Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Lipid dan Mediator Lipid Terkait dengan Risiko dan

Patologi Stroke Iskemik
Anna Kloska1, Marcelina Malinowska1, Magdalena Gabig-Cimińska1,2,*Joanna dan
JakoHaibkiewicz-Banecka1,*
1 Departemen Biologi Medis dan Genetika, Fakultas Biologi, Universitas Gdańsk, Wita Stwosza 59, 80-308
Gdańsk, Polandia; anna.kloska@ug.edu.pl (AK); marcelina.malinowska@ug.edu.pl (MM) Laboratorium
2 Biologi Molekuler, Institut Biokimia dan Biofisika, Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia, Kładki 24,
80-822 Gdańsk, Polandia
* Korespondensi: magdalena.gabig-ciminska@ug.edu.pl (MG-C.); joanna.jakobkiewicz-
banecka@biol.ug.edu.pl (JJ-B.); Tel.: +48-585-236-046 (MG-C.);
+ 48-585-236-043 (JJ-B.)
---- -
Diterima: 30 April 2020; Diterima: 19 Mei 2020; Diterbitkan: 20 Mei 2020 ---

Abstrak:Stroke adalah gangguan neurologis parah pada manusia yang diakibatkan oleh gangguan suplai darah ke otak. Di seluruh dunia, stoke mempengaruhi lebih dari 100 juta orang

setiap tahun dan merupakan penyumbang kecacatan terbesar kedua. Dislipidemia adalah faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk stroke yang dikaitkan dengan peningkatan risiko

penyakit. Pengukuran lipid tradisional dan non-tradisional diusulkan sebagai biomarker untuk deteksi penyakit subklinis yang lebih baik. Dalam sistem saraf pusat, lipid dan mediator lipid

sangat penting untuk mempertahankan struktur dan fungsi jaringan otak yang normal. Jalur menuju kerusakan otak pasca stroke termasuk metabolisme asam lemak tak jenuh ganda.

Berbagai mediator lipid dihasilkan dari asam lemak dan molekul-molekul ini mungkin memiliki efek neuroprotektif atau neurodegeneratif pada jaringan otak pasca stroke; oleh karena itu,

mereka sebagian besar berkontribusi pada hasil dan pemulihan dari stroke. Dalam ulasan ini, kami memberikan gambaran tentang lipid serum yang terkait dengan risiko stroke iskemik.

Kami juga membahas peran mediator lipid, dengan penekanan khusus pada eikosanoid, dalam patologi stroke iskemik. Akhirnya, kami merangkum penelitian terbaru tentang target

potensial dalam jalur metabolisme lipid untuk pengobatan stroke iskemik dan pengembangan biomarker risiko stroke baru untuk digunakan dalam praktik klinis. kami memberikan

gambaran tentang lipid serum yang terkait dengan risiko stroke iskemik. Kami juga membahas peran mediator lipid, dengan penekanan khusus pada eikosanoid, dalam patologi stroke

iskemik. Akhirnya, kami merangkum penelitian terbaru tentang target potensial dalam jalur metabolisme lipid untuk pengobatan stroke iskemik dan pengembangan biomarker risiko

stroke baru untuk digunakan dalam praktik klinis. kami memberikan gambaran tentang lipid serum yang terkait dengan risiko stroke iskemik. Kami juga membahas peran mediator lipid,

dengan penekanan khusus pada eikosanoid, dalam patologi stroke iskemik. Akhirnya, kami merangkum penelitian terbaru tentang target potensial dalam jalur metabolisme lipid untuk

pengobatan stroke iskemik dan pengembangan biomarker risiko stroke baru untuk digunakan dalam praktik klinis.

Kata kunci:eikosanoid; kolesterol; stroke iskemik; iskemia; lipoprotein; asam lemak tak jenuh
ganda

1. Perkenalan

Stroke adalah gangguan neurologis berat pada manusia yang diakibatkan oleh gangguan suplai darah ke
otak yang disebabkan oleh penyumbatan pembuluh darah (stroke iskemik, IS) atau pecah atau kebocoran
pembuluh darah (stroke hemoragik, HS). Dalam hitungan detik, suplai darah yang tidak mencukupi
menyebabkan kekurangan oksigen-glukosa (OGD) yang kuat dari jaringan otak, yang memulai kaskade
respons patofisiologis yang akibatnya menyebabkan kematian neuron dan kerusakan neurologis yang parah.
Menurut studi Global Burden of Disease, pada tahun 2017, stroke mempengaruhi 104,2 juta orang di seluruh
dunia; dari mereka, 82,4 juta terkena stroke iskemik. Stroke adalah penyumbang terbesar kedua untuk tahun
kehidupan yang disesuaikan dengan kecacatan di dunia setelah penyakit jantung iskemik, yang mengakibatkan
hingga 50% dari korban yang selamat menjadi cacat kronis,1,2]. Tingkat stroke baru global berdasarkan usia
mencapai 150,5 per 100.000 orang pada tahun 2017 [3].
Pencegahan stroke primer dan sekunder sangat penting, mengingat lebih dari 80% beban stroke global
disebabkan oleh beberapa faktor risiko yang dapat ditingkatkan secara signifikan. Banyak faktor risiko

Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618; doi:10.3390/ijms21103618 www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 2 dari 26

untuk stroke telah didokumentasikan, termasuk hipertensi, merokok saat ini, diabetes, obesitas perut, pola makan
yang buruk, tidak aktif, konsumsi alkohol berlebihan, penyebab jantung dan stres / depresi [4]. Dislipidemia
merupakan faktor risiko stroke yang dapat dimodifikasi dan dikaitkan dengan risiko relatif 1,8 hingga 2,6 kali stroke.

Dalam sistem saraf pusat, lipid dan mediator lipid sangat penting untuk mempertahankan struktur
dan fungsi normal jaringan otak. Jalur menuju kerusakan otak pasca stroke termasuk metabolisme asam
lemak tak jenuh ganda (PUFA). Pelepasan PUFA yang cepat dan ekstensif dari membran sel dimulai di
jaringan otak segera setelah timbulnya iskemia. Lipid yang dilepaskan digunakan baik dalam reaksi
enzimatik atau non-enzimatik, menghasilkan beragam kelas mediator lipid berumur pendek, misalnya,
eikosanoid. Molekul-molekul ini memiliki efek neuroprotektif atau neurodegeneratif pada jaringan otak
pasca-stroke; dengan demikian, mereka sebagian besar berkontribusi pada hasil dan pemulihan dari
stroke. Karena area infark otak terdiri dari dua zona—inti iskemik, yang umumnya dianggap tidak dapat
diselamatkan karena kerusakan terbesar, dan daerah sekitarnya disebut penumbra, di mana aliran darah
selama stroke hanya berkurang sebagian—sel-sel otak yang terletak di penumbra dapat diselamatkan
dari degenerasi dengan intervensi yang tepat waktu. Banyak mediator lipid yang diturunkan PUFA
berkontribusi pada cedera otak yang terjadi setelah stroke iskemik.
Dalam ulasan ini, kami memberikan gambaran tentang lipid serum yang terkait dengan risiko stroke iskemik.
Kami juga membahas peran mediator lipid, dengan penekanan khusus pada eikosanoid, dalam patologi stroke
iskemik. Akhirnya, kami merangkum penelitian terbaru tentang target potensial dalam jalur metabolisme lipid untuk
pengobatan stroke iskemik dan pengembangan biomarker risiko stroke baru untuk digunakan dalam praktik klinis.

2. Asosiasi Lipid Serum dengan Risiko Stroke

Dislipidemia secara konvensional dianggap memainkan peran penting dalam patogenesis stroke,
terutama stroke iskemik. Parameter lipid tradisional, yang diwakili oleh peningkatan konsentrasi
kolesterol total (TC), trigliserida (TG), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), dan penurunan
kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), telah diidentifikasi sebagai faktor risiko. dan prediktor
penyakit kardiovaskular, termasuk stroke.5-7]. Penilaian rasio lipid seperti TC/HDL-C, TG/HDL-C, dan LDL-
C/HDL-C diakui sebagai prediktor risiko vaskular yang lebih baik dibandingkan dengan parameter lipid
tradisional.8]. Selain pengujian komponen lipid standar, analisis komposisi, ukuran partikel, dan
kepadatan lipid dan lipoprotein [misalnya, lipoprotein(a), [Lp(a)]], telah diusulkan sebagai biomarker
untuk deteksi penyakit subklinis yang lebih baik. [9].
Komponen profil lipid dan risiko stroke iskemik dibahas dalam paragraf berikutnya dan
dirangkum dalam Gambar1.

2.1. Kolesterol dan Risiko Stroke

Sebagai salah satu faktor risiko yang dapat dimodifikasi, TC telah ditunjukkan oleh banyak penelitian
terkait dengan risiko stroke [10]. Meskipun hubungan antara kadar lipid dan penyakit jantung koroner (PJK)
sudah mapan, hasil studi observasional yang menyelidiki hubungan antara profil lipid dan stroke kurang
meyakinkan. Beberapa data dari studi Asia dan Amerika menunjukkan bahwa TC tidak diidentifikasi sebagai
terkait atau hanya menunjukkan hubungan yang lemah dengan berbagai subtipe stroke [11,12]. Sampai awal
abad ke-21, penelitian tentang topik ini menghasilkan hasil yang tidak konsisten [13-15] dan menyebabkan
pandangan yang bertentangan tentang pentingnya sirkulasi kolesterol di IS [5,16]. Bagian dari kontroversi
terkait dengan kekurangan metodologis dari penelitian sebelumnya. Banyak yang tidak menyelidiki titik akhir
yang menarik, yaitu insiden stroke iskemik, tetapi lebih fokus pada titik akhir seperti stroke fatal atau kombinasi
IS dan HS, yang jelas merupakan unit patofisiologis yang berbeda. Beberapa penelitian kekurangan data
tentang tingkat subfraksi kolesterol atau mengandalkan pengukuran profil lipid hanya setelah stroke terjadi.
Selain itu, beberapa penelitian cukup besar untuk meneliti pola dosis-respons pada setiap kelompok jenis
kelamin, yang merupakan aspek penting lain dari sifat penyakit ini [11].
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 3 dari 26

Gambar 1.Komponen profil lipid dan risiko stroke iskemik. Nilai referensi dari parameter yang ditentukan
mungkin sedikit berbeda sesuai dengan rekomendasi diagnostik yang berbeda. Panah ke bawah
menunjukkan jumlah partikel yang sedikit; panah ke atas menunjukkan jumlah partikel yang tinggi. NA—
tidak dianalisis.

Di tahun-tahun berikutnya, sejumlah penelitian muncul yang memperhitungkan saran para ilmuwan
sebelumnya. Beberapa laporan telah menunjukkan hubungan positif antara TC dan IS [17], sedangkan
hubungan terbalik antara TC dan HS ditemukan pada orang lain [17,18]. Dalam meta-analisis, terutama di
Eropa dan Amerika Utara, kolesterol lipoprotein densitas rendah dikaitkan dengan stroke iskemik tetapi tidak
dengan stroke hemoragik.19]. Selain itu, peningkatan kolesterol lipoprotein densitas rendah terbukti menjadi
salah satu faktor risiko terpenting untuk penyakit arteri koroner dan stroke, sedangkan kolesterol lipoprotein
densitas tinggi bersifat protektif.20-22]. Sebuah studi oleh Tirschwell et al. menunjukkan bahwa peningkatan
kolesterol dan penurunan kadar HDL-C dikaitkan dengan peningkatan risiko IS [6]. Efek hiperlipidemia
mungkin berbeda tergantung pada subtipe stroke iskemik. Hubungan yang signifikan dan positif ditemukan
pada kasus infark aterotrombotik, tetapi hubungan negatif diamati pada kasus infark kardioemboli.23].

Nilai komponen lipid yang terlalu rendah juga dapat menyebabkan peningkatan risiko stroke. Risiko
HS lebih tinggi bila TC lebih rendah dari 120 mg/dL. LDL-C dan TC tampaknya terkait dengan stroke
hemoragik. Sebaliknya, risiko stroke iskemik dan hemoragik mungkin lebih tinggi bila HDL-C lebih rendah
dari 50 mg/dL.24].

2.2. Hipertrigliseridemia dan Stroke Iskemik

Beberapa laporan sampai saat ini telah menunjukkan peran trigliserida pada stroke akut dan pemulihan setelah
stroke. Studi yang telah mengevaluasi asosiasi ini melaporkan asosiasi yang beragam [7,25,26]. Menurut sebuah
penelitian yang diterbitkan pada tahun 2012 diPukulanjurnal, prediktor terkuat risiko stroke pada wanita adalah TC,
lipid yang paling diabaikan dalam profil kolesterol. Para penulis menemukan bahwa orang dengan tingkat TC tertinggi
56% lebih mungkin untuk mengalami stroke iskemik dibandingkan dengan tingkat terendah [27]. Kadar trigliserida
dan perannya dalam stroke iskemik telah menjadi subjek penelitian intensif.28,29]. Studi epidemiologi skala besar
juga mendeteksi hubungan antara kadar trigliserida yang tinggi saat tidak berpuasa dan risiko stroke iskemik.30,31],
sementara hasil dalam kelompok yang lebih kecil tetap tidak meyakinkan [29]. Weir dkk. menyarankan hasil yang
berlawanan dan menunjukkan bahwa tingkat TG rendah, konsentrasi TC tidak rendah,
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 4 dari 26

secara independen memprediksi hasil yang buruk setelah stroke akut [32]. Mekanisme bagaimana trigliserida
mempengaruhi stroke iskemik masih belum dapat dijelaskan.33]. Lipoprotein kaya trigliserida dan kadar TC
yang tinggi dapat memiliki efek aterogenik langsung dan tampaknya menjadi indikator perubahan
aterosklerotik dan protrombotik. Peningkatan kadar TC berhubungan dengan kelainan pada kaskade koagulasi
dan fibrinolisis yang berhubungan dengan stroke iskemik.34]. Efek trigliserida cenderung multifaktorial.

2.3. Profil Lipid Non-Tradisional sebagai Prediktor Stroke

Profil lipid manusia saat ini dipelajari secara aktif, termasuk tidak hanya profil lipid tradisional tetapi juga
non-tradisional, terutama sebagai prediktor independen penyakit kardiovaskular (CVD).35,36]. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa kolesterol lipoprotein densitas rendah, kolesterol lipoprotein densitas rendah
(non-HDL-C) dan rasio TC/HDL-C merupakan prediktor signifikan dari CVD.37,38]. Hubungan antara profil lipid
LDL-C/HDL-C ditemukan menjadi indikator risiko CVD yang lebih berguna daripada nilai lipid tunggal yang
terisolasi.39]. Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahwa non-HDL-C merupakan indikator yang lebih
baik dari perkembangan CVD daripada LDL-C [36]. Profil lipid sebagai indikator utama pencegahan stroke
masih memiliki ketidakpastian yang signifikan, berbeda dengan hasil yang jelas untuk CVD. Namun, beberapa
penelitian berusaha untuk menilai peran indeks lipid tradisional dan non-tradisional dalam memprediksi risiko
stroke (Gambar1). Di antara berbagai variabel lipid non-tradisional, peningkatan rasio TC/HDL-C dasar dan
rasio TC/HDL-C meningkatkan risiko vaskular masa depan setelah stroke, tetapi hanya peningkatan rasio TC/
HDL-C yang dikaitkan dengan risiko kekambuhan stroke.8]. Studi lain memperkirakan bahwa kekambuhan
iskemia serebral meningkat seiring bertambahnya usia dan peningkatan komposisi nilai variabel lipid non-
tradisional: TC/HDL-C dan LDL-C/HDL-C [40]. Zheng dkk. menunjukkan bahwa LDL-C, non-HDL-C dan LDL-C/
HDL-C dikaitkan dengan masa depan semua status stroke, dan TC, LDL-C, non-HDL-C, TC/HDL-C dan LDL-C /
HDL-C dikaitkan dengan keadaan stroke iskemik di masa depan [41]. Studi lain menunjukkan hubungan positif
antara kadar kolesterol dan risiko IS pada pria, sementara tren terbalik antara TC dan risiko stroke hemoragik
diamati pada kelompok wanita. Hubungan positif ditemukan antara rasio TC/HDL-C dan risiko stroke iskemik
pada kedua jenis kelamin; namun, hubungan ini tidak begitu jelas setelah disesuaikan dengan indeks massa
tubuh, tekanan darah, dan riwayat diabetes [17]. Penulis lain juga mempelajari dampak profil lipid secara
terpisah pada pria dan wanita. Rasio TC/HDL-C terutama terkait dengan stroke iskemik dan stroke total pada
pria, sedangkan TG lebih penting dalam memprediksi stroke iskemik dan total pada wanita. Penulis penelitian
ini menyarankan bahwa kedua indeks lipid ini memiliki nilai prognostik yang paling penting untuk
mengidentifikasi peserta berisiko tinggi yang cenderung terkena stroke untuk setiap jenis kelamin secara
terpisah, dan mungkin ada tujuan potensial untuk pencegahan stroke.42]. Beberapa peneliti
merekomendasikan bahwa tingkat profil lipid non-tradisional harus dipertimbangkan dalam pengobatan
harian stroke iskemik untuk pencegahan pertama dalam praktik klinis.8].

2.4. Jumlah, Ukuran dan Komposisi Partikel Lipoprotein

Pengukuran standar lipid yang bersirkulasi tidak memiliki kemampuan untuk membedakan antara
ukuran, kepadatan atau konsentrasi dan komposisi lipoprotein yang mungkin penting dalam menilai risiko CVD
[43]. Oleh karena itu, selain komponen lipid standar yang diuji, beberapa biomarker lipid dan lipoprotein
diusulkan sebagai faktor risiko potensial untuk deteksi penyakit subklinis yang lebih baik.44]. Pengukuran HDL-
C konvensional mencakup jumlah kolesterol yang dibawa dalam partikel HDL, tetapi mengabaikan komposisi,
ukuran partikel, dan konsentrasi subkelasnya. Selain itu, TG dapat menunjukkan hubungan yang berbeda
dengan penyakit vaskular ketika diangkut dalam molekul lipoprotein yang berbeda.9]. Di atas segalanya, minat
berfokus pada parameter lipoprotein seperti jumlah dan ukuran partikel LDL dan HDL, dan jumlah partikel
lipoprotein densitas menengah (IDL) dan lipoprotein(a) [Lp(a)]. Salah satu metode yang paling umum
digunakan untuk mengukur ukuran dan konsentrasi partikel lipoprotein adalah spektroskopi resonansi
magnetik nuklir (NMR). Teknik ini secara bersamaan menentukan ukuran rata-rata (dalam nanometer) dan
konsentrasi (dalam mol/L) partikel lipoprotein.45]. Holmes dkk. menilai hubungan antara penanda metabolik
dan risiko tiga penyakit kardiovaskular
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 5 dari 26

penyakit, termasuk stroke iskemik. Studi tersebut menunjukkan bahwa subkelas lipoprotein dan
komponen lipidnya berhubungan dengan risiko stroke. Kolesterol dan trigliserida dalam lipoprotein yang
mengandung apolipoprotein B (very low-density lipoprotein [VLDL], intermediate-density lipoprotein
[IDL] dan low-density lipoproteins [LDL]) berhubungan positif dengan risiko stroke. Sebaliknya, kolesterol
dalam partikel high-density lipoprotein besar dan menengah berbanding terbalik dengan risiko stroke
iskemik, sedangkan trigliserida dalam partikel HDL berhubungan positif dengan risiko penyakit ini.
Konsentrasi partikel VLDL setidaknya sama kuatnya dengan stroke iskemik seperti partikel LDL. Selain
itu, TG lebih konsisten terkait dengan IS di seluruh spektrum subfraksi lipoprotein daripada kolesterol.9].

2.5. Peningkatan Lipoprotein(a) dan Risiko Stroke Iskemik

Lipoprotein(a) adalah partikel LDL dengan tambahan apolipoprotein(a). Hubungan antara Lp(a) dan stroke
telah dipertanyakan oleh beberapa peneliti. Beberapa penelitian menunjukkan tidak ada hubungan antara
kadar Lp(a) dan risiko stroke. Hachinski dkk. tidak melihat perbedaan yang signifikan dalam tingkat Lp(a) antara
pasien dan kelompok kontrol [46]. Demikian pula, Glader et al. tidak menemukan hubungan antara nilai Lp(a)
plasma dasar dan infark serebral iskemik di masa depan.47]. Dalam sebuah studi prospektif di Finlandia, tidak
ada hubungan yang ditemukan antara kadar Lp(a) plasma awal dan risiko total (semua jenis stroke) atau stroke
tromboemboli di masa depan di antara mereka yang berpartisipasi dalam penelitian.48]. Meta-analisis yang
lebih baru merangkum bukti yang ada untuk Lp(a) dan stroke dari kedua studi kontrol dan prospektif dan
menunjukkan hubungan yang signifikan dan independen dari peningkatan Lp(a) dengan peningkatan risiko
stroke iskemik [49-51]. Meta-analisis terbesar yang dilakukan oleh Emerging Risk Factor Collaboration
menganalisis data dari 13 studi prospektif dan menegaskan bahwa peningkatan Lp(a) merupakan faktor risiko
independen untuk stroke iskemik [49]. Seperti banyak laporan yang diterbitkan sebelumnya yang menyelidiki
risiko stroke pada pasien dengan peningkatan kadar Lp(a) tidak menunjukkan penyebab yang mendasari
kejadian stroke; perbedaan dalam etiologi stroke antara kohort dapat menjelaskan beberapa hasil yang tidak
konsisten yang dilaporkan dalam literatur. Data menunjukkan bahwa Lp(a) terutama meningkatkan risiko
stroke aterosklerosis arteri besar.52]. Menurut pedoman European Society of Aterosklerosis, dianjurkan untuk
mengukur Lp(a) pada pasien dengan risiko penyakit kardiovaskular sedang atau tinggi, dengan
mempertimbangkan tingkat yang lebih rendah dari 50 mg/dL [53]. Studi dengan kohort yang lebih besar
diperlukan untuk melihat apakah nilai cut-off yang lebih tinggi daripada konvensional dan/atau interaksi
dengan faktor risiko lain diperlukan untuk menetapkan peran Lp(a) sebagai faktor risiko stroke iskemik. Oleh
karena itu, studi yang lebih rinci tentang hubungan antara subkelas individu partikel lipoprotein dan
karakteristik terkait lipid dengan risiko subtipe CVD dan stroke mungkin penting dan informatif.

2.6. Asam Lemak Tak Jenuh Ganda dan Risiko Stroke Iskemik

Asam lemak tak jenuh ganda n-3 (n-3 PUFA) adalah kelas asam lemak tak jenuh esensial yang diperlukan
untuk aktivitas dan fungsi biologis yang tepat dalam organisme hidup. PUFA n-3 kurang disintesis dalam tubuh
manusia dan harus ditambah secara oral. Ikan, seperti makarel, salmon, tuna, sarden, herring, dan halibut,
merupakan sumber utama n-3 PUFA dalam makanan manusia, dan mengandung asam docosahexaenoic
(DHA), asam docosapentaenoic (DPA), dan asam eicosapentaenoic ( EPA) [54]. PUFA n-3 memiliki aktivitas anti-
inflamasi yang kuat, mengurangi agregasi trombosit, menstabilkan plak aterosklerotik, dan mengurangi faktor
risiko kardiovaskular utama, termasuk hipertensi dan hiperlipidemia.55]. Mereka dapat bertindak sebagai
antioksidan dalam mengurangi peroksida lipid serebral dan berperan dalam mengatur stres oksidatif dengan
meningkatkan beban oksidatif dan meningkatkan kemampuan pertahanan antioksidan.56]. Selain itu, n-3 PUFA
memicu respons lain, seperti neurogenesis dan revaskularisasi pada stroke, yang dapat digunakan dalam
pengembangan terapi stroke iskemik fase akut.54]. Selain itu, karena stroke iskemik adalah gangguan
heterogen dengan jalur patofisiologis yang berbeda dan subtipe etiologi yang terpisah, berbagai mekanisme
aksi PUFA harus dipertimbangkan. DHA memainkan peran yang lebih besar dalam mengurangi risiko stroke
aterotrombotik dengan mengurangi disfungsi endotel dan aterosklerosis.57], sementara EPA dan DPA memiliki
dampak yang lebih besar pada
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 6 dari 26

risiko stroke kardioembolik karena efeknya pada pembekuan dan fibrilasi atrium [58]. Komponen kunci
kedua dari pola diet jantung sehat adalah kandungan tinggi n-6 PUFA, diperoleh terutama dari minyak
sayur, kacang-kacangan, dan biji-bijian. Diet n-6 PUFA terutama mencakup asam linoleat (LA) dan asam
arakidonat (AA). n-6 PUFA umumnya tidak dikaitkan dengan risiko stroke.59,60].
Studi Intervensi Lipid EPA Jepang (JELIS) telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan EPA yang sangat
murni dan statin dosis rendah secara signifikan mengurangi kejadian penyakit arteri koroner dan stroke
dibandingkan dengan terapi statin saja, tanpa mengubah penurunan kadar kolesterol lipoprotein densitas
rendah [61]. Nishizaki dkk. melaporkan bahwa rasio serum n-3 PUFA terhadap n-6 PUFA, seperti rasio EPA/AA
dan DHA/AA, dapat menjadi penanda yang berguna untuk menentukan kejadian kejadian koroner, penyakit
arteri perifer, dan perburukan neurologis dini setelah stroke iskemik akut. [62]. Thies dkk. meneliti efek
pemberian minyak ikan pada regresi plak dan menemukan bahwa pemberian minyak ikan kepada pasien tidak
hanya menghasilkan regresi plak tetapi juga peningkatan EPA dan DHA dalam plak dan penurunan jumlah
makrofag [63]. Selain itu, Ajami dkk. melaporkan bahwa DHA + EPA memberikan perlindungan saraf terhadap
cedera otak iskemik dengan meningkatkan kadar protein antiapoptosis, seperti Bcl-2 dan Bcl-xL, sehingga
menekan respons inflamasi [64].
Perhatian juga telah difokuskan untuk menilai hubungan antara kadar PUFA dan kerusakan neurologis
dini (END) pada stroke iskemik fase akut.65]. END terjadi pada sekitar sepertiga pasien pada fase akut stroke
iskemik dan berhubungan dengan penurunan neurologis dan fungsional. Ini juga sangat berkorelasi dengan
hasil fungsional yang buruk dan biasanya mengarah pada peningkatan angka kematian yang signifikan.66].
Menurut definisi yang direkomendasikan, END terjadi ketika ada peningkatan total skor Skala Stroke National
Institutes of Health sebesar≥2 poin dalam 72 jam 1-3 kali sehari setelah masuk [67]. Suda dkk. mengungkapkan
bahwa END berhubungan negatif dengan rasio EPA/AA, DHA/AA, dan EPA+DHA/AA. Studi menunjukkan bahwa
rasio serum n-3 PUFA/n-6 PUFA yang rendah mungkin merupakan indikasi kemungkinan AKHIR pada pasien
dengan stroke iskemik akut, seperti yang ditunjukkan pada populasi pasien stroke Jepang.65].

2.7. Asam Lemak dan Stroke Kardioembolik

Peningkatan kadar asam lemak (FA) dikaitkan dengan beberapa faktor risiko aterosklerosis,
termasuk obesitas perut.68], hipertensi arteri [69], dan resistensi insulin [70], serta penyakit arteri
koroner (CAD) [71], aritmia [72], dan fibrilasi atrium [73]. Karena hubungan dengan aterosklerosis dan
aritmia telah dilaporkan, FA mungkin berkorelasi dengan stroke iskemik. Namun, efek FA pada stroke
iskemik kurang dipahami. Karena stroke iskemik adalah gangguan heterogen dengan berbagai jalur
patofisiologis, termasuk aterotrombosis dan kardioemboli, subtipe etiologi dari stroke iskemik harus
dianalisis secara terpisah.74]. Hampir semua studi korelasi jangka panjang FA dan risiko stroke
memperkirakan tingkat FA yang diperoleh dengan makanan berdasarkan kuesioner yang dilaporkan
sendiri. Sayangnya, ini tidak jelas untuk FA individu yang tidak dipisahkan dengan baik oleh data
kuesioner diet. Untuk penilaian yang lebih rinci, Saber et al. mengukur kadar fosfolipid PUFA n-3 yang
bersirkulasi dan memeriksa hubungannya dengan kejadian stroke iskemik, termasuk subtipe stroke
aterosklerotik dan kardioembolik.75]. Pasien yang dievaluasi untuk kadar fosfolipid direkrut untuk tiga
studi kohort prospektif terpisah di AS: Studi Kesehatan Kardiovaskular (CHS), Studi Kesehatan Perawat
(NHS), dan Studi Tindak Lanjut Profesional Kesehatan (HPFS) [75]. Penulis studi ini menunjukkan bahwa,
di antara subtipe stroke iskemik, DHA berbanding terbalik dengan stroke aterotrombotik dan DPA
dikaitkan dengan stroke kardioembolik. Hubungan ini tetap signifikan setelah memasukkan faktor risiko
demografi, gaya hidup, dan vaskular. Sebagai perbandingan, EPA tidak terkait dengan stroke iskemik
total, aterotrombotik, atau kardioembolik. Para penulis mengkonfirmasi hipotesis bahwa FA individu
dalam serum memiliki berbagai hubungan dengan stroke iskemik, aterotrombotik, dan kardioemboli.75].
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar FA berhubungan dengan stroke
kardioembolik (CE), tetapi hubungan ini tidak terlihat pada stroke non-CE. Fibrilasi atrium berpotensi
bertindak sebagai perantara antara FA dan stroke yang disebabkan oleh kardioemboli.73]. Studi lain juga
menemukan bahwa peningkatan konsentrasi FA mungkin
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 7 dari 26

berfungsi sebagai penanda stroke yang disebabkan oleh kardioemboli. Selain itu, penilaian konsentrasi FA dapat
memprediksi kekambuhan stroke setelah stroke CE.76]. Pada pasien dengan stroke akut, peningkatan kadar FA yang
signifikan diamati pada kelompok dengan risiko kardioemboli yang lebih tinggi. Hasil ini menunjukkan bahwa peningkatan
trombogenisitas mungkin merupakan mekanisme utama yang menjelaskan peningkatan kadar FA pada pasien dengan stroke
kardioembolik.77].

2.8. Peran Asam Lemak Berasal Ikan dalam Stroke

Selama bertahun-tahun, penelitian intensif telah dilakukan untuk menilai efek biologis dari
mengkonsumsi PUFA yang berasal dari ikan.78]. Studi-studi ini mengkonfirmasi pandangan bahwa n-3 PUFA
dapat mempengaruhi beberapa proses seluler yang diketahui penting dalam perkembangan penyakit
kardiovaskular, stroke, dan efek perlindungan.79,80]. Sebagian besar penelitian telah menggunakan dosis
minyak ikan melebihi apa yang biasanya ditemukan dalam makanan. Anehnya, manfaat vaskular yang
signifikan diamati bahkan dengan konsumsi ikan sederhana [81]. Studi jangka panjang telah menunjukkan
bahwa peningkatan asupan n-3 PUFA, khususnya EPA dan DHA, dapat memiliki efek menguntungkan pada lipid
serum.82], agregasi trombosit [83], dan waktu perdarahan [84] dan, dengan demikian, dapat menyebabkan
penurunan risiko aterosklerosis dan komplikasi trombotik [63]. Konsumsi ikan yang berkepanjangan
menyebabkan peningkatan penggabungan n-3 PUFA ke dalam lipid plasma, eritrosit, dan trombosit.85].
Setelah suplementasi dengan minyak ikan, peningkatan kandungan EPA dan DHA dalam lipid plasma,
trombosit, dan membran eritrosit diamati dengan penurunan kandungan AA secara simultan.86]. Untuk
membandingkan efek konsumsi n-3 PUFA, empat sumber n-3 PUFA yang berasal dari ikan berikut digunakan:
tiga sumber kaya (ikan berlemak mentah [salmon asap], ikan berlemak matang [fillet salmon], atau ikan minyak
[minyak hati ikan cod]) dan satu sumber yang buruk (ikan rendah n-3 PUFA [fillet ikan cod]). Oleh karena itu,
parameter darah berikut dinilai: komposisi lipid darah dan sifat fungsional sel darah, yang diukur dengan
potensi lipopolisakarida (LPS) untuk menghasilkan produk aktivasi di seluruh darah [87]. Elvevoll dkk. tidak
melihat adanya perbedaan yang signifikan antara efek makan ikan matang dibandingkan dengan ikan mentah
(salmon asap). Mereka menemukan bahwa asupan ikan berlemak lebih efektif dalam meningkatkan EPA dan
DHA daripada melengkapi dengan minyak ikan dan lebih mungkin memiliki efek menguntungkan pada
kolesterol HDL dan reaksi aktivasi darah.87]. Namun, kelompok peneliti lain menunjukkan bahwa aksi minyak
kaya DHA (tanpa EPA) memiliki efek hipotrigliseridemia yang sebanding dengan diet ikan dan suplementasi
minyak ikan. Selain itu, diet ikan dan suplementasi minyak ikan meningkatkan proporsi n-3 PUFA dalam lipid
plasma, trombosit, dan membran eritrosit.88].

2.9. Terapi Penurun Lipid untuk Pencegahan Stroke Iskemik

Selama dua dekade terakhir, bukti kuat dari uji klinis mengungkapkan pentingnya terapi penurun
kolesterol lipoprotein densitas rendah dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular dan stroke.
89,90]. Saat ini, ada peningkatan lebih dari empat kali lipat dalam penggunaan agen penurun kolesterol dalam
populasi kami dibandingkan dengan tahun 2000. Ada bukti kuat untuk peran statin dalam pencegahan stroke
dan hubungannya dengan pengurangan risiko sekitar 20%. [91], khususnya penurunan risiko stroke iskemik [
92]. Selain itu, pengobatan statin yang lebih agresif meningkatkan hasil fungsional jangka panjang dari pasien
yang dipulangkan setelah stroke iskemik akut lebih dari pengobatan yang kurang agresif [93]. Salah satu statin
yang paling umum digunakan untuk menurunkan kolesterol tinggi adalah atorvastatin. Ini adalah statin yang
umum digunakan untuk menyelidiki kemanjuran terapi statin, terutama terapi statin intensitas tinggi pada
pasien dengan stroke iskemik. Studi pendahuluan telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan stroke baru-
baru ini atau serangan iskemik transien dan tanpa penyakit jantung koroner, 80 mg atorvastatin setiap hari
mengurangi insiden keseluruhan stroke dan kejadian kardiovaskular, meskipun sedikit peningkatan insiden
stroke hemoragik.94]. Banyak penelitian telah mengkonfirmasi efek atorvastatin dalam menurunkan lipid dan
mengurangi jumlah dan frekuensi insiden vaskular, serta kemanjuran klinisnya dalam mengurangi beban
penyakit setelah stroke atau serangan iskemik transien.95,96]. Atorvastatin meningkatkan fungsi endotel,
meningkatkan stabilitas plak aterosklerotik, dan menghambat respon inflamasi dan trombogenik pada dinding
arteri.97]. Terbaru
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 8 dari 26

Pencegahan Stroke dengan Agresif Reduksi Tingkat Kolesterol (SPARCLs) percobaan kohort, atorvastatin
dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan stroke baru-baru ini atau serangan iskemik transien.
Atorvastatin ditemukan untuk mengurangi kejadian pertama stroke dan kejadian pertama kejadian vaskular
komposit [98].
Selama beberapa tahun terakhir, kelas obat baru membuktikan kemanjuran dan keamanannya dalam
menurunkan kolesterol dan mencegah insiden kardiovaskular dalam studi terkontrol secara acak. Inhibitor
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9) meningkatkan jumlah reseptor LDL yang tersedia pada
permukaan hepatosit, yang mengarah pada pembelahan LDL-C yang lebih tinggi dari sirkulasi. Mekanisme
kerja inhibitor PCSK9 melibatkan penghentian pemecahan metabolisme LDL-R, menghasilkan peningkatan
pembersihan LDL-C. Dua antibodi yang tersedia saat ini (Alirocumab dan Evolocumab) terhadap PCSK9
sepenuhnya merupakan subtipe IgG manusia yang mengikat dengan stoikiometri 1:1 perkiraan ke PCSK9 yang
bersirkulasi dan melarang pengikatannya ke LDL-R. Perubahan persentase rata-rata kadar LDL-C menurun 50%
atau lebih dari awal pada pasien yang menerima inhibitor PCSK9 [99]. Beberapa terapi non-antibodi juga telah
dikembangkan untuk menghambat fungsi PCSK9. Teknologi pembungkaman atau pengeditan gen digunakan,
seperti oligonukleotida antisense [100], RNA kecil yang mengganggu [101], inhibitor molekul kecil [102],
peptida mimetik [103], adnektin [104], dan vaksinasi [105].
Menurut pedoman American Heart Association dan American Stroke Association untuk pencegahan
stroke, yang mengakui trigliserida sebagai faktor risiko stroke, turunan asam fibrat dapat dipertimbangkan
pada pasien dengan hipertrigliseridemia.106]. Turunan asam fibrat (misalnya, gemfibrozil, fenofibrate, dan
bezafibrate) menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL. Percobaan Intervensi HDL
Administrasi Veteran pada pria dengan HDL-C rendah dan penyakit arteri koroner terkait menunjukkan bahwa
gemfibrozil mengurangi risiko semua stroke, terutama stroke iskemik [107].
Masalah terapi tingkat Lp(a) yang meningkat sedikit berbeda. Kadar Lp(a) pada dasarnya tidak responsif
terhadap obat penurun lipid tradisional seperti statin atau fibrat. Beberapa agen penurun lipid yang tidak spesifik
untuk Lp(a) mengurangi kadar Lp(a) (misalnya, niasin, inhibitor PCSK9, dan inhibitor CETP) [108]; namun, hingga saat
ini, tidak ada uji coba terkontrol secara acak yang menunjukkan bahwa penurunan Lp(a) menyebabkan penurunan
risiko penyakit kardiovaskular. Temuan terbaru menunjukkan bahwa oligonukleotida antisense dapat digunakan
untuk menonaktifkan gen yang terlibat dalam patogenesis penyakit pembuluh darah. Untuk menurunkan Lp(a),
oligonukleotida sintetik telah dikembangkan. Dalam uji klinis, Mipomersen (Genzyme/ISIS Pharmaceuticals),
oligonukleotida antisense yang ditargetkan pada apolipoprotein B, mengurangi Lp(a) sebesar 21% menjadi 39% [109].
AKCEA-APO(a)-LRx (Akcea Therapeutics/Ionis Pharmaceuticals) adalah oligonukleotida antisense terbaru yang
ditargetkan pada apolipoprotein(a). Dalam uji coba fase II, oligonukleotida antisense spesifik menghasilkan
pengurangan tergantung dosis dari 66% menjadi 92% pada Lp(a) yang bersirkulasi darah dan diharapkan untuk
memasuki studi fase III pada tahun 2020.

3. Lipid Otak selama Stroke Iskemik

Otak memiliki kandungan lipid tertinggi kedua di antara organ-organ tubuh manusia, terhitung
sekitar 50% dari berat keringnya.110]. Lipid yang penting untuk sistem saraf pusat diklasifikasikan
menjadi lima subkategori utama: asam lemak, trigliserida, fosfolipid, lipid sterol, dan sphingolipids.
Mereka berfungsi sebagai komponen struktural membran biologis, bertindak sebagai pembawa pesan
dalam jalur pensinyalan seluler dan berkontribusi pada pasokan energi.111]. Misalnya, sekitar 20% dari
total kebutuhan energi otak berasal dari oksidasi asam lemak, yang berlangsung di astrosit.112].

Jaringan otak dicirikan oleh heterogenitas seluler; dengan demikian, komposisi asam lemak
bervariasi antara jenis sel yang berbeda. Di otak iskemik, tingkat lipid yang berbeda berubah
dibandingkan dengan kondisi kontrol.113]. Bahkan mungkin untuk membedakan area inti iskemik dari
penumbra menurut profil lipid pasca stroke.114]. Umumnya, jaringan otak dicirikan oleh proporsi asam
lemak tak jenuh ganda yang tinggi: asam arakidonat (AA; omega-6; C20:4ω6), asam eicosapentaenoic
(EPA; omega-3; C20:5ω3), dan asam docosahexaenoic (DHA; omega -3; K22:6ω3). Asam arakidonat dan
asam docosahexaenoic membentuk∼20% asam lemak di otak mamalia [115].
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 9 dari 26

Semua lipid ini terletak di membran sel dan sangat penting untuk struktur dan fungsi normal
sistem saraf pusat.110]. Namun, iskemia serebral memulai rangkaian peristiwa yang merangsang
pelepasan asam lemak bebas dari membran. Secara khusus, ada akumulasi cepat asam arakidonat,
asam dokosaheksaenoat, diasilgliserol, dan faktor pengaktif trombosit (PAF; 1-Oalkil-2-asil-sn-3-
fosfokolin).
Asam arakidonat yang dilepaskan sangat reaktif dan rentan terhadap reaksi enzimatik hilir yang
menghasilkan berbagai kelas eikosanoid di area otak yang terkena iskemia (Gambar2). Molekul-molekul
ini memainkan peran utama dalam vasokonstriksi serebral, edema, neurotoksisitas dan pelindung saraf
yang terjadi setelah iskemia dan reperfusi di otak setelah episode stroke. fosfolipase A . sitosol2alfa (cPLA
2α), enzim yang bertanggung jawab untuk pelepasan asam arakidonat dari fosfolipid membran,
memainkan peran kunci dalam patologi otak pasca-iskemik. Penurunan regulasi fosfolipase A . sitosol2
ekspresi alfa [116] atau penyumbatan aktivitasnya dengan antibodi spesifik [117] melemahkan
kerusakan otak iskemik pada model tikus cedera iskemia-reperfusi serebral.

Gambar 2.Jalur biosintesis eikosanoid. Enzim yang terlibat dalam jalur biosintesis dilambangkan sebagai:
cPLA2, fosfolipase A . sitosol2; COX-1, siklooksigenase 1; COX-2, siklooksigenase 2; PGIS, prostaglandin-I
sintase; TBXAS-1, tromboksan-A sintase; PGES-1, prostaglandin E sintase; 12/15-LOX, 12/15-lipoksigenase;
5-LOX, 5-lipoksigenase; CYP4A, subfamili sitokrom P450 4A; CYP4F, subfamili sitokrom P450 4F; CYP2C,
subfamili sitokrom P450 2C; CYP2J, subfamili sitokrom P450 2J; sEH, epoksida hidrolase larut. Molekul lipid
yang dihasilkan dalam biosintesis dilambangkan sebagai: AA, asam arakidonat; PGH2, prostaglandin H2;
PGI2, prostaglandin I2, prostasiklin; TXA2, tromboksan A2; PGE2, prostaglandin E2; LT, leukotrien; 5-HETE,
asam 5-hidroksieikosatetraenoat; LX, lipoksin; 12-HETE, asam 12-hidroksieikosatetraenoat; 15-HETE, asam
15-hidroksieikosatetraenoat; 20-HETE, asam 20-hydroxyeicosatetraenoic; 5,6-EET, 5,6-epoxyeikosatrienoat
asam; 8,9-EET, 8,9-epoxyeicosatrienoic acid; 11,12-EET, asam 11,12-epoxyeikosatrienoat; 14,15-EET, 14,15-
epoxyeikosatrienoat asam; DHET, asam dihidroksieikosatrienoat. Simbol jempol menunjukkan efek
menguntungkan atau merugikan pada otak pasca-stroke dari eicosanoid yang dibahas dalam ulasan ini.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 10 dari 26

DHA yang dilepaskan selama peristiwa iskemik diubah secara enzimatis menjadi pembawa pesan lipid.
Salah satunya adalah neuroprotectin D1 (NPD1), mediator lipid pelindung sel yang kuat, pro-survival dan anti-
inflamasi dalam model stroke eksperimental [118,119]. Perawatan DHA pasca-stroke eksperimental ini
meningkatkan pemulihan neurobehavioral dan mengurangi volume infark otak. Penelitian ini menunjukkan
bahwa DHA tambahan meningkatkan sintesis NPD1 di penumbra, mengungkapkan efek neuroprotektif yang
sangat diinginkan [118].
Akumulasi berlebihan dari faktor pengaktif trombosit di otak iskemik berkontribusi terhadap
eksitotoksisitas, Ca2+penyerapan, dan disfungsi mitokondria, yang menyebabkan kematian neuron. Namun,
gangguan atau penghambatan reseptor PAF memiliki efek neuroprotektif.120,121].

4. Eicosanoids pada Stroke Iskemik

Eicosanoids milik oxylipins, keluarga bentuk teroksidasi asam lemak tak jenuh ganda. Mereka
diproduksi oleh reaksi enzimatik yang dikatalisis oleh tiga enzim yang berbeda—siklooksigenase,
lipoksigenase, dan sitokrom P450 monooksigenase. Kelompok senyawa yang beragam ini meliputi
prostanoid (yaitu, prostaglandin, prostasiklin, dan tromboksan), leukotrien, lipoksin, asam
hidroksieikosatetraenoat (HETE), asam epoksieikosatrienoat (EET), resolvin, dan eoksin. Secara
umum, eikosanoid adalah senyawa biologis aktif yang terlibat dalam pengaturan banyak fungsi
fisiologis, tetapi mereka juga terkait dengan proses patologis, termasuk stroke iskemik.

4.1. Biosintesis dan Peran Fisiologis Eicosanoids

Eicosanoids disintesis dari asam arakidonat, prekursor, asam lemak tak jenuh ganda 20-karbon
yang dilepaskan dari membran sel oleh fosfolipase A2(PLA2). Asam arakidonat bebas, sebagai senyawa
yang sangat reaktif rentan terhadap oksidasi lebih lanjut dan mudah diubah menjadi eikosanoid dalam
jalur enzimatik hilirnya (Gambar2). Siklooksigenase (COX-1 dan COX-2) mengubah asam arakidonat
bebas menjadi prostaglandin H+ yang tidak stabil.2(PGH2), yang selanjutnya diubah oleh sintase
prostanoid hilir menjadi prostaglandin D2, E2, F2, dan saya2(PGD2, PGE2, PGF2dan PGI2, masing-masing)
atau tromboksan A2(TXA2) [122]. Asam arakidonat juga diubah oleh lipoksigenase (enzim LOX) untuk
menghasilkan leukotrien, lipoksin, dan HETE, sedangkan sitokrom P450 mengubah asam arakidonat
menjadi molekul 20-HETE dan EET.
Eicosanoids dikenal karena perannya yang beragam dan seringkali bertentangan dalam tubuh
manusia. Di satu sisi, mereka mengatur banyak fungsi fisiologis dalam sistem kardiovaskular,
gastrointestinal, urogenital, dan saraf. Mereka memainkan peran penting dalam kekebalan, bertindak
sebagai agen pro dan anti-inflamasi, mengatur demam, dan memicu agregasi trombosit, pembekuan
darah, kontraksi otot, vasokonstriksi, dan vasodilatasi. Di sisi lain, eikosanoid memainkan peran penting
dalam penyakit kardiovaskular dan stroke, penyakit ginjal, rheumatoid arthritis, penyakit Alzheimer,
kanker, dan bahkan penyakit menular.123,124].

4.2. Peran Eicosanoids dalam Patologi Stroke Iskemik

Peran eikosanoid dalam stroke dilaporkan menguntungkan dan merugikan. Tingkat dari banyak
eikosanoid berubah setelah serangan iskemik dan sering tetap meningkat selama fase pemulihan,
sehingga memainkan peran penting baik dalam cedera atau perlindungan jaringan otak. Keseimbangan
antara pelindung saraf dan kematian sel saraf yang disebabkan oleh gangguan homeostasis eicosanoid
pasca stroke merugikan ukuran patologi penyakit dan tingkat pemulihan pasien stroke. Pada bagian
berikut, temuan utama dari penyelidikan saat ini tentang peran berbagai kelas eikosanoid dalam
patologi stroke iskemik serta kemungkinan target untuk intervensi terapeutik akan ditinjau.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 11 dari 26

4.2.1. Prostanoid pada Stroke Iskemik

Golongan prostanoid turunan asam arakidonat yang dihasilkan oleh enzim siklooksigenase. Ini
termasuk prostaglandin PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2, dan tromboksan A2(Angka2). Dua isoform
siklooksigenase yang berbeda terlibat dalam proses biosintesis prostanoid: COX-1, yang ditemukan di
ginjal, lambung, dan trombosit, dan COX-2, yang terletak di makrofag, leukosit, dan fibroblas. Dalam
sistem saraf pusat, COX-1 secara konstitutif diekspresikan dalam neuron, astrosit, dan sel mikroglia,
sedangkan COX-2 diatur ke atas dalam kondisi patologis.125].
Perhatian khusus pada patogenesis stroke iskemik menyangkut peran dua prostanoid: prostasiklin,
juga dikenal sebagai prostaglandin I.2(PGI2), dan tromboksan A2(TXA2). Prostasiklin adalah vasodilator
kuat dan penghambat agregasi trombosit. Sebaliknya, tromboksan A2merupakan vasokonstriktor kuat
dan induktor agregasi trombosit.126]. Produksi TXA . yang berlebihan2merupakan salah satu faktor kunci
penyebab trombosis, stroke, dan penyakit jantung. PGI2adalah metabolit asam arakidonat utama di
dinding pembuluh darah; karena aktivitas biologisnya yang kontras dengan TXA2, PGI2merupakan
pelindung vaskular endogen yang paling kuat, bertindak sebagai penghambat agregasi trombosit dan
vasodilator kuat pada tempat tidur vaskular [127]. PGI2bertindak sebagian besar sebagai molekul
penghambat kekebalan melalui beberapa jenis sel seperti sel dendritik, makrofag, dan sel T. Penurunan
biosintesis PGI . anti-trombotik2bersamaan dengan produksi berlebihan PGE pro-inflamasi2dan TXA pro
pro-trombotik2meningkatkan risiko stroke dan serangan jantung pada model gen-knockout [128]. Studi
lain menggunakan model tikus transgenik mengungkapkan bahwa pengalihan konversi asam arakidonat
menuju PGI . yang disukai2produksi lebih dari TXA2dan PGE2jelas berkontribusi terhadap resistensi
terhadap stroke iskemik yang diinduksi [128]. Upaya eksperimental ini menggunakan rekayasa genetika
untuk menghubungkan enzim COX-1, yang menghasilkan prostaglandin H yang tidak stabil2(PGH2) dari
asam arakidonat, dengan enzim PGIS yang menghasilkan PGI2dari PGH2perantara. Sejak PGH2berfungsi
sebagai substrat untuk produksi semua prostanoid hilir (termasuk PGI2, PGE2) dan tromboksan A2,
pendekatan ini memungkinkan regulasi biosintesis prostanoid yang mendukung PGI2daripada TXA2dan
PGE2dalam sel dengan menyalurkan PGH2perantara ke jalur biosintetik PGIS [128].
Akumulasi PGE pasca stroke2juga disertai dengan induksi yang nyata dari ekspresi reseptor EP2
prostanoid di hemisfer iskemik, khususnya di neuron penumbra.129]. Jalur pensinyalan EP2
berkontribusi terhadap cedera iskemik tetapi penghambatannya secara efisien melindungi terhadap
neurodegenerasi inflamasi yang diamati pada jaringan otak pasca-iskemik. Selain itu, reseptor
prostanoid EP1 lainnya juga diregulasi setelah stroke iskemik dan ekspresinya tidak hanya terdeteksi di
neuron tetapi juga di sel endotel.130]. PGE2tindakan, dimediasi oleh reseptor EP1, menyebabkan
gangguan sawar darah-otak yang, pada gilirannya, secara signifikan berkontribusi terhadap kematian
neuron progresif di wilayah penumbral stroke. Selain itu, dalam kasus ini, penghambatan reseptor EP1
mengurangi volume infark, gangguan dan permeabilitas sawar darah otak, infiltrasi neutrofil, dan
transformasi hemoragik pada model stroke hewan.

4.2.2. Leukotrien pada Stroke Iskemik

Leukotrien (LTs) disintesis dari asam arakidonat oleh enzim 5-lipoxygenase (5-LOX); proses ini juga
membutuhkan keberadaan 5-LOX-activating protein (FLAP). Jalur tersebut menghasilkan dua kelompok
leukotrien: asam dihidroksi leukotrien B4(LTB4) dan sisteinil-leukotrien (yaitu, LTC4, LTD4, dan LTE4) (Angka2).
Leukotrien dianggap terlibat dalam aterosklerosis dan pembentukan plak, suatu proses yang mengarah pada
patologi kardiovaskular dan serebrovaskular yang akhirnya mengarah pada oklusi yang mengakibatkan stroke.
Namun, karena kadar leukotrien meningkat setelah iskemia, mereka juga dianggap sebagai faktor yang
bertanggung jawab untuk patologi pasca stroke.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 12 dari 26

Sejumlah penelitian menunjukkan dengan tepat leukotrien B4(LTB4) sebagai faktor yang bertanggung
jawab atas kejadian patologis yang terjadi selama keadaan pasca-iskemik. Baik ekspresi 5-lipoxygenase dan
tingkat leukotrien meningkat mengikuti iskemia serebral fokal pada tikus dan bertahan selama berhari-hari
setelah reperfusi di inti iskemik dan zona batas.131]. Tingkat plasma leukotriene B . yang meningkat dan
berkelanjutan4dikaitkan dengan pemulihan fungsional yang buruk dari pasien dengan infark arteri serebral
tengah akut.132]. Namun, penelitian yang menggunakan model kultur hewan atau sel secara konsisten
menunjukkan bahwa regulasi ekspresi 5-lipoxygenase menghasilkan efek neuroprotektif pada kasus iskemia.
133-135]. Cedera otak pasca-iskemik yang jelas juga dimediasi oleh sisteinil-leukotrien tetapi dikaitkan dengan
kerusakan saraf dan astrogliosis.136].

4.2.3. Lipoksin A4pada Stroke Iskemik

Lipoksin (LXs) adalah kelas eikosanoid yang memberikan aktivitas anti-inflamasi dan pro-
penyelesaian, umumnya mengurangi cedera jaringan dan peradangan kronis. Sintesis LXs dari asam
arakidonat melibatkan tiga lipoksigenase utama: 5-LOX, 15-LOX, dan 12-LOX (Gambar2). Selain itu, LXs
dapat disintesis dalam jalur yang dipicu aspirin.137].
Salah satu perwakilan dari kelompok molekul ini, lipoxin A4(LXA4), telah terbukti sangat efektif dalam
perlindungan saraf setelah cedera otak iskemia-reperfusi. Perlakuan eksperimental dengan LXA4efektif
mengurangi volume infark dan edema otak, meningkatkan hasil neurologis, seperti yang ditunjukkan untuk
tikus setelah oklusi arteri serebral tengah [138,139]. Penulis penelitian menyarankan bahwa efek yang
diperoleh dengan pengobatan dapat dihasilkan oleh penghambatan translokasi 5-lipoxygenase yang dipicu
oleh LXA4dan menghasilkan pengurangan biosintesis leukotrien pro-inflamasi [138].
Efek perlindungan dari lipoksin A4juga berlaku untuk astrosit. Perawatan sel-sel ini dengan LXA4
melindungi terhadap kerusakan sel dan melemahkan produksi spesies oksigen reaktif di bawah kondisi
kekurangan oksigen-glukosa dan oksigenasi ulang.140]. Peningkatan regulasi faktor nuklear eritroid 2 terkait
jalur pensinyalan faktor 2 (Nrf2) menghubungkan lipoxin A4dengan pengurangan stres oksidatif yang
kemungkinan besar mendasari efek perlindungannya.

4.2.4. Asam Hydroxyeicosatetraenoic pada Stroke Iskemik

Asam hidroksieikosatetraenoat (HETEs) terbentuk dari asam arakidonat dalam tiga jalur
metabolisme yang berbeda.141]. Jalur utama melibatkan lipoksigenase (enzim 5-LOX, 12-LOX, dan 15-
LOX) yang membentuk berbagai molekul HETE, termasuk 5-HETE, 12-HETE, dan 15-HETE (Gambar2).
Sejumlah kecil 11-HETE dan 15-HETE dapat dihasilkan oleh siklooksigenase COX-1 dan COX-2. Beberapa
HETE, dengan molekul 20-HETE di garis depan, dihasilkan oleh sitokrom P450 hidroksilase. Analisis
komposisi dan kuantitas HETE pada otak tikus yang terkena iskemia mengungkapkan bahwa jumlah
molekul HETE cenderung meningkat seiring waktu setelah oklusi.142]. Setelah 72 jam, hampir semua
HETE yang dihasilkan lipoksigenase meningkat secara signifikan di jaringan otak yang terkena.

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa hipoksia mengatur ekspresi 15-lipoxygenase di endotel
arteri otak setelah stroke dan menyebabkan peningkatan produksi 15-HETE [143]. 15-HETE
mempromosikan angiogenesis dan pemulihan saraf yang melindungi terhadap infark otak iskemik dan
meningkatkan fungsi neurologis pada model tikus iskemia fokal. Ini juga merangsang proliferasi dan
migrasi sel endotel mikrovaskular otak dengan jalur pensinyalan PI3K / Akt yang terlibat. Studi lain
menunjukkan bahwa 15-HETE meningkatkan angiogenesis pada otak iskemik tikus dengan
meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [144].
Hasil kontradiktif diperoleh pada peran asam 20-hydroxyeicosatetraenoic (20-HETE) dalam patologi
stroke seperti yang digambarkan sebagai merugikan atau menguntungkan. 20-HETE diproduksi oleh
anggota sitokrom P450, terutama CYP4A dan CYP4F. Peran 20-HETE dalam patologi otak iskemik
tergantung pada apakah ditentukan pada fase awal atau akhir pasca stroke. Di satu sisi, peningkatan
kadar 20-HETE yang terdeteksi dalam plasma pasien stroke iskemik dikaitkan dengan ukuran lesi yang
lebih besar dan gangguan neurologis, penurunan fungsi kognitif, dan penurunan fungsional.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 13 dari 26

kemandirian dalam kehidupan sehari-hari [145]. Beberapa penulis mengusulkan bahwa eicosanoid khusus ini
dapat berfungsi sebagai prediktor yang berharga dari prognosis kerusakan neurologis pada stroke iskemik
minor akut karena temuan mereka menunjukkan hubungan kadar plasma 20-HETE yang tinggi dan kerusakan
neurologis dan prognosis yang lebih buruk pada pasien [146]. Peningkatan produksi 20-HETE juga diamati
pada model reperfusi iskemia hewan [147,148]. Misalnya, ekspresi 20-HETE sintase meningkat dalam plasma
dan otak hewan setelah iskemia serebral eksperimental dan jelas berkontribusi pada stres oksidatif dan
disfungsi endotel.148].
Di sisi lain, peningkatan ekspresi CYP4A dan produksi 20-HETE berikut kekurangan oksigen-glukosa
dicatat dalam astrosit mempromosikan angiogenesis melalui induksi proliferasi sel endotel, pembentukan
tabung dan migrasi pada tahap selanjutnya dari stroke.149]. Pembicaraan silang spesifik yang ditemukan
antara astrosit dan sel endotel dimediasi oleh 20-HETE dan melibatkan jalur pensinyalan HIF-1α/VEGF dan JNK.
Efek menguntungkan dari 20-HETE pada pemulihan dari stroke dikonfirmasi-penghambatan CYP4A, enzim
yang terlibat dalam sintesis 20-HETE, mengakibatkan angiogenesis peri-infark berkurang dan defisit neurologis
memburuk pada tikus. Para penulis menyoroti bahwa, meskipun 20-HETE menginduksi cedera saraf dan
vaskular pada fase awal pasca stroke, pada fase pasca stroke selanjutnya, mediator ini diperlukan untuk
perbaikan dan remodeling neurovaskular untuk mendapatkan pemulihan fungsional setelah stroke.

4.2.5. Asam Epoxyeicosatrienoic pada Stroke Iskemik

Sintesis asam epoksieikosatrienoat (EET) dari asam arakidonat dikatalisis oleh epoksigenase
sitokrom P450 dari keluarga CYP2C dan CYP2J. Empat EET yang aktif secara biologis termasuk dalam
kelompok eikosanoid ini: 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET, dan 14,15-EET (Gambar2). Molekul-molekul ini
dimetabolisme menjadi kurang bioaktif dihydroxyeicosatrienoic acid (DHETs) oleh soluble epoxide
hydrolase (sEH).
EET memberikan efek neuroprotektif yang kuat dalam kasus iskemia serebral, terutama yang
berkaitan dengan komponen unit neurovaskular. Sementara kekurangan oksigen-glukosa
menurunkan kelangsungan hidup sel otot polos serebral, berbagai jenis EET mencegah kejadian ini
selama percobaan in vitro [150]. 14,15-EET menunjukkan efek anti-apoptosis terkuat di bawah
kondisi ini [150,151]. Dua jalur terkait dengan efek perlindungan EET: jalur PI3K/Akt dan saluran
kalium sensitif ATP berkontribusi pada efek perlindungan EET pada sel otot polos mikrovaskular
serebral.151], sedangkan jalur pensinyalan JNK/c-Jun dan mTOR berkontribusi pada efek anti-
apoptosis 14,15-EET dalam kondisi kekurangan oksigen-glukosa [150].

4.3. Eicosanoids sebagai Target Pengobatan Stroke Iskemik

Penekanan pada peran eikosanoid dalam patologi stroke iskemik telah membuka perspektif
baru untuk pengembangan pengobatan berdasarkan modifikasi dalam jalur biosintetik mediator
lipid ini.
Modulasi biosintesis prostanoid dengan inhibitor siklooksigenase telah diusulkan sebagai salah satu strategi
pengobatan potensial. Sampai saat ini, aspirin adalah satu-satunya agen antiplatelet yang digunakan secara efektif
dalam pengobatan awal stroke iskemik akut. Aspirin secara ireversibel menghambat aktivitas COX dalam trombosit
dan mencegah konversi AA menjadi tromboksan A2. Penurunan risiko mortalitas dan morbiditas ketika aspirin dimulai
dalam waktu 48 jam dari stroke iskemik akut adalah kecil meskipun signifikan.152]. Menargetkan biosintesis
prostanoid dengan inhibitor COX-2, seperti obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), obat nyeri klasik, atau inhibitor
selektif COX-2 baru (misalnya, celecoxib atau rofecoxib), telah terbukti mengurangi edema, peradangan saraf, dan
ukuran infark pada model stroke hewan pengerat [153]. Meskipun pemberian obat ini menunjukkan efek
neuroprotektif pada model stroke, efek samping, termasuk peningkatan risiko stroke, terjadi setelah penggunaan
jangka panjang. Peningkatan baru-baru ini dalam jumlah serangan jantung terkait penggunaan inhibitor COX-2
dikaitkan dengan kemampuannya untuk mengurangi PGI2dan meningkatkan TXA2biosintesis di dinding pembuluh
darah dan trombosit [154]. Keseimbangan produksi yang terganggu mendukung TXA2atas PGI2, pelindung vaskular
yang paling penting, terbukti bertanggung jawab,
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 14 dari 26

setidaknya sebagian, untuk efek pro-trombotik dan pro-aterogenik [155]. Sebuah uji klinis dari sekelompok
kecil pasien stroke iskemik menegaskan bahwa pengobatan dengan infus prostasiklin intravena menghasilkan
perbaikan klinis, dengan regresi hemiplegia atau hemiparesis, hilangnya afasia, dan pembersihan kesadaran
dalam beberapa jam setelah pemberian [156]. Vasodilatasi pembuluh darah mikro serebral adalah efek yang
dapat menjelaskan manfaat PGI2pada jaringan otak pasca iskemik. Menariknya, statin, selain aktivitas penurun
lipidnya, juga terbukti efektif dalam mengurangi TXA.2tingkat pada pasien stroke iskemik [157]; dengan
demikian, penelitian ekstensif harus menyelidiki peran penggunaan statin sebagai pengobatan pasca stroke.

Penurunan leukotrien B4sintesis sebagai pengobatan stroke iskemik juga telah diselidiki secara
intensif. Misalnya, penghambatan eksperimental 5-lipoxygenase dengan zileuton, obat anti-asma,
melemahkan peradangan di zona iskemik, mengurangi kerusakan otak, apoptosis neuron, volume infark
dan bahkan meningkatkan defisit neurologis [133-135]. Neuroproteksi serupa terhadap cedera yang
disebabkan oleh iskemia-reperfusi juga dimediasi oleh regulasi ekspresi 5-lipoxygenase oleh microRNA.
158]. Gangguan atau penghambatan FLAP untuk memblokir sintesis leukotrien sama efisiennya dalam
mengurangi edema otak dan peradangan saraf.159]. Antagonis reseptor sisteinil-leukotrien 1, pranlukast
[136], atau reseptor 2, HAMI 3379 [160], melindungi terhadap cedera iskemik serebral, memperbaiki
kehilangan neuron, menghambat proliferasi astrosit, mengurangi pelepasan sitokin, aktivasi mikroglial
dan akumulasi neutrofil di daerah iskemik.
Tingkat 20-HETE dapat secara efektif dimodulasi oleh inhibitor selektif, seperti TS-011 atau HET0016,
atau oleh antagonis 20-HETE, asam 20-hydroxyeicosa-6(Z),15(Z)-dienoic. Pemberian agen ini
menghasilkan pengurangan volume infark, peningkatan mikrosirkulasi di daerah infark, dan hasil
neurologis pasca-iskemik yang lebih baik pada model stroke hewan.147,161-163]. Namun, karena peran
20-HETE dilaporkan merugikan dan bermanfaat untuk patologi stroke, modulasi yang tepat dari tingkat
eikosanoid ini mungkin menantang dalam berbagai tahap pasca-stroke.
Meningkatkan lipoksin A4tingkat tampaknya menjadi pendekatan pengobatan yang menjanjikan; Namun,
secara fisiologis, LXA4diinaktivasi dengan cepat. Dengan demikian, analog sintetik bisa menjadi agen yang lebih
menjanjikan untuk terapi stroke semacam itu. Misalnya, analog BML-111 dari LXA4mengurangi volume infark
dan meningkatkan fungsi sensorimotor pada awal fase pasca-iskemik pada tikus, tetapi tidak mempengaruhi
defisit perilaku dalam jangka panjang.164]. Namun, pemberian LXA4analog efisien dalam mengurangi kadar
sitokin dan kemokin pro-inflamasi dan meningkatkan populasi sel anti-inflamasi di otak pasca-iskemik. Lipoksin
A . lainnya4analog, LXA4metil ester (LXA4ME), terbukti mengurangi cedera otak dengan memperbaiki disfungsi
sawar darah-otak pada model tikus dengan cedera iskemik serebral sementara atau permanen [165].

Pengurangan volume infark, apoptosis di daerah iskemik dan perbaikan defisit neurologis juga dapat
dicapai dengan memblokir metabolisme EET hilir oleh inhibitor sEH.166-168]. Baik kultur sel dan penelitian
pada hewan membuktikan bahwa inhibitor sEH memediasi perlindungan otak dengan meningkatkan tingkat
EET. Sebagai contoh, astrosit yang diobati dengan inhibitor sEH meningkatkan konsentrasi EET setelah
kejadian seperti iskemia dan, sebagai hasilnya, melepaskan tingkat faktor neurotropik pelindung yang lebih
tinggi, seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang mencegah kematian sel saraf.167]. Studi lain
menunjukkan bahwa 14,15-EET itu sendiri atau penghambatan sEH melemahkan apoptosis neuron,
astrogliosis dan aktivasi mikroglia, mengurangi respon inflamasi dan mempromosikan angiogenesis di otak
tikus setelah oklusi arteri serebral tengah.169].

5. Kesimpulan

Stroke adalah cedera otak yang menghancurkan dengan konsekuensi yang luar biasa bagi kesehatan
manusia. Memahami patofisiologi stroke iskemik sangat penting untuk mengurangi beban penyakit atau
mengembangkan terapi. Lipid dan mediator lipid, seperti eikosanoid, sebagian besar berkontribusi pada
patofisiologi stroke iskemik dan kemungkinan mekanisme keterlibatan mereka, yang dibahas dalam ulasan ini,
dirangkum pada Gambar3.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 15 dari 26

Prevalensi stroke terus meningkat karena populasi lansia tumbuh lebih cepat dibandingkan
populasi usia lainnya. Stroke adalah salah satu penyebab utama kecacatan dan penurunan kualitas
hidup di seluruh dunia; dengan demikian, pengembangan intervensi preventif dan terapeutik sangat
dibutuhkan. Perawatan yang disetujui untuk stroke iskemik terbatas pada aspirin, aktivator plasminogen
jaringan rekombinan (rtPA) dan trombektomi mekanis. Setiap tahun, kami mengamati kemajuan dalam
penelitian stroke, tetapi temuannya tidak selalu berhasil diterjemahkan ke dalam klinik.

Gambar 3.Kemungkinan mekanisme keterlibatan lipid serum dan eikosanoid dalam patofisiologi stroke
iskemik. Panah menunjukkan stimulasi, sementara garis berkepala batang menunjukkan penghambatan.
Warna hijau berarti menguntungkan, sedangkan merah berarti merugikan. Singkatan yang digunakan: 15-
HETE, 15-hydroxyeicosatetraenoic acid; 20-HETE, asam 20-hydroxyeicosatetraenoic; EET, asam
epoksieikosatrienoat; HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah; Lp(a),
lipoprotein(a); PGE2, prostaglandin E2; PGI2, prostaglandin I2, prostasiklin; PUFA, asam lemak tak jenuh
ganda; TXA2, tromboksan A2.

Perawatan stroke yang efektif harus fokus pada penyelamatan zona penumbra dari cedera iskemik untuk
mempertahankan kelangsungan hidup dan vitalitas sebanyak mungkin sel di zona ini. Studi pada kultur sel dan
model stroke hewan telah menunjukkan banyak target potensial untuk intervensi terapeutik dalam jalur
biosintetik lipid dan mediator lipid, terutama eikosanoid, yang berasal dari asam lemak tak jenuh ganda
(dirangkum dalam Tabel1). Inhibitor enzim spesifik, modulator ekspresi atau antagonis reseptor mampu
mengarahkan aliran metabolit dengan cara yang menguntungkan daripada efek merugikan pada jaringan otak
pasca-stoke dapat diperoleh. Efek neuroprotektif, anti-inflamasi dan pro-angiogenik dari perawatan
eksperimental ini mengurangi kerusakan otak iskemik, mengurangi area infark, meningkatkan sirkulasi mikro
dan meningkatkan defisit dan pemulihan neurologis; namun, banyak penelitian diperlukan untuk menentukan
mekanisme molekuler, kemanjuran dan keamanan intervensi semacam itu.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 16 dari 26

Sejumlah lipid serum dikaitkan dengan risiko stroke iskemik. Dalam praktik klinis, tes
laboratorium yang paling umum hanya menentukan profil lipid tradisional. Namun, temuan
penelitian menunjukkan bahwa, misalnya, rasio lipid adalah prediktor risiko vaskular yang lebih
baik daripada nilai lipid tunggal yang terisolasi. Pengukuran lipid serum konvensional sering
mengabaikan parameter tambahan seperti komposisi, ukuran partikel atau konsentrasi subkelas
lipid. Studi menunjukkan bahwa lipid non-tradisional juga dapat menjadi prediktor risiko stroke
yang baik. Bukti lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya mengungkap hubungan antara lipid,
jenis lipid, profil lipid (tradisional dan non-tradisional) dan stroke. Namun,

Tabel 1.Intervensi terapeutik yang menargetkan lipid dan mediator lipid dalam pencegahan dan pengobatan
stroke iskemik.

Intervensi terapeutik1 Effdll Aplikasi2 Referensi

Terapi penurun lipid untuk pencegahan stroke
Menurunkan kolesterol dengan statin Anti-aterogenik: penurunan kolesterol LDL Penggunaan klinis [91,92,97]

Menurunkan kolesterol dengan inhibitor

Anti-aterogenik: peningkatan pembersihan LDL-
PCSK9, siRNA, peptida mimetik, adnektin, Eksperimental [99-105]
C dari sirkulasi
vaksinasi
Pengurangan hipertrigliseridemia dengan asam fibrat Anti-aterogenik: penurunan trigliserida;
Penggunaan klinis [106,107]
dan turunannya Kolesterol HDL meningkat

Menurunkan kadar Lp(a) dengan niasin, penghambat

Anti-aterogenik: mengurangi Lp(a) dalam sirkulasi Eksperimental [108,109]
PCSK9 atau CETP, atau oligonukleotida antisense
Terapi bertarget eikosanoid untuk penyelamatan jaringan otak pasca-iskemik
Menurunkan kadar prostaglandin dengan Anti-aterogenik: efek anti-platelet aspirin
Penggunaan klinis Eksperimental [152,153,170]
inhibitor COX Perlindungan saraf: tindakan anti-inflamasi
Meningkatkan kadar prostasiklin
Vasodilatasi pembuluh darah mikro serebral Eksperimental [156]
dengan infus intravena

Anti-trombogenik: TXA2penurunan level,

Menurunkan TXA2tingkat dengan statin Eksperimental [157]
aktivitas anti-platelet

Menurunkan leukotrien B4sintesis dengan

Perlindungan saraf: tindakan anti-inflamasi dan anti-
inhibitor 5-LOX, microRNA, inhibitor FLAP, atau Eksperimental [133-136,158-160]
apoptosis, mengurangi kehilangan saraf
antagonis reseptor CysLT
Meningkatkan lipoksin A4tingkat dengan LXA4 Perlindungan saraf: tindakan anti-inflamasi,
Eksperimental [164,165]
atau LXA4Analogi SAYA penyelamatan sawar darah otak

Menurunkan level 20-HETE dengan inhibitor

Perlindungan saraf: peningkatan mikrosirkulasi Eksperimental [147,161-163]
atau antagonis

Perlindungan saraf: tindakan anti-

Meningkatkan level EET dengan inhibitor sEH apoptosis, anti-inflamasi, pro- Eksperimental [166-169]
angiogenik, pencegahan astrogliosis

1Singkatan: 20-HETE, 20-hydroxyeicosatetraenoic acid; 5-LOX, 5-lipoksigenase; CETP, protein transfer kolesterol; COX,
siklooksigenase; CysLT, sisteinil leukotrien; EET, asam epoksieikosatrienoat; FLAP, protein pengaktif 5-LOX; Lp(a),
lipoprotein(a); LXA4, lipoksin A4; LXA4SAYA, lipoksin A4metil ester; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin tipe-9;
sEH, epoksida hidrolase larut; TXA2, tromboksan A2.2Kegunaan klinis: intervensi terapeutik yang digunakan sebagai
standar pencegahan atau pengobatan untuk pasien stroke. Eksperimental: intervensi terapeutik diuji dalam studi
praklinis atau klinis, tetapi saat ini tidak diterjemahkan ke dalam klinik.

Kontribusi Penulis:Penulisan—persiapan draf asli, AK, JJ-B., MM, MG-C. Semua penulis telah membaca dan
menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan:Tidak ada dana yang mendukung persiapan naskah ini.

Ucapan terima kasih:Pekerjaan ini didukung oleh Institut Biokimia dan Biofisika dari Akademi Ilmu
Pengetahuan Polandia (hibah tugas no. T-32.1).
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 17 dari 26

Singkatan

AA asam arakidonat
CAD penyakit arteri koroner
CE kardioemboli
CETP siklooksigenase protein
PENGEMUDI transfer kolesterol
cPLA2 fosfolipase A . sitosol2
CVD penyakit kardiovaskular
CYP sitokrom P450
CysLT sisteinil leukotrien
DHA asam docosahexaenoic
DPA asam dokosapentaenoat
Eet epoxyeicosatrienoic acid
AKHIR kerusakan neurologis awal asam
EPA eicosapentaenoic
FA asam lemak

TUTUP 5-LOX-mengaktifkan protein high-

HDL density lipoprotein high-density
HDL-C lipoprotein kolesterol asam
HETE hidroksieicosatetraenoic stroke
HS hemoragik
IDL stroke iskemik lipoprotein
ADALAH densitas menengah
LA asam linoleat
LDL low-density lipoprotein low-density
LDL-C lipoprotein kolesterol lipoxygenase
SALMON ASAP

Lp(a) lipoprotein (a)

LT leukotrien
LX lipoksin
LXA4SAYA lipoksin A4metil ester nuklir resonansi
NMR magnetik non-high-density lipoprotein
non-HDL-C kolesterol neuroprotectin D1
NPD1
OGD kekurangan oksigen-glukosa
PAF faktor pengaktif trombosit
PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin tipe-9
PG prostaglandin
PGE2 prostaglandin E2
PGI2 prostaglandin I2, prostasiklin
PUFA asam lemak tak jenuh ganda
sEH larut epoksida hidrolase
TC kolesterol total
TG trigliserida
TXA2 tromboksan A2
VEGF faktor pertumbuhan endotel vaskular
VLDL lipoprotein densitas sangat rendah

Referensi
1. James, SL; Abate, D.; Hassen Abate, K.; Abay, SM; Abbafati, C.; Abbasi, N.; Abbastabar, H.; Abd-Allah, F.; Abdel,
J.; Abdelalim, A.; dkk. Insiden global, regional, dan nasional, prevalensi, dan tahun hidup dengan
kecacatan untuk 354 penyakit dan cedera untuk 195 negara dan wilayah, 1990–2017: Analisis sistematis
untuk Studi Beban Global Penyakit 2017.Lanset2018,392, 1789–1858. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 18 dari 26

2. Organisasi Kesehatan Dunia.Perkiraan Kesehatan Global 2016: Beban penyakit berdasarkan Penyebab, Usia, Jenis Kelamin, Berdasarkan
Negara dan Wilayah, 2000–2016; WHO: Jenewa, Swiss, 2018.
3. Avan, A.; Digaleh, H.; Di Napoli, M.; Aneh, S.; Behrouz, R.; Shojaeianbabaei, G.; Amiri, A.; Tabrizi, R.; Mokhber,
N.; Spence, JD; dkk. Status sosial ekonomi dan kejadian stroke, prevalensi, kematian, dan beban di seluruh
dunia: Analisis ekologis dari Global Burden of Disease Study 2017.BMC Med.2019, 17, 191. [CrossRef] [
PubMed]
4. O'Donnell, MJ; Xaverius, D.; Liu, L.; Zhang, H.; Dagu, SL; Rao-Melacini, P.; Ranggarajan, S.; Islam, S.; Pais, P.;
McQueen, MJ; dkk. Faktor risiko stroke hemoragik iskemik dan intraserebral di 22 negara (studi
INTERSTROKE): Sebuah studi kasus-kontrol.Lanset2010,376, 112–123. [CrossRef]
5. Gorelick, PB; Mazzone, T. Plasma Lipid dan Stroke.Eur. J. Kardiovaskular. Mempertaruhkan1999,6, 217–221. [CrossRef]
6. Tirschwell, DL; Smith, NL; Heckbert, SR; Lemaitre, RN; Longstreth, WT; Psaty, BM Asosiasi kolesterol dengan
risiko stroke bervariasi pada subtipe stroke dan subkelompok pasien.Neurologi2004,63, 1868–1875. [
CrossRef]
7. Jain, M.; Jain, A.; Yerragondu, N.; Coklat, RD; Rabinstein, A.; Jahromi, BS; Vaidyanathan, L.; Blyth, B.; Ganti Stead, L.
Paradoks Trigliserida pada Penderita Stroke: Sebuah Studi Prospektif.Corp. Neurosci. J.2013,2013. [CrossRef]

8. Taman, JH; Lee, J.; Ovbiagele, B. Variabel lipid serum nontradisional dan risiko stroke berulang.Pukulan2014, 45,
3269–3274. [CrossRef]
9. Holmes, MV; Kayu giling, IY; Kartsonaki, C.; Bukit, MR; Bennett, DA; Boxall, R.; Gu, Y.; Xu, X.; Bian, Z.; Hu, R.;
dkk. Lipid, Lipoprotein, dan Metabolit dan Risiko Infark Miokard dan Stroke.Selai. Kol. jantung.2018,71,
620–632. [CrossRef]
10. Goldstein, LB; Bushnell, CD; Adam, RJ; Apel, LJ; Braun, LT; Chaturvedi, S.; Kreator, MA; Culebras, A.; Eckel, RH;
Hart, RG; dkk. Pedoman pencegahan utama stroke: Pedoman untuk Profesional Perawatan Kesehatan
dari American Heart Association/American Stroke Association.Pukulan2011,42, 517–584. [CrossRef]

11. Syahar, E.; Tanpa cela, LE; Rosamond, WD; Boland, LL; Ballantyne, CM; McGovern, PG; Sharrett, AR Profil
lipid plasma dan insiden stroke iskemik: Studi Risiko Aterosklerosis di Komunitas (ARIC). Pukulan2003,34,
623–631. [CrossRef]
12. Suh, saya.; Ya, SH; Kim, HC; Nam, CM; Kim, IS; Appel, LJ Kolesterol serum rendah dan stroke hemoragik
pada pria: Studi Korporasi Asuransi Medis Korea.Lanset2001,357, 922–925. [CrossRef]
13. Hart, CL; Lubang, DJ; Smith, GD Faktor risiko dan mortalitas stroke 20 tahun pada pria dan wanita dalam studi
Renfrew/Paisley di Skotlandia.Pukulan1999,30, 1999–2007. [CrossRef] [PubMed]
14. Tanizaki, Y.; Kiyohara, Y.; Kato, saya.; Iwamoto, H.; Nakayama, K.; Shinohara, N.; Arima, H.; Tanaka, K.;
Ibayashi, S.; Fujishima, M. Insiden dan faktor risiko untuk subtipe infark serebral pada populasi umum:
Studi Hisayama.Pukulan2000,31, 2616–2622. [CrossRef] [PubMed]
15. Sacco, RL; Benson, RT; Kargman, DE; Boden-Albala, B.; Tuck, C.; Lin, JIKA; Cheng, JF; Paik, MC; Shea, S.;
Berglund, L. High-density lipoprotein kolesterol dan stroke iskemik pada orang tua studi stroke
manhattan utara.Selai. Med. Asosiasi2001,285, 2729–2735. [CrossRef]
16. Spence, JD Statin untuk pencegahan stroke.Lanset1998,352, 909. [CrossRef]
17. Zhang, Y.; Tuomilehto, J.; Jousilahti, P.; Wang, Y.; Antikainen, R.; Hu, G. Total dan high-density lipoprotein kolesterol
dan risiko stroke.Pukulan2012,43, 1768–1774. [CrossRef]
18. Wang, X.; Dong, Y.; Qi, X.; Huang, C.; Hou, L. Tingkat kolesterol dan risiko stroke hemoragik: Tinjauan sistematis
dan meta-analisis.Pukulan2013,44, 1833–1839. [CrossRef]
19. Di Angelantonio, E.; Sarwar, N.; Perry, P.; Kaptoge, S.; Ray, KK; Thompson, A.; Kayu, AM; Lewington, S.;
Sattar, N.; Packard, CJ; dkk. Lipid utama, apolipoprotein, dan risiko penyakit vaskular.JAMA J.Am. Med.
Asosiasi2009,302, 1993–2000.
20. Ali, KM; Pemenang, A.; Huber, K.; Wojta, J. Pengurangan risiko penyakit kardiovaskular dengan meningkatkan
kolesterol HDL—Terapi saat ini dan peluang di masa depan.sdr. J. Farmakol.2012,167, 1177-1194. [CrossRef]
21. Ballantyne, CM; Kawanan, JA; Ferlic, LL; Dan, JK; Petani, JA; Jones, PH; Schein, JR; Gotto, AM Pengaruh HDL
rendah pada perkembangan penyakit arteri koroner dan respons terhadap terapi fluvastatin. Sirkulasi
1999,99, 736–743. [CrossRef]
22. Santos-Gallego, CG; BadimHain, JJ High-Density Lipoprotein dan Pengurangan Risiko Kardiovaskular: Janji dan
Kenyataan.Pdt. Espaola Cardiol.2012,65, 305–308. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 19 dari 26

23. Imamura, T.; Doi, Y.; Arima, H.; Yonemoto, K.; Hata, J.; Kubo, M.; Tanizaki, Y.; Ibayashi, S.; Iida, M.; Kiyohara,
kolesterol Y. LDL dan perkembangan subtipe stroke dan penyakit jantung koroner pada populasi umum
Jepang studi Hisayama.Pukulan2009,40, 382–388. [CrossRef] [PubMed]
24. Gu, X.; Li, Y.; Chen, S.; Yang, X.; Liu, F.; Li, Y.; Li, J.; Cao, J.; Liu, X.; Chen, J.; dkk. Asosiasi Lipid Dengan Stroke
Iskemik dan Hemoragik: Studi Kohort Prospektif Di Antara 267.500 Orang Cina.Pukulan2019,50, 3376–
3384. [CrossRef] [PubMed]
25. Dziedzic, T.; Slowik, A.; Gryz, EA; Szczudlik, A. Kadar trigliserida serum yang lebih rendah dikaitkan dengan peningkatan
keparahan stroke.Pukulan2004,35, e151–e152. [CrossRef]
26. Simundik, AM; Nikolac, N.; Topik, E.; Dasar-Kes, V.; Demarin, V. Apakah lipid serum diukur pada prognosis masuk
stroke?klinik Kimia Laboratorium. Med.2008,46, 1163-1167. [CrossRef]
27. Berger, JS; McGinn, AP; Howard, BV; Kuller, L.; Manson, JE; Otvos, J.; Curb, JD; Eaton, CB; Kaplan, RC; Lynch,
JK; dkk. Biomarker lipid dan lipoprotein dan risiko stroke iskemik pada wanita pascamenopause.Pukulan
2012,43, 958–966. [CrossRef]
28. Ebinger, M.; Saringan, C.; Klotsche, J.; Schneider, HJ; Leonard, CO; Pieper, L.; Wittchen, HU; Stalla, GK;
Endres, M. Trigliserida dan prediksi risiko stroke: Pelajaran dari studi kohort prospektif pada pasien
perawatan primer Jerman.Depan. saraf.2010. [CrossRef]
29. Leonards, C.; Ebinger, M.; Batluk, J.; Malzahn, U.; Heuschmann, P.; Endres, M. Peran trigliserida puasa
versus non-puasa pada stroke iskemik: Tinjauan sistematis.Depan. saraf.2010,1, 133. [CrossRef]
30. Bansal, S.; Mengubur, JE; Rifai, N.; Mora, S.; Karung, FM; Ridker, PM Puasa dibandingkan dengan trigliserida tidak
puasa dan risiko kejadian kardiovaskular pada wanita.Selai. Med. Asosiasi2007,298, 309–316. [CrossRef]
31. Freiberg, JJ; Tybjærg-Hansen, A.; Jensen, JS; Nordestgaard, BG trigliserida Nonfasting dan risiko stroke
iskemik pada populasi umum.JAMA J.Am. Med. Asosiasi2008,300, 2142–2152. [CrossRef]
32. Bendung, CJ; Sattar, N.; Walters, MR; Lees, KR Trigliserida rendah, bukan konsentrasi kolesterol rendah, secara
independen memprediksi hasil yang buruk setelah stroke akut.serebrovask. Dis.2003,16, 76–82. [CrossRef] [
PubMed]
33. Chapman, MJ; Ginsberg, HN; Amarenco, P.; Andreotti, F.; borén, J.; Catapano, AL; Descamp, OS; Fisher, E.;
Kovanen, PT; Kuivenhoven, JA; dkk. Lipoprotein kaya trigliserida dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi
pada pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular: Bukti dan panduan untuk manajemen.
Eur. hati J2011,32, 1345–1361. [CrossRef] [PubMed]
34. Grundy, SM Hipertrigliseridemia, dislipidemia aterogenik, dan sindrom metabolik.Saya. J. Kardiol. 1998,81,
18B–25B. [CrossRef]
35. Arsenal, BJ; Rana, JS; Stroes, ESG; Després, JP; Syah, PK; Kastelein, JJP; Wareham, NJ; Boekholdt, SM; Khaw, KT
Di Luar Kolesterol Lipoprotein Kepadatan Rendah. Kontribusi Masing-masing Tingkat Kolesterol Non-
High-Density Lipoprotein, Trigliserida, dan Rasio Kolesterol Total / High-Density Lipoprotein Kolesterol
terhadap Risiko Penyakit Jantung Koroner dalam Tampaknya Sembuh.Selai. Kol. jantung.2009, 55, 35–41. [
CrossRef]
36. Ridker, PM; Rifai, N.; Masak, NR; Bradwin, G.; Buring, JE Kolesterol non-HDL, apolipoprotein AI dan B 100,
ukuran lipid standar, rasio lipid, dan CRP sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular pada wanita.
Selai. Med. Asosiasi2005,294, 326–333. [CrossRef]
37. Mathews, SC; Mallidi, J.; Kulkarni, K.; Tot, PP; Jones, SR Mencapai Tujuan Pencegahan Sekunder Konsentrasi Partikel
Lipoprotein Kepadatan Rendah Menggunakan Data Berbasis Kolesterol Lipoprotein.PLoS SATU2012, 7, e33692. [
CrossRef]
38. Elshazly, MB; Quispe, R.; Michos, ED; Sniderman, AD; Tot, PP; Banach, M.; Kulkarni, KR; Coresh, J.; Blumenthal, RS;
Jones, SR; dkk. Ketidaksesuaian tingkat pasien dalam persentil populasi dari kolesterol total terhadap rasio
kolesterol lipoprotein densitas tinggi dibandingkan dengan kolesterol lipoprotein densitas rendah dan kolesterol
lipoprotein densitas non-tinggi: Basis data lipi yang sangat besar.Sirkulasi2015,132, 667–676. [CrossRef]

39. Katakami, N.; Kaneto, H.; Osonoi, T.; Saitou, M.; Takahara, M.; Sakamoto, F.; Yamamoto, K; Yasuda, T.;
Matsuoka, TA; Matsuhisa, M.; dkk. Kegunaan rasio lipoprotein dalam menilai aterosklerosis karotid pada
pasien diabetes tipe 2 Jepang.Aterosklerosis2011,214, 442–447. [CrossRef]
40. De la Riva, P.; Zubikarai, M.; Sarasqueta, C.; Tainta, M.; Muñoz-Lopetegui, A.; Andrés-Marsayan, N.; Gonzosebuahlez, F.; D
sayaeh, N.; de Arce, A.; Bergareche, A.; dkk. Variabel Lipid Nontradisional Memprediksi Iskemia Otak Berulang pada
Stroke Emboli Sumber Tidak Dapat Ditentukan.J. Stroke Cerebrovasc. Dis.2017,26, 1670–1677. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 20 dari 26

41. Zheng, J.; Matahari, Z.; Zhang, X.; Li, Z.; Guo, X.; Xie, Y.; Matahari, Y.; Zheng, L. Profil lipid non-tradisional yang
terkait dengan stroke iskemik bukan stroke hemoragik pada pasien hipertensi: Hasil dari studi tindak lanjut 8,4
tahun.Lipid Kesehatan Dis.2019,18, 9. [CrossRef]
42. Guo, X.; Li, Z.; Matahari, G.; Guo, L.; Zheng, L.; Yu, S.; Yang, H.; Pan, G.; Zhang, Y.; Sun, Y. Perbandingan empat profil
lipid nontradisional dalam kaitannya dengan stroke iskemik antara populasi Cina hipertensi.Int. J. Kardiol.2015,
201, 123–125. [CrossRef] [PubMed]
43. Würtz, P.; Havulinna, AS; Soininen, P.; Tynkkynen, T.; Prieto-Merino, D.; Tilin, T.; Ghorbani, A.; Artati, A.; Wang, T.;
Tiainen, M.; dkk. Profil metabolik dan risiko kejadian kardiovaskular: Sebuah studi prospektif dari 3 kohort
berbasis populasi.Sirkulasi2015,131, 774–785. [CrossRef] [PubMed]
44. Björnheden, T.; Baby, A.; Bondjers, G.; Wiklund, O. Akumulasi fraksi dan subfraksi lipoprotein di dinding
arteri, ditentukan dalam sistem perfusi in vitro.Aterosklerosis1996,123, 43–56. [CrossRef]
45. Jeyarajah, EJ; Cromwell, WC; Otvos, Analisis Partikel Lipoprotein JD dengan Spektroskopi Resonansi Magnetik
Nuklir.klinik Laboratorium. Med.2006,26, 847–870. [CrossRef] [PubMed]
46. Hachinski, V.; Graffagnino, C.; Beaudry, M.; Bernier, G.; Buck, C.; Donner, A.; Spence, JD; Doig, G.; Wolfe, BMJ Lipid
dan stroke: Sebuah paradoks terselesaikan.Lengkungan. saraf.1996,53, 303–308. [CrossRef] [PubMed]
47. Glader, CA; Stegmayr, B.; Boman, J.; Stenlund, H.; Weinehall, L.; Hallmans, G.; Dahlén, antibodi GH Chlamydia
pneumoniae dan kadar lipoprotein(a) yang tinggi tidak memprediksi infark serebral iskemik. Hasil dari studi
kasus-kontrol bersarang di Swedia Utara.Pukulan1999,30, 2013–2018. [CrossRef] [PubMed]
48. Alfathan, G.; Pekanen, J.; Jauhiainen, M.; Pitkäniemi, J.; Karvonen, M.; Tuomilehto, J.; Salonen, JT; Ehnholm, C.
Hubungan homosistein serum dan konsentrasi lipoprotein(a) dengan penyakit aterosklerotik dalam studi
prospektif berbasis populasi Finlandia.Aterosklerosis1994,106, 9–19. [CrossRef]
49. Tip, RW; Ford, CE; Simpson, LM; Walldius, G.; Jungner, aku.; Folsom, AR; Chambless, L.; Panagiotakos, D.;
Pitsavos, C.; Chrysohoo, C.; dkk. Konsentrasi lipoprotein(a) dan risiko penyakit jantung koroner, stroke,
dan kematian nonvaskular.JAMA J.Am. Med. Asosiasi2009,302, 412–423.
50. Nave, AH; Lange, KS; Leonard, CO; Siegerink, B.; Doehner, W.; Landmesser, U.; Steinhagen-Thiessen, E.; Endres, M.;
Ebinger, M. Lipoprotein (a) sebagai faktor risiko stroke iskemik: Sebuah meta-analisis.Aterosklerosis 2015,242,
496-503. [CrossRef]
51. Jurnal, B.; Lan, Y.; Zhao, X.; Wang, X.; Lagu, X.; Chen, J.; Zhang, Y.; Zhang, Z. Lipoprotein(a) sebagai Faktor Risiko untuk
Memprediksi Kejadian Penyakit Arteri Koroner: Sebuah Meta-analisis.Biomark J.2018,4, 17.
52. Yaghi, S.; Elkind, MSV Lipid dan Penyakit Serebrovaskular.Pukulan2015,46, 3322–3328. [CrossRef] [PubMed]
53. Nordestgaard, BG; Chapman, MJ; Ray, K; boré,J.; Andreotti, F.; Watt, GF; Ginsberg, H.; Amarenco, P.;
Catapano, A.; Descamp, OS; dkk. Lipoprotein(a) sebagai faktor risiko kardiovaskular: Status saat ini.Eur.
hati J2010,31, 2844–2853. [CrossRef] [PubMed]
54. Bu, J.; Dou, Y.; Tian, X.; Wang, Z.; Chen, G. Peran Omega-3 Asam Lemak Tak Jenuh Ganda dalam Stroke.
Oksid. Med. Sel. Lomgev.2016. [CrossRef] [PubMed]
55. Mozaffarian, D.; Wu, JHY Asam lemak omega-3 dan penyakit kardiovaskular: Efek pada faktor risiko, jalur
molekuler, dan kejadian klinis.Selai. Kol. jantung.2011,58, 2047–2067. [CrossRef]
56. Rebiger, L.; Lenzen, S.; Mehmeti, I. Kerentanan adiposit coklat terhadap toksisitas sitokin pro-inflamasi dan spesies
oksigen reaktif.Biosci. Reputasi.2016,36, e00306. [CrossRef]
57. Geleijnse, JM; Giltay, EJ; Grobbee, DE; Donders, ART; Kok, FJ Respon tekanan darah terhadap suplementasi
minyak ikan: Analisis metaregresi dari uji coba acak.J. Hipertensi.2002,20, 1493–1499. [CrossRef]
58. Mozaffarian, D.; Wu, JHY (n-3) Asam Lemak dan Kesehatan Kardiovaskular: Apakah Efek EPA dan DHA Dibagi atau
Saling Melengkapi?J. Nutr.2012,142, 614S–625S. [CrossRef]
59. Wallstrom, P.; Sonestedt, E.; Hlebowicz, J.; Ericson, U.; Drake, saya.; Orang, M.; Gullberg, B.; Hedblad, B.; Wirfält, E. Serat
makanan dan asosiasi asupan lemak jenuh dengan penyakit kardiovaskular berbeda menurut jenis kelamin dalam diet
Malmö dan kohort kanker: Sebuah studi prospektif.PLoS SATU2012,7, e31637. [CrossRef]
60. Yaemsiri, S.; Sen, S.; Tinker, LF; Robinson, WR; Evans, RW; Rosamond, W.; Wasserthiel-Smoller, S.; Dia, K.
Asam lemak serum dan kejadian stroke iskemik di antara wanita pascamenopause.Pukulan2013,44, 2710–
2717. [CrossRef]
61. Tanaka, K.; Ishikawa, Y.; Yokoyama, M.; Origasa, H.; Matsuzaki, M.; Saito, Y.; Matsuzawa, Y.; Sasaki, J.;
Oikawa, S.; Hishida, H.; dkk. Pengurangan kekambuhan stroke oleh asam eicosapentaenoic untuk pasien
hiperkolesterolemia: Subanalisis dari percobaan JELIS.Pukulan2008,39, 2052–2058. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 21 dari 26

62. Nishizaki, Y.; Shimada, K.; Tani, S.; Ogawa, T.; Ando, J.; Takahashi, M.; Yamamoto, M.; Shinozaki, T.; Miyauchi, K.;
Nagao, K.; dkk. Signifikansi ketidakseimbangan dalam rasio serum n-3 asam lemak tak jenuh ganda n-6 pada
pasien dengan sindrom koroner akut.Saya. J. Kardiol.2014,113, 441–445. [CrossRef] [PubMed]
63. Thies, F.; Garry, JMC; Yaqoob, P.; Rerkasem, K.; Williams, J.; Shearman, CP; Gallagher, PJ; Kalder, PC; Grimble,
Asosiasi RF asam lemak tak jenuh ganda n-3 dengan stabilitas plak aterosklerotik:
Sebuah uji coba terkontrol secara acak.Lanset2003,361, 477–485. [CrossRef]
64. Ajami, M.; Eghtesadi, S.; Razaz, JM; Kalantari, N.; Habibie, R.; Nilforoushzadeh, MA; Zarindast, M.; Pazoki-Toroudi, H.
Ekspresi Bcl-2 dan Bax setelah iskemia hipokampus pada tikus yang diobati dengan DHA + EPA. saraf. Sci.2011,
32, 811–818. [CrossRef] [PubMed]
65. Suda, S.; Katsumata, T.; Okubo, S.; Kanamaru, T.; Suzuki, K.; Watanabe, Y.; Katsura, KI; Katayama, Y. Rasio rendah
serum n-3 asam lemak tak jenuh ganda/n-6 asam lemak tak jenuh ganda memprediksi kerusakan neurologis
pada pasien Jepang dengan stroke iskemik akut.serebrovask. Dis.2013,36, 388–393. [CrossRef]
66. Alawneh, JA; Moustafa, RR; Baron, JC Faktor hemodinamik dan kelainan perfusi pada kerusakan neurologis
awal.Pukulan2009,40, e443–e450. [CrossRef]
67. Huang, ZX; Wang, QZ; Dai, YY; Lu, HK; Liang, XY; Hu, H.; Liu, XT Kerusakan neurologis dini pada stroke
iskemik akut: Analisis skor kecenderungan.J. Obat Cina. Asosiasi2018,81, 865–870. [CrossRef]
68. Poirier, P.; Giles, TD; Bray, GA; Hong, Y.; Stern, JS; Pi-Sunyer, FX; Eckel, RH Obesitas dan penyakit
kardiovaskular: Patofisiologi, evaluasi, dan efek penurunan berat badan: Pembaruan Pernyataan Ilmiah
Asosiasi Jantung Amerika 1997 tentang obesitas dan penyakit jantung dari Komite Obesitas Dewan
Nutrisi, Fisik.Sirkulasi2006,113, 898–918. [CrossRef]
69. Fagot-Campagna, A.; Balkau, B.; Simon, D.; Warnet, J.-M.; Claude, J.-R.; Ducimetiere, P.; Eschwege, E. Konsentrasi
asam lemak bebas yang tinggi: Faktor risiko independen untuk hipertensi dalam Studi Prospektif Paris.
Int. J. Epidemi.1998,27, 808–813. [CrossRef]
70. Teluk, H.; Mandarino, L.; DeFronzo, RA Peran Adiposit, Asam Lemak Bebas, dan Lemak Ektopik dalam
Patogenesis Diabetes Mellitus Tipe 2: Agonis Reseptor Diaktifkan Proliferator Peroksisomal Memberikan
Pendekatan Terapi Rasional.J.klin. Endokrinol. Meta2004,89, 463–478. [CrossRef]
71. O'Donoghue, M.; De Lemos, JA; Besok, DA; Murphy, SA; Buros, JL; Meriam, CP; Sabatine, MS Utilitas
prognostik protein pengikat asam lemak tipe jantung pada pasien dengan sindrom koroner akut. Sirkulasi
2006,114, 550–557. [CrossRef]
72. Cocco, G.; Chu, D. Poin obat: Rimonabant dapat menyebabkan fibrilasi atrium.BMJ2009,339, 296.
73. Khawaja, O.; Bartz, TM; ix, JH; Heckbert, SR; Kizer, JR; Zieman, SJ; Mukamal, KJ; Tracy, RP; Siscovick, DS;
Djoussé,L. Asam lemak bebas plasma dan risiko fibrilasi atrium (dari Studi Kesehatan Kardiovaskular).
Saya. J. Kardiol.2012,110, 212–216. [CrossRef] [PubMed]
74. Iso, H.; Sato, S.; Umemura, U.; Kudo, M.; Koike, K.; Kitamura, A.; Iman, H.; Okamura, T.; Naito, Y.; Shimamoto,
asam T. Linoleic, asam lemak lainnya, dan risiko stroke.Pukulan2002,33, 2086–2093. [CrossRef] [PubMed]

75. Saber, H.; Yakoob, SAYA; Mengirimkan.; Longstreth, WT; Lemaitre, RN; Siscovic, D.; Rexrode, KM; Willett, WC;
Mozaffarian, D. Asam lemak omega-3 dan kejadian stroke iskemik dan subtipe aterotrombotik dan
kardioemboliknya dalam 3 kohort AS.Pukulan2017,48, 2678–2685. [CrossRef]
76. Choi, JY; Kim, JS; Kim, JH; Oh, K; Koh, SB; Seo, WK Kadar asam lemak bebas yang tinggi berhubungan dengan kejadian
stroke berulang pada pasien stroke kardioemboli.Neurologi2014,82, 1142-1148. [CrossRef]
77. Seo, WK; Jung, JM; Kim, JH; Koh, SB; Bang, OY; Oh, K. Asam lemak bebas dikaitkan dengan trombogenisitas pada
stroke kardioembolik.serebrovask. Dis.2017,44, 160–168. [CrossRef]
78. Erkkilä, AT; Lehto, S.; Pyörälä, K.; Uusitupa, MIJ n-3 Asam lemak dan risiko kematian dan penyakit kardiovaskular 5-
tahun pada pasien dengan penyakit arteri koroner.Saya. J.klin. nutrisi2003,78, 65–71. [CrossRef]
79. Watanabe, Y.; Tatsuno, I. Omega-3 asam lemak tak jenuh ganda untuk penyakit kardiovaskular: Sekarang, masa lalu dan
masa depan.Pakar Pdt. Clin. farmasi.2017,10, 865–873. [CrossRef]
80. Owen, AJ; Magliano, DJ; O'Dea, K.; Barr, ELM; Shaw, JE Asupan asam lemak tak jenuh ganda dan risiko kematian
kardiovaskular pada populasi yang mengonsumsi ikan rendah: Analisis kohort prospektif.Eur. J. Nutr. 2016,55,
1605–1613. [CrossRef]
81. Wennberg, M.; Jansson, J.-H.; Norberg, M.; Skerfving, S.; Strömberg, U.; Wiklund, P.-G.; Bergdahl, IA
Konsumsi ikan dan risiko stroke: Studi kasus-kontrol prospektif kedua dari Swedia utara.nutrisi J. 2016,15,
98. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 22 dari 26

82. Mensink, RPEffEfek Asam Lemak Jenuh pada Lipid dan Lipoprotein Serum: Tinjauan Sistematis dan Analisis
Regresi; Organisasi Kesehatan Dunia: Jenewa, Swiss, 2016; Tersedia secara online:https: //apps.who.int/
iris/bitstream/handle/10665/246104/9789241565349-eng.pdf(diakses pada 11 Mei 2020).
83. McEwen, BJ; Morel-Kopp, MC; Chen, W.; Tofler, GH; Ward, CM Efek asam lemak tak jenuh ganda omega-3 pada
fungsi trombosit pada subjek sehat dan subjek dengan penyakit kardiovaskular.mani. berdenyut. Hemost.2013,
39, 25–32. [CrossRef] [PubMed]
84. Cohen, MG; Rossi, JS; Garbarino, J.; Bowling, R.; Motsinger-Reif, AA; Schuler, C.; Dupont, AG; Gabriel, D. Wawasan
tentang penghambatan aktivasi trombosit oleh asam lemak tak jenuh ganda omega-3: Di luar aspirin dan
clopidogrel.berdenyut. Res.2011,128, 335–340. [CrossRef] [PubMed]
85. Pencoklatan, LM; Pejalan kaki, CG; Mander, AP; Barat, AL; Madden, J.; Gambel, JM; Muda, S.; Wang, L.; Jebb, SA; Calder, PC
Penggabungan asam eicosapentaenoic dan docosahexaenoic ke dalam kolam lipid ketika diberikan sebagai suplemen
yang memberikan dosis yang setara dengan asupan khas ikan berminyak.Saya. J.klin. nutrisi2012,96, 748–758. [CrossRef
] [PubMed]
86. Ghasemi Fard, S.; Wang, F.; Sinclair, AJ; Elliott, G.; Turchini, GM Bagaimana minyak ikan DHA tinggi mempengaruhi kesehatan?
Sebuah tinjauan sistematis bukti.Kritis. Pdt. Ilmu Pangan. nutrisi2019,59, 1684–1727. [CrossRef] [PubMed]
87. Elvevoll, EO; Barstad, H.; Breimo, ES; Brox, J.; Eilertsen, KE; Lund, T.; Olsen, JO; sterud, B. Peningkatan
penggabungan asam lemak n-3 dari ikan dibandingkan dengan minyak ikan.Lemak2006,41, 1109–1114. [
CrossRef] [PubMed]
88. Vidgren, HM; gren, JJ; Schwab, U.; Rissanen, T.; Hanninen, O.; Uusitupa, MIJ Penggabungan asam lemak n-3 ke
dalam fraksi lipid plasma, dan membran eritrosit dan trombosit selama suplementasi makanan dengan ikan,
minyak ikan, dan minyak kaya asam docosahexaenoic di antara pria muda yang sehat.Lemak1997,32, 697–705. [
CrossRef] [PubMed]
89. Saposnik, G.; Fonarow, GC; Pan, W.; Liang, L.; Hernandez, AF; Schwam, LH; Smith, EE Pedoman-diarahkan
manajemen lipoprotein densitas rendah pada pasien berisiko tinggi dengan stroke iskemik: Temuan dari
mendapatkan dengan pedoman-stroke 2003 hingga 2012.Pukulan2014,45, 3343–3351. [CrossRef]
90. Amarenco, P.; lavallée, P.; Touboul, PJ Pencegahan stroke, kolesterol darah, dan statin.Lancet Neurol.2004, 3, 271–
278. [CrossRef]
91. Wafa, HA; Wolfe, CDA; Rudd, A.; Wang, Y. Tren jangka panjang dalam insiden dan faktor risiko untuk subtipe
stroke iskemik: Studi populasi prospektif dari South London Stroke Register.PLoS Med.2018,15, e1002669.
[CrossRef]
92. Tramacere, I.; Boncoraglio, GB; Banzi, R.; Del Giovane, C.; Kwag, KH; Squizzato, A.; Moja, L. Perbandingan statin
untuk pencegahan sekunder pada pasien dengan stroke iskemik atau serangan iskemik transien: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis jaringan.BMC Med.2019,17, 67. [CrossRef]
93. Tziomalos, K.; Giampatzis, V.; Bouziana, SD; Spanou, M.; Kostaki, S.; Papadopoulou, M.; Angelopoulou, SM;
Konstantara, F.; Savopoulos, C.; Hatzitolios, AI Efek komparatif dari pengobatan yang lebih versus kurang agresif
dengan statin pada hasil jangka panjang pasien dengan stroke iskemik akut.Aterosklerosis2015,243, 65–70. [
CrossRef] [PubMed]
94. Amarenco, P.; Bogousslavsky, J.; Callahan, A.; Goldstein, LB; Hennerici, M.; Rudolph, AE; Sillesen, H.; Simunovic, L.;
Szarek, M.; Welch, KMA; dkk. Atorvastatin dosis tinggi setelah stroke atau serangan iskemik transien.N. Inggris. J.
Med.2006,355, 549–559. [CrossRef] [PubMed]
95. Muscari, A.; Pudu, GM; Santoro, N.; Serafini, C.; Cenni, A.; Rossi, V.; Zoli, M. The atorvastatin selama studi stroke
iskemik: Sebuah uji coba terkontrol secara acak percontohan.klinik Neurofarmakol.2011,34, 141–147. [CrossRef]
[PubMed]
96. Tuttolomondo, A.; Di Raimondo, D.; Pecoraro, R.; Maida, C.; Arnao, V.; Corte, VD; Simonetta, saya.; Korpora, F.; Di
Bona, D.; Maugeri, R.; dkk. Pengobatan atorvastatin dosis tinggi awal meningkatkan penanda inflamasi imun
serum dan hasil fungsional pada stroke iskemik akut yang diklasifikasikan sebagai stroke aterosklerotik arteri
besar: Sebuah uji coba secara acak.Obat-obatan2016,95, e3186. [CrossRef]
97. Yu, Y.; Zhu, C.; Liu, C.; Gao, Y. Studi Klinis Pengaruh Pengobatan Atorvastatin Sebelumnya pada Frekuensi
Hospital Acquired Pneumonia dan Evolusi Biomarker pada Pasien dengan Stroke Iskemik Akut:
Sebuah Studi Prospektif Multicenter.BioMed Res. Int.2017,2017, 5642704. [CrossRef]
98. Szarek, M.; Amarenco, P.; Callahan, A.; DeMicco, D.; Fayyad, R.; Goldstein, LB; Laskey, R.; Sillesen, H.; Welch, KM
Atorvastatin Mengurangi Peristiwa Vaskular Pertama dan Selanjutnya di Seluruh Wilayah Vaskular: Percobaan
SPARCL.Selai. Kol. jantung.2020,75, 2110–2118. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 23 dari 26

99. Sabatine, MS; Giugliano, RP; Keech, AC; Honarpour, N.; Wiviott, SD; Murphy, SA; Kuder, JF; Wang, H.; Liu, T.;
Wasserman, SM; dkk. Evolocumab dan hasil klinis pada pasien dengan penyakit kardiovaskular.
N. Inggris. J. Med.2017,376, 1713–1722. [CrossRef]
100. Van Poelgeest, EP; Hodges, MR; Moerland, M.; Tessier, Y.; Levin, AA; Orang, R.; Lindholm, MW; Dumong Erichsen,
K.; rum, H.; Cohen, AF; dkk. Pengurangan proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9 (PCSK9) yang dimediasi
antisense: Percobaan acak terkontrol plasebo pertama pada manusia.sdr. J.klin. farmasi. 2015,80, 1350–1361. [
CrossRef]
101. Ray, KK; Landmesser, U.; Leiter, LA; Kalend, D.; Dufour, R.; Karakas, M.; Aula, T.; Troquay, RPT; Turner, T.; Visseren, FLJ;
dkk. Inclisiran pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi dengan peningkatan kolesterol LDL.N. Inggris. J. Med.
2017,376, 1430–1440. [CrossRef]
102. Lintner, NG; McClure, KF; Petersen, D.; London, AT; Piotrowski, DW; Wei, L.; Xiao, J.; Baut, M.; Loria, PM;
Maguire, B.; dkk. Penghentian selektif terjemahan manusia melalui keterlibatan molekul kecil dari rantai
ribosom yang baru lahir.PLoS Biol.2017,15, e2001882. [CrossRef]
103. Alghamdi, RH; O'Reilly, P.; Lu, C.; Gomes, J.; Lagace, TA; Basak, A. LDL-R mempromosikan aktivitas peptida yang
berasal dari domain katalitik PCSK9 manusia (153–421): Desain, sintesis, dan evaluasi biokimia.Eur. J. Med. Kimia
2015,92, 890–907. [CrossRef] [PubMed]
104. Mitchell, T.; Chao, G.; Sitkoff, D.; Lo, F.; Monshizadegan, H.; Meyers, D.; Rendah, S.; Russo, K.; DiBella, R.;
Denhez, F.; dkk. Profil farmakologis dari adnectin BMS-962476, alternatif biologis protein kecil untuk
antibodi PCSK9 untuk menurunkan lipoprotein densitas rendah.J. Farmakol. Eks. Ada.2014,350, 412–424. [
CrossRef] [PubMed]
105. Pemilik Tanah, C.; Daya, MG; Juno, C.; van der Hoorn, JWA; Pieterman, EJ; Jukema, JW; Staf, G.; Pangeran, HMG;
Galabova, G. Vaksin AT04A terhadap proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9 mengurangi kolesterol total,
peradangan pembuluh darah, dan aterosklerosis pada tikus APOE*3Leiden.CETP.Eur. hati J2017,38, 2499–2507. [
CrossRef] [PubMed]
106. Meschia, JF; Bushnell, C.; Boden-Albala, B.; Braun, LT; Bravata, DM; Chaturvedi, S.; Kreator, MA; Eckel, RH;
Elkind, MS; Makanan, M.; dkk. Pedoman pencegahan utama stroke: Pernyataan untuk profesional
kesehatan dari American Heart Association/American Stroke Association.Pukulan2014,45, 3754–3832. [
CrossRef] [PubMed]
107. Bloomfield Rubin, H.; Davenport, J.; Babikian, V.; Kuningan, LM; Collins, D.; Wexler, L.; Wagner, S.; Papademetriou,
V.; Rutan, G.; Robins, SJ Pengurangan Stroke Dengan Gemfibrozil pada Pria Dengan Penyakit Jantung Koroner
dan Kolesterol HDL Rendah.Sirkulasi2001,103, 2828–2833. [CrossRef] [PubMed]
108. Van Capelleveen, JC; Van Der Valk, FM; Stroes, ESG Terapi saat ini untuk menurunkan lipoprotein (a).
J. Lipid Res.2016,57, 1612–1618. [CrossRef]
109. Santos, RD; Raal, FJ; Catapano, AL; Witztum, JL; Steinhagen-Thiessen, E.; Tsimikas, S. Mipomersen, Oligonukleotida
Antisense untuk Apolipoprotein B-100, Mengurangi Lipoprotein(a) di Berbagai Populasi dengan
Hiperkolesterolemia: Hasil dari 4 Percobaan Tahap III.Arterioskler. berdenyut. Vask. Biol.2015,35, 689–699. [
CrossRef]
110. Hamilton, JA; Hillard, CJ; Penonton, AA; Watkins, PA Serapan otak dan pemanfaatan asam lemak, lipid dan
lipoprotein: Aplikasi untuk gangguan neurologis.J. Mol. ilmu saraf.2007,33, 2–11. [CrossRef]
111. Tracey, TJ; Steyn, FJ; Wolvetang, EJ; Ngo, ST Neuronal Lipid Metabolism: Beberapa Jalur Mengemudi Hasil
Fungsional dalam Kesehatan dan Penyakit.Depan. mol. ilmu saraf.2018,11, 10. [CrossRef]
112. Ebert, D.; Haller, RG; Walton, ME Kontribusi energi oktanoat terhadap metabolisme otak tikus yang utuh diukur dengan
spektroskopi resonansi magnetik nuklir 13C.J. Neurosci.2003,23, 5928–5935. [CrossRef]
113. Hankin, JA; Farias, SE; Barkley, RM; Heidenreich, K.; Frey, LC; Hamzaki, K.; Kim, H.-Y.; Murphy, pencitraan
spektrometri massa RC MALDI lipid pada model cedera otak tikus.Selai. Soc. Spektrom Massa.2011,22,
1014–1021. [CrossRef] [PubMed]
114. Mulder, IA; Ogrinc Potocnik, N.; Bros, LAM; Prop, A.; Wermer, MJH; Heeren, RMA; van den Maagdenberg,
AMJM Membedakan inti dari penumbra dengan profil lipid menggunakan Pencitraan Spektrometri Massa
dalam model tikus transgenik stroke iskemik.Sci. Reputasi.2019,9, 1090. [CrossRef] [PubMed]
115. Rapoport, SI Asam arakidonat dan otak.J. Nutr.2008,138, 2515–2520. [CrossRef] [PubMed]
116. Wu, H.; Liu, H.; Zuo, F.; Zhang, L. Adenoviruses-mediated RNA interferensi yang menargetkan cytosolic phospholipase
A2alpha melemahkan kerusakan otak iskemik fokal pada tikus.mol. Med. Reputasi.2018,17, 5601–5610.
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 24 dari 26

117. Liu, H.; Zuo, F.; Wu, H. Penyumbatan sitosol fosfolipase A2 alpha oleh antibodi monoklonal melemahkan
kerusakan otak iskemik fokal pada tikus.Biosci. Tren2017,11, 439–449. [CrossRef]
118. Belayev, L.; Khoutorova, L.; Atkins, KD; Siap, TN; Hong, S.; Lu, Y.; Obenaus, A.; Bazan, NG Terapi Asam
Docosahexaenoic dari stroke iskemik eksperimental.terjemahan Stroke Res.2011,2, 33–41. [CrossRef]

119. Edy, TN; Belayev, L.; Khoutorova, L.; Atkins, KD; Zhang, C.; Bazan, NG Pensinyalan asam docosahexaenoic memodulasi
kelangsungan hidup sel dalam penumbra stroke iskemik eksperimental dan memulai perbaikan jangka panjang pada
tikus muda dan tua.PLoS SATU2012,7, e46151. [CrossRef]
120. De Brito Toscano, EC; Silva, SM; Victoria, EKG; de Souza Cardoso, AC; de Miranda, AS; Sugimoto, MA; Sousa, LP; de
Carvalho, BA; Kangussu, LM; da Silva, Ditjen; dkk. Reseptor faktor pengaktif trombosit (PAFR) memainkan peran
penting dalam iskemia dan reperfusi serebral global eksperimental.Otak Res. Banteng.2016,124, 55–61. [
CrossRef]
121. Belayev, L.; Siap, TN; Khoutorova, L.; Atkins, KD; Obenaus, A.; Kordoba, M.; Vaquero, JJ; Alvarez-Builla, J.; Bazan, NG
Khasiat Neuroprotektif Unggul dari LAU-0901, Antagonis Faktor Pengaktifan Platelet Baru, dalam Stroke
Eksperimental.terjemahan Stroke Res.2012,3, 154-163. [CrossRef]
122. Smyth, EM; Grosser, T.; Wang, M.; Yu, Y.; FitzGerald, GA Prostanoid dalam kesehatan dan penyakit.J. Lipid Res.
2009,50, S423–S428. [CrossRef]
123. Huang, H.; Al-Shabrawey, M.; Wang, M.-H. Eicosanoid yang diturunkan dari siklooksigenase dan sitokrom P450 pada
stroke.Prostaglandin Mediat Lipid Lainnya.2016,122, 45–53. [CrossRef] [PubMed]
124.Peran Lipid Bioaktif dalam Kanker, Peradangan dan Penyakit Terkait, edisi pertama; Honn, KV, Zeldin, DC, Eds.;
Penerbitan Internasional Springer: Cham, Swiss, 2019; ISBN 978-3-030-21636-8.
125. Nandakishore, R.; Yalavarthi, PR; Kiran, YR; Rajapranathi, M. Inhibitor siklooksigenase selektif: Status saat ini.Curr.
Penemuan Obat teknologi.2014,11, 127-132. [CrossRef] [PubMed]
126. Trettin, A.; Bohmer, A.; Suchy, M.-T.; Kemungkinan, saya.; Staerk, U.; Stichtenoth, LAKUKAN; Frolich, JC; Tsikas, D.
Pengaruh parasetamol pada NOS, COX, dan aktivitas CYP dan stres oksidatif pada subjek pria sehat, hepatosit tikus, dan
NOS rekombinan.Oksid. Med. Sel. lama.2014,2014, 212576. [CrossRef] [PubMed]
127. Ruan, K.-H.; Deng, H.; Jadi, S.-P. Rekayasa protein dengan aktivitas siklooksigenase dan prostasiklin sintase
yang mengubah asam arakidonat menjadi prostasiklin.Biokimia2006,45, 14003–14011. [CrossRef] [
PubMed]
128. Ling, Q.-L.; Mohite, AJ; Murdoch, E.; Akasaka, H.; Li, T.-Y.; Jadi, S.-P.; Ruan, K.-H. Membuat model tikus yang tahan
terhadap stroke iskemik yang diinduksi dan kerusakan kardiovaskular.Sci. Reputasi.2018,8, 1653. [CrossRef] [PubMed]
129. Liu, T.; Liang, X.; Wang, T.; Wilson, EN; Lam, R.; Wang, J.; Kong, W.; Tsai, C.; Pan, T.; Larkin, PB; dkk. Pensinyalan
PGE2 melalui reseptor EP2 neuronal meningkatkan cedera pada model iskemia serebral.Prok. Natal akad. Sci.
Amerika Serikat2019,116, 10019–10024. [CrossRef] [PubMed]
130. Frankowski, JC; DeMars, KM; Ahmad, AS; Hawkins, KE; Yang, C.; Leclerc, JL; Dore, S.; Candelario-Jalil, E.
Peran merugikan dari reseptor prostanoid EP1 dalam kerusakan sawar darah-otak setelah stroke iskemik
eksperimental.Sci. Reputasi.2015,5, 17956. [CrossRef]
131. Zhou, Y.; Wei, E.-Q.; Fang, S.-H.; Chu, L.-S.; Wang, M.-L.; Zhang, W.-P.; Yu, G.-L.; Kamu, Y.-L.; Lin, S.-C.; Chen, Z. Sifat
spatio-temporal ekspresi 5-lipoxygenase dan aktivasi di otak setelah iskemia serebral fokal pada tikus.Ilmu
Kehidupan.2006,79, 1645–1656. [CrossRef]
132. Chan, SJ; Ng, MPE; Zhao, H.; Ng, GJL; De Foo, C.; Wong, PT-H.; Seet, RCS Peningkatan Awal dan Berkelanjutan
dalam Tingkat Leukotriene B4 Berhubungan dengan Hasil Klinis yang Buruk pada Pasien Stroke Iskemik.
Neuroterapi2020,17, 282–293. [CrossRef]
133. Shi, S.; Yang, W.; Tu, X.; Wang, C.; Chen, C.; Chen, Y. 5-Lipoxygenase inhibitor zileuton menghambat apoptosis
neuron setelah iskemia serebral fokal.Peradangan2013,36, 1209–1217. [CrossRef]
134. Silva, SM; de Miranda, AS; Rodrigues, FG; Silveira, ALM; Kirim ulang, GHdS; Moraes, MFD; de Oliveira, ACP;
Parreiras, PM; Barcelos, LdS; Teixeira, MM; dkk. Inhibitor 5-lipoxygenase (5-LOX) Zileuton Mengurangi
Peradangan dan Ukuran Infark dengan Peningkatan Hasil Neurologis Setelah Iskemia Serebral.Curr.
Neurovask. Res.2015,12, 398–403. [CrossRef] [PubMed]
135. Tu, X.; Yang, W.; Wang, C.; Shi, S.; Zhang, Y.; Chen, C.; Yang, Y.; Jin, C.; Wen, S. Zileuton mengurangi reaksi
inflamasi dan kerusakan otak setelah iskemia otak permanen pada tikus.Peradangan2010,33, 344–352. [
CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 25 dari 26

136. Fang, SH; Wei, EQ; Zhou, Y; Wang, ML; Zhang, WP; Yu, GL; Chu, LS; Chen, Z. Peningkatan ekspresi reseptor
leukotrien sisteinil-1 di otak menengahi kerusakan saraf dan astrogliosis setelah iskemia serebral fokal
pada tikus.ilmu saraf2006,140, 969-979. [CrossRef] [PubMed]
137. Chandrasekharan, JA; Sharma-Walia, N. Lipoxins: Cara alami untuk mengatasi peradangan.J. Peradangan. Res.
2015,8, 181-192. [PubMed]
138. Wu, L.; Miao, S.; Zou, L.-B.; Wu, P.; Hao, H.; Tang, K.; Zeng, P.; Xiong, J.; Li, H.-H.; Wu, Q.; dkk. Lipoxin A4
menghambat translokasi 5-lipoxygenase dan biosintesis leukotrien untuk memberikan efek neuroprotektif pada
cedera iskemia/reperfusi serebral.J. Mol. ilmu saraf.2012,48, 185–200. [CrossRef] [PubMed]
139. Wu, L.; Liu, ZJ; Miao, S.; Zou, LB; Cai, L.; Wu, P.; kamu, DY; Wu, Q.; Li, HH Lipoxin A4 memperbaiki cedera iskemia/
reperfusi serebral melalui peningkatan regulasi faktor nuklir terkait eritroid 2 faktor 2.saraf. Res. 2013,35, 968–
975. [CrossRef]
140. Wu, L.; Li, H.-H.; Wu, Q.; Miao, S.; Liu, Z.-J.; Wu, P.; Ya, D.-Y. Lipoxin A4 Mengaktifkan Jalur Nrf2 dan
Memperbaiki Kerusakan Sel pada Astrosit Kortikal Berbudaya yang Terkena Kekurangan Oksigen-
Glukosa / Penghinaan Reperfusi.J. Mol. ilmu saraf.2015,56, 848–857. [CrossRef]
141. Powell, WS; Rokach, J. Biosintesis, efek biologis, dan reseptor asam hidroksieicosatetraenoic (HETEs) dan
asam oxoeicosatetraenoic (oxo-ETEs) yang berasal dari asam arakidonat.Biokim. Biofis. Akta 2015,1851,
340–355. [CrossRef]
142. Usui, M.; Asano, T.; Takakura, K. Identifikasi dan analisis kuantitatif asam hidroksi-eicosatetraenoic di otak
tikus terkena iskemia regional.Pukulan1987,18, 490–494. [CrossRef]
143. Wang, D.; Liu, Y.; Chen, L.; Li, P.; Ku, Y.; Zhu, Y.; Zhu, Y. Peran kunci 15-LO/15-HETE dalam angiogenesis dan pemulihan
fungsional pada tikus pasca-stroke tahap selanjutnya.Sci. Reputasi.2017,7, 46698. [CrossRef]
144. Chen, L.; Zhu, Y.-M.; Li, Y.-N.; Li, P.-Y.; Wang, D.; Liu, Y.; Qu, Y.-Y.; Zhu, D.-L.; Zhu, Y.-L. Sistem 15-LO-1/15-HETE
mempromosikan angiogenesis dengan meningkatkan regulasi VEGF di otak iskemik.saraf. Res.2017,39, 795–802.
[CrossRef] [PubMed]
145. Bangsal, NC; Croft, KD; Lebih hitam, D.; Hankey, GJ; Barden, A.; Mori, TA; Pudey, IB; Bir, CD Cytochrome P450
metabolit asam arakidonat meningkat pada pasien stroke dibandingkan dengan kontrol yang sehat.klinik Sci.
2011,121, 501–507. [CrossRef] [PubMed]
146. Yi, X.; Han, Z.; Zhou, T.; Lin, J.; Liu, P. 20-Hydroxyeicosatetraenoic Acid sebagai Prediktor Kerusakan
Neurologis pada Stroke Iskemik Minor Akut.Pukulan2016,47, 3045–3047. [CrossRef] [PubMed]
147. Tanaka, Y.; Omura, T.; Fukasawa, M.; Horiuchi, N.; Miyata, N.; Minagawa, T.; Yoshida, S.; Nakaike, S.
Penghambatan berkelanjutan sintesis 20-HETE oleh TS-011 meningkatkan hasil neurologis dan fungsional
setelah iskemia serebral fokal sementara pada tikus.ilmu saraf. Res.2007,59, 475–480. [CrossRef] [PubMed]
148. Dunn, KM; Renik, M.; Flasch, AK; Lebih keras, DR; Falck, J.; Roman, RJ Peningkatan produksi 20-HETE di pembuluh
darah otak berkontribusi terhadap keparahan stroke iskemik dan stres oksidatif pada tikus hipertensi spontan.
Saya. J. Fisiol. Lingkaran Jantung Fisiol.2008,295, H2455–H2465. [CrossRef] [PubMed]
149. Liu, Y.; Li, Y.; Zhan, M.; Liu, Y.; Li, Z.; Li, J.; Cheng, G.; Teng, G.; Lu, L. Asam sitokrom astrositik P450 4A/20-
hydroxyeicosatetraenoic berkontribusi pada angiogenesis pada stroke iskemik eksperimental.Otak Res. 2019,
1708, 160-170. [CrossRef]
150. Qu, Y.; Liu, Y.; Zhu, Y.; Chen, L.; Matahari, W.; Zhu, Y. Asam Epoxyeicosatrienoic Menghambat Apoptosis Sel Otot
Halus Mikrovaskular Serebral dengan Deprivasi Glukosa Oksigen melalui Penargetan Jalur Pensinyalan JNK/c-Jun
dan mTOR.mol. Sel2017,40, 837–846.
151. Qu, Y.-Y.; Yuan, M.-Y.; Liu, Y.; Xiao, X.-J.; Zhu, Y.-L. Efek protektif asam epoksieikosatrienoat pada cedera
iskemia/reperfusi serebral dikaitkan dengan jalur PI3K/Akt dan saluran kalium yang sensitif terhadap
ATP.Neurokimia. Res.2015,40, 1–14. [CrossRef]
152. Bansal, S.; Sangha, KS; Khatri, P. Pengobatan obat stroke iskemik akut.Saya. J. Kardiovaskular. Narkoba2013,13,
57–69. [CrossRef]
153. Ahmad, M.; Zhang, Y.; Liu, H.; Mawar, AKU; Graham, SH Kesempatan berkepanjangan untuk perlindungan saraf
pada stroke eksperimental dengan blokade selektif aktivitas siklooksigenase-2.Otak Res.2009,1279, 168-173. [
CrossRef]
154. Pirlamarla, P.; Bond, RM FDA pelabelan NSAID: Tinjauan obat antiinflamasi nonsteroid pada penyakit
kardiovaskular.Tren Cardiovasc. Med.2016,26, 675–680. [CrossRef] [PubMed]
155. Stitham, J.; Cebol, C.; Martin, KA; Hwa, J. Prostasiklin: Sebuah paradoks inflamasi.Depan. farmasi. 2011,2,
24. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2020,21, 3618 26 dari 26

156. Gryglewski, RJ; Nowak, S.; Kostka-Trabka, E.; Kusmiderski, J.; Dembinska-Kiec, A.; Bieron, K.; Basista, M.; Blaszczyk,
B. Pengobatan stroke iskemik dengan prostasiklin.Pukulan1983,14, 197-202. [CrossRef] [PubMed]
157. Zhao, J.; Zhang, X.; Dong, L.; Wen, Y.; Cui, L. Banyaknya Peran Statin dalam Stroke Iskemik. Curr.
Neurofarmakol.2014,12, 564–574. [CrossRef] [PubMed]
158. Chen, Z.; Yang, J.; Zhong, J.; Luo, Y.; Du, W.; Hu, C.; Xia, H.; Li, Y.; Zhang, J.; Li, M.; dkk. MicroRNA-193b-3p
meredakan iskemia serebral fokal dan cedera yang diinduksi reperfusi pada tikus dengan menghambat ekspresi
5-lipoxygenase.Eks. saraf.2020,327, 113223. [CrossRef] [PubMed]
159. Corser-Jensen, CE; Bagus, DJ; Freund, RK; Serbedzija, P.; Murphy, RC; Farias, SE; Dell'Acqua, ML; Frey, LC;
Serkova, N.; Heidenreich, KA Memblokir sintesis leukotrien melemahkan patofisiologi cedera otak
traumatis dan defisit kognitif terkait.Eks. saraf.2014,256, 7–16. [CrossRef]
160. Shi, QJ; Wang, H.; Liu, ZX; Fang, SH; Lagu, XM; Lu, YB; Zhang, WP; S, XY; Ying, HZ; Wei, EQ HAMI 3379, antagonis
CysLT2R, bergantung pada dosis dan waktu melemahkan cedera otak dan menghambat peradangan mikroglial
setelah iskemia serebral fokal pada tikus.ilmu saraf2015,291, 53–69. [CrossRef]
161. Marumo, T.; Eto, K.; Bangun, H.; Omura, T.; Nabekura, J. Penghambat sintesis 20-HETE, TS-011, meningkatkan
autoregulasi mikrosirkulasi otak yang terganggu oleh oklusi arteri serebral tengah pada tikus.sdr. J. Farmakol.
2010,161, 1391-1402. [CrossRef]
162. Renic, M.; Klaus, JA; Omura, T.; Kawashima, N.; Onishi, M.; Miyata, N.; Koehler, RC; Lebih keras, DR; Roman, RJ
Pengaruh penghambatan 20-HETE pada volume infark dan aliran darah otak setelah oklusi arteri serebral
tengah sementara.J. Cereb. Metabolisme Aliran Darah.2009,29, 629–639. [CrossRef]
163. Liu, Y.; Wang, D.; Wang, H.; Ku, Y.; Xiao, X.; Zhu, Y. Efek perlindungan HET0016 pada edema otak dan
disfungsi sawar darah otak setelah iskemia/reperfusi serebral.Otak Res.2014,1544, 45–53. [CrossRef]
164. Hawkins, KE; DeMars, KM; Alexander, JC; de Leon, LG; Pacheco, SC; Kuburan, C.; Yang, C.; McCrea, AO; Frankowski,
JC; Garrett, TJ; dkk. Menargetkan resolusi peradangan saraf setelah stroke iskemik dengan analog lipoxin A4:
Mekanisme perlindungan dan efek jangka panjang pada pemulihan neurologis.Perilaku Otak.2017, 7, e00688. [
CrossRef]
165. Wu, Y.; Wang, Y.-P.; Guo, P.; Kamu, X.-H.; Wang, J.; Yuan, S.-Y.; Yao, S.-L.; Shang, Y. A analog lipoxin A4
memperbaiki disfungsi sawar darah-otak dan mengurangi ekspresi MMP-9 pada model tikus dengan cedera
reperfusi iskemia serebral fokal.J. Mol. ilmu saraf.2012,46, 483–491. [CrossRef] [PubMed]
166. Wang, S.-B.; Pang, X.-B.; Zhao, Y.; Wang, Y.-H.; Zhang, L.; Yang, X.-Y.; Fang, L.-H.; Du, G.-H. Perlindungan asam salvianolic A
pada otak tikus dari kerusakan iskemik melalui penghambatan epoksida hidrolase terlarut.J. Asia Nat. Melecut. Res.2012
,14, 1084–1092. [CrossRef] [PubMed]
167. Zhang, Y.; Hong, G.; Lee, KSS; Tempat tidur gantung, BD; Gebremedhin, D.; Lebih keras, DR; Koehler, RC; Sapirstein, A.
Penghambatan epoksida hidrolase larut menambah pelepasan astrosit faktor pertumbuhan endotel vaskular dan
pemulihan saraf setelah kekurangan oksigen-glukosa.J. Neurokimia.2017,140, 814–825. [CrossRef] [PubMed]
168. Li, R.; Xu, X.; Chen, C.; Yu, X.; Edin, ML; Degraf, LM; Lee, CR; Zeldin, DC; Wang, DW Cytochrome P450 2J2 adalah
pelindung terhadap iskemia serebral global pada tikus transgenik.Prostaglandin Mediat Lipid Lainnya. 2012,99,
68–78. [CrossRef]
169. Liu, Y.; Wan, Y.; Fang, Y.; Yao, E.; Xu, S.; Ning, T.; Zhang, G.; Wang, W.; Huang, X.; Xie, M. Pensinyalan Epoxyeicosanoid
Memberikan Efek Protektif Multi-target pada Unit Neurovaskular pada Tikus Setelah Iskemia Fokal.J. Mol. ilmu saraf.
2016,58, 254–265. [CrossRef]
170. Hackam, Ditjen; Spence, JD Terapi antiplatelet pada stroke iskemik dan serangan iskemik transien: Tinjauan uji
coba utama dan meta-analisis.Pukulan2019,50, 773–778. [CrossRef]

©2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).