksaan auditori respon batang otak
pada usia 37-44 minggu atau saat keluar dari rumah sakit; evaluasi neurologis pada 6, 12, dan
24 bulan; dan evaluasi oftalmologi pada 24 bulan. Bayi menyelesaikan Mullen Scales of
Early Learning (Mullen) pada 12, 18, dan 24 bulan dan Bayley Scales of Infant and Toddler
Development, edisi ke-3 (Bayley-III) pada 24 bulan. Mullen adalah penilaian standar dari 5
domain dari 0 hingga 68 bulan: motorik kasar, motorik halus, penerimaan visual, bahasa
reseptif, dan bahasa ekspresif. Komposit Pembelajaran Awal adalah skor standar (100 - 15)
yang mewakili keseluruhan kemampuan kognitif, yang berasal dari subskala terakhir. Mullen
memiliki kelebihan berupa tes ulang yang menguntungkan untuk skala individu dan
kelebihan antar penilai yang sangat baik. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa skor
Mullen adalah prediktor signifikan dari skor kecerdasan dan fungsi eksekutif yang
berkembang di kemudian hari. Pada usia 24 bulan, orang tua menjawab 2 kuesioner, Sistem
Penilaian Perilaku Adaptif edisi ke-2 (ABAS-II) dan Daftar Periksa Modifikasi untuk
Autisme pada Balita yang telah direvisi.

LOS yang terbukti secara kultur didefinisikan sebagai tanda dan gejala klinis infeksi dan
lebih dari sama dengan 1 biakan darah dan/atau cairan serebrospinal positif diperoleh pada
usia >72 jam. Untuk stafilokokus koagulase-negatif (CoNS), kami memerlukan 2 kultur
darah positif atau 1 kultur darah positif ditambah protein C-reaktif >10 mg/L. Kemungkinan
sepsis atau kultur negatif infeksi didefinisikan dengan adanya tanda dan gejala klinis infeksi
plus 2 hasil laboratorium abnormal atau 1 biakan darah CoNS-positif dengan 37 hari
pengobatan dengan agen anti staphylococcal. Setiap episode LOS diklasifikasikan
berdasarkan algoritme dan komite ahli buta.

HASIL

Untuk tujuan 1, hasil studi primer adalah hasil gabungan dari LOS yang terbukti dengan
kultur pertama atau kematian terkait sepsis (kematian terkait dengan kemungkinan sepsis).
Hasil sekunder adalah hasil gabungan antara bayi dengan berat lahir sangat rendah (<1500 g),
LOS spesifik patogen, necrotizing enterocolitis (Bell stage 2), retinopati prematuritas yang
membutuhkan pembedahan, perdarahan intraventrikular (grade III-IV), displasia
bronkopulmonalis (kebutuhan oksigen selama >28 hari), infeksi serius sebelum pemulangan,
durasi rawat inap, rawat inap berulang, mortalitas keseluruhan, mortalitas terkait infeksi, dan
frekuensi kejadian buruk atau intoleransi.
Untuk tujuan 2, hasil utama adalah rata-rata skor komposit Mullen yang dinormalisasi usia
rata-rata pada 24 bulan. Hasil sekunder adalah keterlambatan perkembangan saraf (skor
komposit Mullen 70, skor Bayley-III <85), keterampilan adaptif yang tertunda (skor
komposit adaptif umum ABAS-II <70), gangguan perkembangan saraf (skor komposit
Mullen 70, cerebral palsy sedang hingga berat, gangguan pendengaran bilateral yang
membutuhkan amplifikasi atau kebutaan bilateral), dan keterlambatan pertumbuhan (skor Z
tinggi badan menurut usia dan berat badan terhadap tinggi <2). Semua hasil studi ditentukan
sebelumnya dalam protokol.

Dewan Pemantau Keamanan Data (DSMB) independen memantau studi untuk keamanan dan
integritas. Efek samping serius dilaporkan ke DSMB, dewan peninjau kelembagaan, dan
lembaga pengatur.

Kualitas dan kemurnian sampel laktoferin sapi yang digunakan dianalisis dan dibandingkan
dengan laktoferin sapi dari studi percontohan kami. Sampel diuji kemurnian dan pengotornya
menggunakan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Fase Terbalik (Patheon-Pharmaceuticals,
Cincinnati, Ohio); dan untuk endotoksin bakteri (Nelson-Labs, Salt Lake City, Utah).

ANALISIS STATISTIK

Dengan asumsi 25% episode LOS terkonfirmasi pada kelompok plasebo (berdasarkan
statistik NICU) dan tingkat atrisi 15%, 207 anak dibutuhkan di setiap kelompok untuk
mendeteksi penurunan 45% jumlah episode sepsis (  = 0,05; daya = 0,80). Untuk
perkembangan saraf, dengan ukuran sampel ini dan tingkat atrisi 30% untuk tindak lanjut
selama 24 bulan, kami memperkirakan kekuatan 0,81 untuk mendeteksi perbedaan pada 5
komposit Mullen di antara kedua lengan. Analisis statistik disesuaikan dengan kategori berat
badan dan rumah sakit. Tes dua sisi pada tingkat signifikansi 0,05 digunakan. Regresi Cox
digunakan untuk mengevaluasi hasil utama untuk tujuan 1 pada analisis; waktu berisiko
dimulai pada hari ke-3 dan berakhir pada hari ke-56, saat keluar, atau dengan LOS, mana saja
yang lebih dulu. Hasil sekunder dievaluasi menggunakan analisis regresi Cox, rasio tingkat
kejadian, atau rasio prevalensi. Untuk tujuan 2, regresi linier digunakan untuk variabel
numerik dan model linier umum untuk variabel biner. Untuk data agregat skor komposit
Mullen dari evaluasi 12-, 18-, dan 24 bulan, kami menggunakan regresi multilevel efek
campuran, dengan penyadapan dan kemiringan acak, dan korelasi independen. Analisis post
hoc pada asupan laktoferin manusia dilakukan dengan menggunakan model linier umum.
Stata 8.2 digunakan (StataCorp, College Station, Texas).

HASIL

Pendaftaran terjadi dari Mei 2012 hingga Juli 2014; dari 905 bayi dalam kisaran berat lahir,
414 terdaftar dan diacak, 209 dialokasikan untuk menerima laktoferin sapi dan 205 plasebo.
Rata-rata berat lahir dan usia kehamilan masing-masing adalah 1380 - 365 g dan 30,8 - 3,0
minggu; 256 bayi berat lahir sangat rendah. Empat bayi lahir cukup bulan. Ada 97 bayi
(23,4%) dari Cayetano, 137 (33,1%) dari Almenara, dan 180 (43,5%) dari Rumah Sakit
Sabogal. Karakteristik dasar dan faktor risiko LOS sebanding antara kelompok ( Tabel I).
Kepatuhan pengobatan serupa; 82,3% dari 16.852 dosis laktoferin sapi yang diresepkan
diberikan sepenuhnya per protokol vs 83,5% dari 15.880 dosis plasebo. Pengencer yang
digunakan adalah ASI segar (57,7% dari dosis), susu formula (42,2%), dan dekstrosa (0,1%).

Selama 8 minggu intervensi, terdapat 97 episode sepsis yang terbukti atau mungkin terjadi
secara kultur (43 pada laktoferin vs 54 pada plasebo). Hari rata-rata dimulainya kultur
pertama terbukti LOS adalah 15,2 - 10,4 pada kelompok laktoferin sapi vs 15,0 - 12,1 pada
plasebo. Di antara 67 kultur darah positif, terdapat lebih sedikit bakteri gram negatif, CoNS,
dan Kandida isolat dalam kelompok laktoferin sapi. Namun, tidak ada pengaruh yang
signifikan dari laktoferin sapi pada hasil komposit primer yang disesuaikan untuk
pengelompokan dalam rumah sakit dan berat lahir (rasio hazard [HR], 0,73; 95% CI, 0,42-
1,26;P = .26) (Tabel II). Di antara bayi berat lahir sangat rendah, hasil utama terjadi pada 19
bayi (14,6%) pada kelompok laktoferin sapi vs 27 (21,4%) pada plasebo (HR, 0,69; 95% CI,
0,39-1,25;P = .22).
 Tabel 1.

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil sekunder dari tujuan 1, kecuali untuk rawat
inap yang lebih sedikit untuk bronkiolitis pada kelompok laktoferin sapi (rate ratio, 0,34;
95% CI, 0,14-0,86;P = .02) (Tabel II). Lama rawat inap adalah 25,6 – 31,8 hari pada
kelompok laktoferin sapi vs 22,4 – 33,2 hari pada kelompok plasebo.

Tingkat kematian adalah serupa antara kelompok (Tabel II). Kematian keseluruhan tinggi di
antara bayi berat lahir sangat rendah (<1000 g), yaitu 59,0% (23/39) pada kelompok
laktoferin sapi vs 52,6% (20/38) pada plasebo. Kematian terkait sepsis juga tinggi: 20,5%
(8/39) pada laktoferin sapi vs 28,9% (11/38) pada plasebo. Tingkat kematian bayi berat lahir
sangat rendah yang dilaporkan serupa dengan tingkat di NICU yang sama dan lainnya di
Lima.
 Tabel 2.

Untuk tujuan 2, 152 bayi (72,7%) menyelesaikan tindak lanjut selama 24 bulan pada
kelompok laktoferin sapi (20 keluar, 37 meninggal) vs 158 bayi (77,1%) pada plasebo (18
keluar, 29 meninggal). Tingkat putus pemantauan dalam 24 bulan adalah 9,2% (38/414).
Tindak lanjut selesai pada Oktober 2016.Tabel III menunjukkan informasi demografis yang
membandingkan bayi yang mangkir dengan mereka yang ada untuk tindak lanjut
perkembangan selama 24 bulan. Sebanyak 899 tes Mullen dilakukan. Hasil Mullen, Bayley-
III, dan ABAS-II pada 24 bulan serupa di antara kelompok (Tabel IV). Keterlambatan
perkembangan saraf pada bayi berat lahir sangat rendah adalah 18,8% (15/80) pada kelompok
laktoferin sapi vs 21,2% (18/85) pada kelompok plasebo ( Tabel V). Hasil pertumbuhan
sebanding selama 2 tahun tindak lanjut.
 Tabel 3.

Karakteristik gizi bayi serupa pada kedua kelompok, kecuali asupan ASI lebih banyak pada
kelompok plasebo ( Tabel VI); persentase yang lebih tinggi dari pengamatan hari anak di
mana bayi hanya menerima ASI (32,6% vs 38,0%;P < . 001). Selain itu, kami menemukan
kadar laktoferin manusia yang tinggi dalam ASI (Tabel VI). Kami menjelajahi jumlah
laktoferin manusia yang dikonsumsi oleh bayi dan menemukan rata-rata asupan laktoferin
susu manusia yang tidak signifikan lebih tinggi dalam minggu pertama kehidupan pada
kelompok plasebo (Tabel VI). Analisis post hoc yang disesuaikan dengan asupan laktoferin
manusia menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk hasil
komposit primer (HR, 0,87; 95% CI, 0,46-1,63). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang
ditemukan menyesuaikan konsumsi ASI dalam mililiter per kilogram (HR, 0,67; 95% CI,
0,39-1,18).
 Tabel 4.

Tabel 5.

Tabel 6.

Kejadian Tidak Diinginkan

Tanda atau gejala reaksi alergi atau intoleransi dipantau secara ketat. Di antara 12.745 anak-
hari pengamatan, muntah terjadi pada 0,2% vs 0,1% pada kelompok laktoferin dan plasebo
sapi, masing-masing, peningkatan lingkar perut >2 cm pada 0,3% vs 0,8%, dan diare pada
0,1% pada keduanya. Tidak ada bayi yang didiagnosis alergi susu sapi. Ada 141 rawat inap
kembali (67 pada kelompok laktoferin sapi; 74 plasebo) dan 66 kematian (37 pada kelompok
laktoferin sapi; 29 plasebo); DSMB mengevaluasi semua efek samping yang serius, dan tidak
ada yang ditemukan terkait dengan intervensi tersebut.

Secara keseluruhan, kemurnian 2 lot laktoferin sapi hampir sama yaitu 95,3% dan 94,8%.
Persentase klaim label lebih sedikit pada salah satu lot laktoferin sapi (89,0% vs 97,5%),
tetapi masih sangat dekat dengan standar industri 90%-110% klaim label. Endotoksin bakteri
adalah <0,500 EU/ mg untuk kedua lot.
 DISKUSI

Studi ini menemukan bahwa suplementasi laktoferin sapi pada bayi berat lahir rendah tidak
berpengaruh signifikan terhadap LOS, kematian terkait sepsis, perkembangan saraf, dan
pertumbuhan. Penurunan 55% yang tidak signifikan dalam risiko hasil (LOS dan kematian
terkait sepsis) diamati pada bayi dengan berat lahir <1000 g (berat lahir sangat rendah), mirip
dengan penelitian Manzoni di Italia; mereka menemukan insiden LOS yang jauh lebih rendah
terutama di antara bayi dengan berat lahir sangat rendah. Studi suplementasi Laktoferin
Enteral untuk bayi yang sangat prematur (ELFIN) tidak menemukan efek yang signifikan
dalam analisis subkelompok berdasarkan usia kehamilan. Uji coba lain sebelumnya belum
menganalisis efek laktoferin sapi berdasarkan kategori berat lahir, karena ukuran sampelnya
yang kecil. Bayi dengan berat lahir sangat rendah adalah populasi yang paling rentan dan
kemungkinan besar akan mendapat manfaat dari intervensi ini. Pada hari-hari pertama setelah
lahir, bayi kecil menerima ASI dalam jumlah minimal; oleh karena itu, suplementasi
laktoferin sapi mungkin menjadi kritis selama periode ini ketika mereka membutuhkan
perlindungan tambahan.

Beberapa jenis patogen diisolasi dari semua episode sepsis yang terbukti secara kultur dan
kemungkinan pada kelompok laktoferin, termasuk lebih diantaranya gram negatif dan
Kandida spesies (9 vs 16 isolat). laktoferin sapi dapat menargetkan patogen di usus, dengan
memodulasi mikrobioma usus dan mencegah translokasi bakteri dari usus. Sebaliknya, kecil
kemungkinan laktoferin sapi dapat menargetkan CoNS, karena sebagian besar berasal dari
kulit.

Studi kami berbeda dari uji coba sebelumnya dalam beberapa aspek. Kami menggunakan
dosis laktoferin sapi berdasarkan berat badan bayi (200 mg/kg/hari), sedangkan penelitian
sebelumnya menggunakan dosis tetap (100, 200, 300 mg/hari). Studi oleh Kaur et al, studi
percontohan kami (200 mg/kg/hari), dan studi ELFIN (150 mg/kg/hari) menggunakan dosis
berdasarkan berat badan. Dosis yang dipilih adalah dosis efektif pada bayi terkecil (500 g)
pada penelitian Manzoni et al. Selain itu, kami memberikan laktoferin sapi 3 kali sehari
selama 8 minggu untuk meniru efek laktoferin ASI, diberikan terus menerus setiap menyusui,
selama terdapat risiko; sebagian besar penelitian menggunakan laktoferin sapi sekali sehari
selama 4 minggu atau sampai keluar dari rumah sakit. Semua percobaan termasuk kami
menggunakan laktoferin sapi, kecuali untuk studi oleh Sherman et al, yang menggunakan
laktoferin manusia rekombinan. Laktoferin yang dimurnikan dari susu manusia dan sapi
memiliki sifat struktural dan biokimia yang serupa; bioaktivitas mereka, dinilai secara in vitro
dan dalam model hewan, sebanding, tetapi tidak identik.

Kontribusi dari penelitian kami untuk tubuh neonates terhadap laktoferin sapi berupa efek
pada perkembangan saraf jangka panjang. Jika laktoferin menjadi standar perawatan, perlu
dibuktikan keamanannya. Meskipun kami tidak dapat membuktikan hipotesis kami bahwa
laktoferin sapi meningkatkan perkembangan saraf pada neonatus prematur, keamanan telah
dibuktikan; hasil untuk bayi dalam kelompok laktoferin sapi serupa dengan yang ada di
kelompok plasebo untuk keterlambatan perkembangan saraf dan gangguan perkembangan
saraf secara keseluruhan. Pada kedua kelompok laktoferin sapi dan plasebo, skor subskala
bahasa ekspresif Mullen lebih rendah daripada skor untuk motorik kasar, penerimaan visual,
motorik halus, dan bahasa reseptif, seperti yang dijelaskan sebelumnya untuk bayi dengan
berat lahir sangat rendah. Infeksi neonatus pada bayi yang sangat prematur berhubungan
dengan perkembangan saraf yang lebih buruk termasuk insiden cerebral palsy yang lebih
tinggi, yang merupakan beban ekonomi bagi keluarga dan masyarakat.

Kami menemukan secara signifikan penurunan angka rawat inap untuk bronkiolitis pada
kelompok laktoferin sapi. Ini sejalan dengan penelitian sebelumnya; anak-anak yang
menerima susu formula yang diperkaya dengan laktoferin sapi memiliki penyakit saluran
pernapasan bawah yang jauh lebih sedikit pada tahun pertama (0,5 vs 1,5 episode/tahun).
Temuan ini layak ditelusuri mengingat tingginya beban infeksi pernapasan pada populasi
prematur, terutama pada bayi dengan berat lahir sangat rendah, yang memiliki tingginya
angka rawat inap berulang di rumah sakit.

Beberapa percobaan sebelumnya menunjukkan tingkat sepsis yang menurun secara

signifikan, tetapi berbeda dengan studi percontohan kami dan percobaan ELFIN (2203
peserta) memiliki hasil negatif. Ada beberapa penjelasan untuk hasil yang berbeda ini.
Pertama, penelitian ini kurang daya; jumlah keseluruhan episode sepsis di kedua sisi lebih
rendah dari yang diharapkan. Untuk perhitungan ukuran sampel kami, kami memperkirakan
tingkat sepsis 25% pada kelompok plasebo; tingkat LOS akhir hanya 10,7%, terutama karena
bayi >1500 g menyumbang beberapa episode sepsis, dengan tingkat sepsis <4%. Perbedaan
antara tingkat LOS prastudi dan yang sebenarnya, mungkin terkait dengan definisi LOS pada
penelitian kami yang lebih ketat karena adanya CoNS. Kedua, bayi memiliki asupan
laktoferin yang lebih tinggi berasal dari kolostrum dan ASI dibandingkan penelitian
sebelumnya. Oleh karena itu, kadar laktoferin yang tinggi dalam ASI dan konsumsi ASI yang
tinggi secara keseluruhan dapat melemahkan efek laktoferin sapi. Ketiga, penjelasan lain
yang mungkin untuk kurangnya efek adalah kualitas dan kemurnian laktoferin sapi. Namun,
kedua preparat laktoferin sapi itu serupa, dengan kemurnian optimal dan tidak ada endotoksin
bakteri. Analisis ini sangat penting, karena ada banyak preparat laktoferin sapi komersial
dengan tingkat denaturasi dan kemurnian yang berpotensi berbeda dan tidak ada pedoman
standar untuk kualitas produk dalam studi klinis.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami memiliki jumlah kecil bayi
berat lahir sangat rendah yang terdaftar. Awalnya, kami tidak merencanakan kuota untuk
setiap kategori berat lahir; namun, di tengah penelitian, meninjau tingkat sepsis berdasarkan
kategori berat lahir (tidak mengetahui alokasi pengobatan), kami memutuskan untuk
menghentikan pendaftaran bayi >1500 g untuk meningkatkan kekuatan penelitian; namun
demikian, jumlah bayi dengan berat lahir sangat rendah (n = 256) yang terdaftar pada
penyelesaian ukuran sampel (n = 414), tidaklah cukup. Kedua, evaluasi klinis episode sepsis
yang dicurigai dilakukan sesuai dengan perawatan standar masing-masing rumah sakit; oleh
karena itu, kesesuaian dan waktu kultur darah dan penggunaan antibiotik bervariasi antar
pusat. Namun, analisis hasil studi utama dilakukan guna menyesuaikan variabel ini. Ketiga,
tes Mullen tidak divalidasi pada bayi prematur atau populasi umum. Dengan persetujuan
perusahaan (Pearson, San Antonio, Texas), kami menerjemahkan teks dari bahasa Inggris ke
bahasa Spanyol dan menerjemahkannya kembali ke bahasa Inggris, tetapi belum melakukan
studi validasi. Namun, Bayley-III, yang divalidasi dalam bahasa Spanyol, menunjukkan hasil
yang serupa.

Singkatnya, suplementasi dengan laktoferin sapi tidak menurunkan kejadian sepsis pada bayi
dengan berat lahir <2000 g, tetapi penggunaan laktoferin sapi sebagai protein pelindung
antimikroba spektrum luas mungkin memiliki efek potensial pada bayi dengan berat <1000 g
pada LOS yang perlu dikonfirmasi dalam uji coba di masa depan. Satu studi besar tambahan
yang sedang berlangsung, percobaan menyusui bayi Lactoferrin (LIF-T) (Australia) akan
memberikan bukti lebih lanjut tentang efektivitas laktoferin sapi pada sepsis, kematian dan
perkembangan saraf.
 BAB III
ANALISIS PICO

PICO
P (Patient, Neonatus dengan berat lahir 500-2000 g yang masuk ke NICU
Population, dalam 72 jam setelah lahir di 3 unit neonatal di Lima dan Peru.
Problem) 
I (Intervention, Dilakukan pemberian laktoferin sapi enteral atau plasebo
Prognostic factor, (maltodekstrin) (Montana, Lima, Peru) 200 mg/kg/hari diberikan
Exposure) dalam 3 dosis terbagi selama 8 minggu (maksimal 600 mg/hari).
Kapsul yang mengandung 100 atau 200 mg laktoferin sapi atau
plasebo dilarutkan dalam ASI atau susu formula; 100 mg dilarutkan
dalam volume minimum 4 mL (konsentrasi laktoferin sapi
maksimum 25 mg/mL). Dosis pertama diberikan pada hari
pendaftaran atau segera setelah bayi mentoleransi asupan enteral.
Perawat NICU menyiapkan dan memberikan intervensi.
Pasien dipantau kurang lebih selama 24 bulan usia yang dikoreksi
melalui telepon setiap 2 minggu, menggunakan usia yang dikoreksi
untuk semua evaluasi. Evaluasi pediatrik dilakukan pada 3, 6, 12,
18, dan 24 bulan; pemeriksaan auditori respon batang otak pada usia
37-44 minggu atau saat keluar dari rumah sakit; evaluasi neurologis
pada 6, 12, dan 24 bulan; dan evaluasi oftalmologi pada 24 bulan.
Bayi menyelesaikan Mullen Scales of Early Learning (Mullen) pada
12, 18, dan 24 bulan dan Bayley Scales of Infant and Toddler
Development, edisi ke-3 (Bayley-III) pada 24 bulan
C (Comparison, mengetahui pengaruh laktoferin sapi terhadap pencegahan sepsis
Control) awitan lambat (LOS) atau kematian terkait sepsis pada bayi
dengan berat lahir <2000 g dan pengaruhnya terhadap
perkembangan dan pertumbuhan saraf pada usia terkoreksi 24
bulan
O (Outcome) Efekivitas dan pengaruh laktoferin sapi
 BAB IV
CRITICAL APPRAISAL

CRITICAL APPRAISAL
A. VALIDITAS : Apakah  
 studi ini valid?
Apakah peserta penelitian di YA
randomisasi?  Dan apakah
tabel randomisasinya Penelitian ini melakukan pengacakan dengan metode
disembunyikan?
“randomized, double-blind, placebo- controlled trial ”
di negara tempat penelitian ini dilaksanakan.
Randomisasi disembunyikan dapat di lihat di bagian
metode halaman 2 paragraf 3 kalimat terakhir ‘Only
the research nurse knew the treatment assignment;
clinical and research staff and parents were blinded
until the end of the study’.

Apakah karakteristik ketiga YA 

kelompok sebanding sebelum Jumlah dan proporsi anak berdasarkan demografi dan
dilakukan intervensi? karakteristik klinis dasar partisipan sebanding namun
tidak sejumlah berdasarkan riwayat kehamilan dan
kelahiran, data terkait neonates itu sendiri dan factor
risiko LOS bahkan kematian setelah dilakukan
pengacakan atau dapat dilihat pada tabel I

Apakah pasien dan peneliti YA

tidak mengetahui perlakuan Ya. Karena penelitian ini menggunakan metode
yang diberikan? ‘double blind study ’ dimana pasien dan peneliti tidak
mengetahui perlakuan yang diberikan.

Selain uji coba terapi yang TIDAK

diberikan, apakah kelompok-
kelompok tersebut Dalam kekurangan penelitian di bagian diskusi pada
memperoleh perlakuan yang jurnal ini disebutkan evaluasi klinis episode sepsis
sama? 
yang dicurigai dilakukan sesuai dengan perawatan
 
standar masing-masing rumah sakit; oleh karena itu,
kesesuaian dan waktu kultur darah dan penggunaan
antibiotik bervariasi antar pusat sehingga selama
penelitian kelompok – kelompok tersebut mendapatkan
perlakuan yang berbeda tergantung rumah sakit.

Apakah semua pasien yang YA

ikut dalam uji coba terapi Dalam bagan penelitian dijelaskan bahwa meskipun
diikutsertakan dalam analisis pasien telah meninggal atau tidak dapat mentoleransi
akhir?  intake oral atau bahkan dipindahkan ke rumah sakit
lain tetap diikutsertakan dalam analisis akhir sesuai
 jumlah alokasi pengacakan awal.

KESIMPULAN : 4 YA, 1 TIDAK = VALID

B. IMPORTANCE : Apakah hasil studi ini secara klinis  penting? 

RRR (relative risk reduction)= (CER-EER)/CER Efikasi= 0,5

 

ARR (absoluter risk reduction)= CER-EER Efikasi= 0,1

NNT (number needed to treat) = 1/ARR Efikasi= 10

KESIMPULAN : PENTING

C. APPLICABILITY : Apakah hasil  

penelitian dapat diterapkan pada
pasien kita? 
Apakah karakteristik pasien kita YA
mirip dengan pasien penelitian? Pasien pada penelitian ini memiliki
karakteristik serupa dengan pasien kita seperti
terkait kehamilan ibu dan kelahiran, neonates,
dan risiko terkait LOS

Apakah tersedia terapi, keahlian, Tidak 

fasilitas, biaya yang diperlukan? Penelitian ini menggunakan intervensi
lactoferrin sapi murni yang ketersediaanya
masih terbatas di Indonesia dan dengan harga
yang cukup mahal.

Apakah pasien dan keluarga dapat YA

menerima pemberian terapi atas dasar  Intervensi yang diberikan berupa laktoferin
nilai-nilai sosial, budaya dan agama? sapi yang sudah teruji memiliki manfaat yang
sangat baik bagi anak sehingga seharusnya
dapat diterima di pasien kita.
KESIMPULAN : DAPAT DITERAPKAN
KESIMPULAN :
Apakah studi ini valid? Valid
Apakah hasil studi ini secara klinis penting? Penting
Apakah hasil penelitian dapat diterapkan pada pasien kita? Dapat diterapkan 

DAFTAR PUSTAKA

Theresa J. Ochoa, MD, Jaime Zegarra, MD, Sicilia Bellomo, MD, Cesar P. Carcamo, MD,
PhD, Luis Cam, MD, Anne Casta~neda, MD, Aasith Villavicencio, MD, Jorge Gonzales,
MD, Maria S. Rueda, MD, Christie G. Turin, MD, Alonso Zea-Vera, MD, Daniel Guillen,
MD, Miguel Campos, MD, PhD, Linda Ewing-Cobbs, PhD, The NEOLACTO Research
Group, 2019. Randomized Controlled Trial Of Bovine Lactoferrin For Prevention Of Sepsis
and Neurodevelopment Impairment In Infants Weighing Less Than 2000 Grams. Elsevier.
Doi: 10.1016/j.jpeds.2019.12.038