REFERAT

Vitamin D dan Asam Folat Pada Kehamilan

Dokter Pembimbing :
dr. Nurul Islamy, M.Kes., Sp.OG.

Disusun oleh :
Intan Nanda Rezeki - 2018012165
Riska Priyani - 2018012160
Ricky Satria - 2018012142
Desti Dwi Rahmah - 2118012073
Daniel Christianto - 2118012066
Aprin Nabila Rahmat - 2118012200
Avissa Medina Kamalia – 2118012187

KEPANITERAAN KLINIK
BAGIAN ILMU KEBIDANAN DAN PENYAKIT KANDUNGAN
RSUD DR. H. ABDUL MOELOEK PROVINSI LAMPUNG
2022
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI................................................................................................................................... i
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................................... ii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................................................. 1
1.1 Pendahuluan ..........................................................................................................................1
1.2 Tujuan ...................................................................................................................................3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................................. 4
2.1 Asam Folat .............................................................................................................................4
2.1.1 Biokimia Asam Folat .....................................................................................................4
2.1.2 Farmakokinetik dan Farmakodinamik .........................................................................6
2.1.3 Sumber Asam Folat .......................................................................................................9
2.1.4 Kebutuhan Asam Folat ............................................................................................... 10
2.2 Peran Asam Folat ................................................................................................................. 12
2.2.1 Peran Asam Folat dalam Kehamilan ........................................................................... 12
2.3 Defisiensi Asam Folat ........................................................................................................... 14
2.4 Vitamin D............................................................................................................................. 18
2.4.1 Definisi Vitamin D ....................................................................................................... 18
2.4.2 Metabolisme Vitamin D............................................................................................... 19
2.4.3 Sumber Vitamin D ...................................................................................................... 22
2.4.4 Kebutuhan Vitamin D ................................................................................................. 22
2.4.5 Komplikasi Kekurangan Vitamin D ............................................................................ 23
BAB III KESIMPULAN............................................................................................................. 29
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................... iii

i
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur kimia asam folat dan derivatnya .................................................................... 5

Gambar 2. Siklus metabolik dari metabolisme satu-karbon.......................................................... 7
Gambar 3. Siklus Asam Folat ....................................................................................................... 9
Gambar 4. Metabolisme Vitamin D ............................................................................................ 20

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Pendahuluan
Asam folat adalah bentuk sintetis dari folat yang meruspakan salah satu bagian dari vitamin
B, yaitu B9 (Goetzl, 2017). Defisiensi asam folat merupakan kadar asam folat di bawah
normal, yaitu folat serum < 3 ng/ml dan folat eritrosit < 130 ng/mL (Mayes, 2007). Defisiensi
folat ini dapat terjadi karena akibat langsung dari kurangnya konsumsi harian, absorbsi yang
buruk dari folat yang dimakan serta peningkatan penggunaan (misalnya saat beraktivitas fisik,
kehamilan); dapat pula disebabkan oleh kondisi liver patologis dan gangguan metabolisme
folat oleh karena defek genetik atau interaksi obat (Scaglione, 2014).

Secara umum kebutuhan asam folat pada wanita hamil meningkat dari normal. Kebutuhan
asam folat pada wanita usia subur dan ibu hamil sekitar 400-600 mikrogram per hari (0,4-0,6
mcg/hari). Asam folat sangat berperan penting pada fase awal pembentukan janin, yaitu pada
fase pembentukan sistem saraf pusat. Pada pasien yang ingin hamil, perlu dilakukan edukasi
prekonsepsi mengenai konsumsi asam folat selama kehamilan. Suplementasi asam folat
perikonsepsi dapat menurunkan angka kejadian anemia dalam kehamilan, menurukan resiko
untuk terjadinya preeklamsia bagi ibu dan menurunkan angka terjadinya neural tube defects
(Goetzl, 2017), menurunkan efek teratogenik pada janin bagi ibu dalam pengobatan anti
kejang, mencegah terjadinya hambatan pertumbuhan janin, dan menurunkan risiko terjadinya
autisme (Moussa et al., 2016).

Penambahan asam folat pada masa kehamilan sangat penting selain dapat mencegah
terjadinya kecacatan pada bayi, dapat juga mengurangi berbagai risiko yang terjadi misalnya
preeklampsia. Angka kecukupan sehari asam folat di Indonesia yang dianjurkan bagi ibu
hamil adalah 400 mikrogram per hari (Sutrisminah & Nasriyah, 2011).

Defisiensi vitamin D merupakan masalah utama kesehatan masyarakat, terutama pada

kelompok umur berisiko status defisiensi vitamin D seperti pada anak, balita, ibu hamil dan

1
ibu menyusui. Indonesia sebagai negara beriklim tropis ternyata memiliki angka prevalensi
defisiensi vitamin D yang tinggi. Berdasarkan penelitian Sari (2013) dan Bardosono (2016)
ditemukan sebanyak 60-90% prevalensi defisiensi vitamin D pada perempuan dewasa.
Defisiensi vitamin D saat kehamilan merupakan salah satu masalah serius karena ibu hamil
adalah salah satu kelompok umur yang berisiko tinggi, dengan kondisi seperti ini
dikhawatirkan ini akan berhubungan dengan status kesehatan ibu dan bayi. Sering ditemukan
ibu hamil dengan status defisiensi atau insufisiensi vitamin D. Untuk mengetahui status
vitamin D seseorang dilakukan pengukuran kadar 25(OH)D serum dalam darah. Definisi dari
defisiensi vitamin D, insufisiensi, dan sufisiensi (25(OH)D <50, 51-74, dan >75 nmol/L,
berturut-turut) (Ross et al., 2011).

Pada masa kehamilan, vitamin D berhubungan dengan pertumbuhan dan perkembangan janin
melalui peningkatan kebutuhan kalsium terhadap pembentukan tulang, khususnya pada
trimester ketiga (Hossein-nezhad and Holick, 2013). Peran vitamin D selama kehamilan
dibuktikan dari beberapa hasil penelitian yang menemukan hubungan antara status vitamin D
dan hasil luaran kehamilan. Bowyer (2009) dan Leffelaar (2010) melaporkan secara
signifikan Berat Bayi Lahir Rendah (BBLR) terjadi pada mereka yang ibunya mempunyai
status defisiensi vitamin D. Gernand et al., (2016) melaporkan bahwa kekurangan vitamin D
pada masa kehamilan memiliki hubungan dengan mineralisasi tulang yang berkaitan dengan
kelahiran Small Gestational Age (SGA). Pertumbuhan dan perkembangan janin selama di
kandungan berkontribusi terhadap kualitas kesehatan jangka panjang. Perkembangan janin
selama kehamilan dipengaruhi oleh interaksi antara faktor genetik, gizi, hormonal, dan
lingkungan. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) adalah anabolik hormon yang memiliki
pengaruh pada proses molekular seperti sifat mitogenik, diferensiasi, anti-apoptosis, dan efek
metabolis lainnya (Laviola et al., 2008). Vitamin D telah dilaporkan mempunyai pengaruh
terhadap kadar IGF-I (Ameri et al., 2013).

Asam folat dan vitamin D memiliki berbagai peranan penting khususnya dalam periode
kehamilan. Dalam referat ini penulis membahas mengenai gambaran umum serta peran folat
dan vitamin D dalam kehamilan.

2
1.2 Tujuan

Adapun tujuan dari pembuatan referat ini adalah sebagai berikut.

a. Meningkatkan pemahaman pembaca mengenai peran asam folat dan vitamin D selama
kehamilan.
b. Meningkatkan pemahaman pembaca mengenai dampak defisiensi asam folat dan vitamin
D.
c. Meningkatkan kesadaran pembaca, khususnya wanita dalam memenuhi kebutuhan asam
folat dan vitamin D.

3
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Asam Folat

2.1.1 Biokimia Asam Folat
Asam folat adalah bagian dari vitamin B-komplek, terkait dengan asam pteroil-glutamat
(Pte-Glu) yang bertindak sebagai ko-faktor enzim yang mentransfer satu unit karbon di
dalam berbagai jalur metabolik (metabolic pathways). Metabolisme satu karbon yang
dimediasi folat merupakan salah satu dari reaksi biokimia di dalam sel yang paling
penting. Folat diperlukan untuk sintesis protein dalam asam nukleat dan mitokondria,
serta metabolisme asam amino dan proses seluler lain yang melibatkan transfer satu
unit-karbon. Folat dapat bertindak sebagai donor karbon atau dapat pula sebagai
akseptor (Istiadjid, 2004).

Folat merupakan istilah umum untuk kelompok senyawa termasuk asam folat dan
turunannya yang terdiri dari 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF), 5-formiltetrahidrofolat
(5-FTHF atau asam folinik), 10-formil-THF, dan 5,10-methilen-THF. Asam folat
bersifat sintetis, yang merupakan senyawa asal dari kelompok ini. Asam folat ini terdiri
dari dua bagian utama yaitu kelompok pteroyl yang berhubungan dengan asam glutamik
residu (Gambar 1A) (Scaglione, 2014). Asam folat (vitamin B9) adalah asam
pteroylglutamic, bagian pteridine yang terhubung melalui asam p-aminobenzoat ke L-
glutamat. Vitamin ini banyak ditemukan pada tanaman dan pada sel darah manusia
sebagai poliglutamat, biasanya mengandung tiga sampai tujuh residu asam glutamate
yang dihubungkan oleh gammapeptida obligasi. Usus halus manusia mengandung
enzim folat konjugase yang diperlukan untuk hidrolisis dan penyerapan poliglutamat.
Penyerapan bersifat aktif dalam duodenum dan jejunum (Mayes, 2007).

Asam folinik merupakan turunan 5-formil dari THF (Gambar 1B). Tidak seperti folat
sintetis, asam folinik secara alami ditemukan pada makanan. Ia dapat diubah menjadi

4
THF tanpa memerlukan aksi dari enzim dihidrofolat reduktase (DHFR). 5-MTHF
(Gambar 1C) merupakan bentuk folat yang aktif secara biologis dan merupakan bentuk
yang paling banyak ditemukan pada plasma dan menggambarkan >90% folat dan
merupakan metabolit aktif yang predominan pada asam folat yang dikonsumsi
(Scaglione, 2014).

Gambar 1. Struktur kimia asam folat dan derivatnya (A), asam folinic (B), L-5-
metiltetrahidrofolat (C) (Scaglione, 2014)

5
2.1.2 Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Folat yang ada pada makanan berada dalam bentuk poliglutamat yang harus diubah ke
bentuk monoglutamat untuk dapat diserap pada lumen intestinal. Absorpsi folat terjadi
sepanjang usus halus, terutama di duodenum dan jejunum proksimal dan 50-80% di
antaranya dibawa ke hati dan sumsum tulang. Absorbsi folat di intestinal berlangsung
secara pasif dan dengan diperantarai pembawa, dengan proses yang diperantarai
pembawa lebih banyak terjadi pada usus halus proksimal. Transportasi yang
diperantarai oleh pembawa terjadi melalui tiga sistem, yaitu melalui reduced folate
carrier (RFC), reseptor folate (FR) dan protoncoupled folate transporter (PCFT), yang
menyalurkan folat yang teroksidasi dan tereduksi dengan efikasi yang serupa.

Asam folat terdapat di plasma sekitar 15 - 30 menit setelah pemberian secara oral, kadar
puncak biasanya dicapai dalam 1 jam. Setelah pemberian secara IV asam folat secara
cepat dibersihkan dari plasma. Sebagian besar produk metabolitnya muncul di urin
setelah 6 jam ekskresi lengkap dicapai dalam 24 jam (Sukandar, 2009). Absorbsi pasif
terjadi terutama pada dosis folat yang lebih tinggi. Antasida dapat menurunkan absorbsi
folat karena transport folat optimum berada dalam pH 5,5 dan 6,0. Beberapa penelitian
yang mengestimasi bioavailabilitas dari makanan yang terkait dengan asam folat
menunjukkan angka yang bervariasi dari 10 hingga 98% (Scaglione, 2014).

Asam folat merupakan vitamin yang larut dalam air dan diekskresikan melalui urin
(Moore, 2015). Folat memiliki peranan yang esensial dalam memfasilitasi transfer unit
satu-karbon dalam reaksi yang diperlukan dalam sintesis purin dan pirimidin yang
merupakan prekursor asam nukleat, untuk metabolisme methionin, serine, glisin dan
histidin serta pembentukan agen metilasi yang diperlukan untuk metabolisme normal
dan regulasi gen (Subandrate et al., 2022).

Di dalam tubuh, folat yang dicerna bersamaan dengan makanan terutama dalam bentuk
polyglutamat harus dihidrolisis menjadi monoglutamat untuk dapat ditransportasikan.
Asam folat sendiri tidak memiliki aktivitas koenzim hingga berubah menjadi
tetrahidrofolat (THF). Tetrahidrofolat kemudian dimetabolisme oleh enzim serine

6
hydroxymethyltransferase (SHMT) untuk membentuk glycine dan 5,10-methylene-
THF. Enzim riboflavin-dependent methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
kemudian mengubah 5,10-methylene-THF menjadi L-5methyl-THF yang merupakan
bentuk folat predominan ditemukan dalam plasma. Fungsi utama koenzim folat adalah
untuk transfer kelompok karbon sebagai reaksi sintetis yang sering disebut dengan
metabolisme satu-karbon (Gambar 2). Fungsi ini bergantung pada level oksidasi
kelompok transfer tersebut. Level oksidasi terendah yaitu methanol, kemudian
formaldehida dan yang tertinggi adalah formate. Kandungan koenzim ini bersifat
spesifik, kecuali 5methyltetrahydrofolate (Mayes, 2007).

Gambar 2. Siklus metabolik dari metabolisme satu-karbon

7
SHMT, serine hydroxymethyltransferase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate
reductase; MS, methionin sintase; TS, thymidylate syntase; DHFR, dihidrofolat
reduktase,; MTHFD, methylenetetrahydrofolate dehydrogenase; CHY,
methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase; GART, GAR formyltransferase; AICART,
AICAR formyltransferase; dUMP, deoxyuridine monophosphate; dTMP,
deoxythymidine monophosphate; FAICAR, formyl-aminoimidazole carboxyamide
ribonucleotide; AICAR, aminomidazole carboxamide ribonucleotide; GAR,
glycinamide ribonucleotide; FGAR, formylglycinamide ribonucleotide (Shane, 2008).

Metabolisme folat intraselular berada pada percabangan dua siklus metabolik yang
saling terkait yaitu sintesis dari tymidylate dan purine serta sintesis dari methionine dari
homosistein yang gambarkan pada Gambar 3. Siklus ini lengkap dengan adanya satu
unit karbon yang diterima oleh THF dan membentuk 5,10-methylene-THF dengan
bantuan enzim SHMT. Metil THF masuk ke dalam sel dan mengalami demetilasi dan
konjugasi, kemudian akan melepaskan gugus metilnya menjadi tetrahidrofolat (THF)
dengan bantuan enzim metil transferase (Subandrate et al., 2022). Dalam siklus
metabolik ini, reaksi yang dikatalisa oleh enzim MTHFR merupakan hal yang krusial
dimana regulasi dari ketersediaan 5-methylTHF yang diperlukan untuk sintesis
methionin. Methionin dimetabolisme menjadi S’-adenosyl methionine yang bekerja
sebagai donor metil mendasar pada berbagai reaksi termasuk metilasi DNA, histone dan
protein lain. Reaksi metilasi ini memainkan peranan yang penting dalam perkembangan,
ekspresi gen dan stabilitas genomik. Sikus methionin ini sangat sensitif terhadap status
folat yang inadekuat. Ketika status folat buruk, maka kemampuan dari sel untuk
remetilasi homosistein selular terganggu yang kemudian menyebabkan peningkatan
kadar homosistein plasma, makadari itu, kadar homosistein plasma merupakan indikator
tidak langsung dari kadar folat (Fitria & Wulandari, 2020).

8
 Gambar 3. Siklus Asam Folat
Siklus folat intraseluler meliputi sintesis DNA/RNA (purin dan pirimidin/timidilat) dan
sintesi metionin. DHF: Dihidrofolate; DHFR: DHF reduktase; THF: Tetrahidrofolat;
SHMT: Serin hidroksimetiltransferase. Reaksi perubahan THF menjadi 5,10-Metilen-
THF bersifat bolak-balik dan dikatalisis oleh enzim SHMT; MTHFR: Metilen THF
reduktase; MTHFD: Metilen THF dehidrogenase. Reaksi perubahan 5,10-metilen-THF
menjadi 5-10-metenil-THF bersifat bolak-balik dan dikatalisis enzim MTHFD;
MTHFSH: Metenil THF siklohidrolase. Reaksi perubahan 10-formil-THF menjadi
5,10-Metenil-THF bersifat bolakbalik dan dikatalisis oleh enzim MTHFSH. Reaksi
dengan tanda ↨ atau ↔ adalah reaksi bolak-balik dikatalisis oleh enzim yang sama.

2.1.3 Sumber Asam Folat

Folat dapat ditemukan dalam beberapa macam makanan, termasuk dalam daging merah,
kacang-kacangan, telur, susu, ragi, hati, ginjal, sayur-sayuran berwarna hijau, kembang
kol, brokoli; dalam jumlah yang cukup terdapat dalam makanan yang terbuat dari susu,
daging dan ikan, dan sedikit dalam buah-buahan. Folat yang terkandung dalam makanan
memiliki sifat yang kurang stabil yang tidak tahan terhadap penyimpanan dan proses
pemasakan, sehingga bentuk sintetisnya yaitu asam folat sering digunakan sebagai

9
 suplemen dan tambahan pada makanan seperti dalam tepung, pasta, roti, atau sereal
(Goetzl, 2017; Crider, 2011). Pemanasan dapat merusak 50-90% folat yang terdapat
dalam makanan. Asupan sebanyak 3,1 mg/kgbb/hari dapat memenuhi angka kecukupan
gizi yang dianjurkan di Indonesia. Untuk wanita hamil dan wanita menyusui dianjurkan
0,4 mg/hari atau 400 mg /hari.9,10 Apabila kebutuhan asam folat tercukupi, tubuh
menyimpan sekitar 5-10 mg folat, dan hampir setengahnya disimpan di hati. Cadangan
ini cukup untuk 3-6 bulan tanpa asupan folat dari makanan (Anneke & Rumbajan, 2002).

Folat dan asam folat dimetabolisme secara aktif dan hasil reduksinya berupa L-5-
methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THFL). Bahan ini diabsorbsi dalam mukosa
saluran cerna (dan sebagian dalam liver). Konsumsi asam folat secara rutin dapat
meningkatkan konsentrasi folat dalam plasma dan sel darah merah (Goetzl, 2017).

2.1.4 Kebutuhan Asam Folat

Folat adalah sekelompok molekul kecil yang larut dalam air, membentuk salah satu yang
disebut vitamin B kompleks, juga dikenal sebagai vitamin B9 atau folacin. Hal ini
ditemukan secara alami dalam berbagai macam makanan, termasuk sayuran, buah-
buahan, kacang-kacangan, kacang-kacangan, produk susu, daging, telur, makanan laut,
dan biji-bijian. Namun, hanya sekitar 50% dari folat yang ada secara alami dalam
makanan yang tersedia secara hayati (Watanabe dan Tonoko, 2017).

Asam folat tersedia dalam bentuk tablet dengan sediaan 400 𝜇g, 800 𝜇g, dan 1 mg, serta
solusi injeksi dengan sediaan 5 mg/mL. Centers of Disease Control (CDC)
merekomendasikan semua wanita pada usia reproduksi untuk mengonsumsi 400 𝜇g
asam folat setiap harinya, selain mengonsumsi makanan dengan folat yang bervariasi.
Hal ini berguna untuk membantu pencegahan cacat lahir pada otak bayi yang disebut
anensefali, dan pada tulang belakang yang disebut spina bifida. Saat mengonsumsi asam
folat, dosis yang lebih tinggi dari 400 𝜇g setiap harinya belum tentu menghasilkan luaran
yang lebih baik dalam mencegah terjadinya defek neural tube, kecuali jika dokter
merekomendasikan wanita untuk mengonsumsi lebih banyak dosis akibat kondisi
kesehatan lainnya (CDC, 2022).
10
Saat merencanakan kehamilan, wanita yang memiliki riwayat bayi lahir defek neural
tube harus berkonsultasi dengan penyedia layanan kesehatan. CDC merekomendasikan
agar para wanita ini mengonsumsi 4000 𝜇g asam folat setiap hari, satu bulan sebelum
hamil, dan selama 3 bulan pertama kehamilan. Asupan folat sebanyak ≥ 0,4 mg per hari
dapat diperoleh dari diet melalui pemilihan makanan yang cermat. Secara umum, folat
yang diperoleh dari makanan tidak diserap sebaik asam folat. Meskipun konsumsi rata-
rata folat makanan oleh wanita di Amerika Serikat telah diperkirakan sekitar 0,2 mg per
hari, wanita yang memilih makanan yang konsisten dengan Pedoman Diet Amerika
Serikat dan Piramida Diet Amerika Serikat cenderung mengonsumsi makanan yang
mengandung ≥ 0,4 mg folat setiap hari. Penggunaan makanan yang diperkaya yang
tersedia saat ini, seperti beberapa sereal sarapan, juga dapat menyediakan sumber asam
folat yang penting (Wang dkk, 2021).

Recommended Daily Allowances (RDA) untuk wanita hamil berkisar antara 0,4 hingga
0,8 mg per hari. Asam folat adalah vitamin yang larut dalam air, dan setiap kelebihan
yang dikonsumsi dengan cepat diekskresikan dalam urin. Efek dari dosis yang lebih
tinggi tidak diketahui dengan baik, meskipun termasuk memperumit diagnosis
defisiensi vitamin B pada orang-orang tertentu. Kerusakan neurologis ireversibel dapat
terjadi jika defisiensi B tidak didiagnosis dan diobati. Oleh karena itu, wanita harus
berhati-hati untuk menjaga total konsumsi folat harian mereka kurang dari 1 mg per hari
(CDC, 2022).

11
2.2 Peran Asam Folat
2.2.1 Peran Asam Folat dalam Kehamilan
Asam folat adalah vitamin B. Tubuh memanfaatkan asam folat untuk menciptakan sel-
sel baru. Asam folat merupakan bentuk sintesis folat yang digunakan dalam bentuk
suplemen dan makanan, seperti nasi, pasta, roti, dan beberapa jenis sereal (CDC, 2022).
Pemberian asam folat sebelum hamil dan selama masa awal kehamilan berfungsi untuk
mencegah defek neural tube dan berbagai abnormalitas kongenital seperti defek
jantung, cleft oral fasial, defek anggota geran, dan anomali saluran kemih. Oleh karena
itu, semua wanita yang berusia produktif 12-45 tahun disarankan untuk mengonsumsi
asam folat dalam suplementasi multivitamin (Moore, 2015).

Suplementasi dengan asam folat selama prakonsepsi dan awal kehamilan sangat penting
dan dapat mencegah 40-80% dari defek neural tube, seperti spina bifida. Karena neural
tube berkembang dalam empat minggu pertama kehamilan, efek perlindungan dari
suplemen asam folat berkurang setelah kehamilan terbentuk (Mousa, Amreen, dan Siew,
2019). Berikut adalah peran asam folat pada fase perikonsepsi, implantasi, serta
pertumbuhan dan perkembangan embrio:

a. Fase perikonsepsi
Folat berperan dalam sintesis DNA dan pembelahan sel selama proses
perkembangan janin. Kebutuhan folat yang tidak terpenuhi selama fase ini
berhubungan erat dengan terjadinya neural tube defects (NTD), seperti spina bifida
dan anensefali. Pada wanita usia reproduktif dibutuhkan > 960 nmol/L level folat
dalam eritrosit untuk dapat menurunkan risiko terjadinya NTD. Oleh karena itu,
dibutuhkan 400 𝜇g folat perhari (Crider, 2011). Risiko terjadinya Kecil Masa
Kehamilan (KMK) pada neonatus juga dapat diturunkan dengan pemberian
suplemen asam folat pada fase ini (Hodgetts dkk, 2014).

b. Fase implantasi
Fungsi implantasi juga dipengaruhi oleh metabolisme folat. Dalam penelitian
hiperstimulasi ovarium terkontrol, genotip MTHFR 677T secara signifikan
mempengaruhi kebutuhan Follicle Stimulating Hormone (FSH), konsentrasi

12
 estradiol dan jumlah pengambilan kembali oosit. MTHFR 677T merupakan salah
satu mutasi gen yang ditemukan pada kehamilan kembar. Karier mutasi T memiliki
FSH rekombinan aktif dengan kadar total yang lebih tinggi, menurunkan konsentrasi
estradiol maksimum, dan jumlah pengambilan kembali oosit. Penurunan konsentrasi
estradiol maksimum dapat menurunkan tingkat kegagalan implantasi (Thaler, 2014).
Tingkat keberhasilan In Vitro Fertilization (IVF) meningkat pada wanita yang
mengkonsumsi folat dosis tinggi. Pada sebuah studi prospektif, wanita yang
mengikuti program IVF dan mendapatkan asam folat 800 𝜇g/hari, dikaitkan dengan
probabilitas kelahiran hidup yang lebih tinggi karena tingkat pembuahan yang lebih
tinggi, peningkatan kelangsungan hidup embrio, dan tingkat implantasi yang lebih
tinggi (Hill, 2014).
c. Fase pertumbuhan dan perkembangan embrio
Asam folat berperan penting dalam menyediakan metionin selama embriogenesis.
Metionin sangat diperlukan dalam proses sintesis DNA (Hodgetts dkk, 2014).
Metionin, asam amino esensial, bersama dengan asam folat menjadi kunci dari
metabolisme satu karbon di setiap sel dalam tubuh. Perubahan spesifik dalam satu
metabolisme karbon telah diidentifikasi pada ibu selama kehamilan, di plasenta, dan
pada janin selama perkembangan. Metionin dan satu metabolisme karbon dapat
dengan mudah diubah oleh mediator nutrisi dan hormonal dan dapat menyebabkan
perubahan spesifik pada banyak organ pada ibu, plasenta, dan janin. Perubahan pada
metabolisme karbon mengakibatkan retardasi pertumbuhan janin oleh interaksi gen
dan menyebabkan perubahan permanen, yang mengarah pada kondisi saat dewasa
seperti diabetes, obesitas, atau hipertensi (Kalhan, 2013).

13
2.3 Defisiensi Asam Folat
Defisiensi asam folat terjadi jika kadar asam folat di bawah normal, yaitu folat serum < 3 ng/ml
dan folat eritrosit < 130 ng/mL (Mayes, 2007). Defisiensi folat ini dapat terjadi karena akibat
langsung dari kurangnya konsumsi harian, absorbsi yang buruk dari folat yang dimakan serta
peningkatan penggunaan, dapat pula disebabkan oleh kondisi liver patologis dan gangguan
metabolisme folat oleh karena defek genetik atau interaksi obat (Scaglione, 2014). Kurangnya
konsumsi harian dapat terjadi pada bayi dan anak-anak serta orang tua. Malabsorbsi dari asam
folat dapat terjadi pada tropical sprue, blind loop syndrome, stetorrhea, malabsorbsi folat
kongenital, reseksi jejunum, dan penyakit Crohn. Peningkatan kebutuhan asam folat dapat
terjadi pada kehamilan, laktasi prematuritas, anemia hemolitik, keganasan, inflamasi kronik,
hipertiroidisme. Defisiensi enzim bawaan yang merupakan defek genetik dapat berupa
defisiensi enzim dihidrofolat reduktase, dan 5-metil THF transferase (Tangkilisan, 2002).
Sedangkan kekurangan asam folat atau defisiensi asam folat dapat disebabkan oleh tiga
kondisi, yaitu asupan kurang, malabsorbsi, atau methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphisms. Asupan kurang dapat terjadi pada kasus diet rendah karbohidrat karena
sumber karbohidrat (misal: roti atau pasta) terbuat dari gandum yang telah difortifikasi. Selain
itu, dapat pula terjadi pada diet makanan organik. Makanan organik ini biasanya sudah tidak
didapatkan kandungan asam folat didalamnya. Asupan yang kurang dapat diderita pada pasien
dengan kelainan pola makan (anoreksia atau bulimia) (Goetzl, 2017).

Peningkatan kebutuhan metabolik yang meningkat pada kehamilan disebabkan oleh tingkat
kecepatan pertumbuhan dan perkembangan selular fetal dan maternal dimana folat memediasi
transfer unit satu karbon yang terlibat dalam biosintesis nukleotid dan reaksi metilasi biologis
serta memiliki peranan penting dalam sintesis, stabilisasi, perbaikan dan metlasi DNA.
Kekurangan asupan folat selama kehamilan berhubungan dengan kehamilan yang buruk dan
anemia megaloblastik serta defek tabung saraf (Plumptre, 2015).

Gangguan absorbsi asam folat disebabkan oleh konsumsi obat-obatan dan riwayat operasi pada
saluran cerna. Obat-obatan yang dapat menyebabkan malabsorbsi, antara lain Fenitoin,
Sulfasalazine, Trimethroprim, Methotrexate. Obat yang disebutkan di atas menyebabkan
adanya kompetitif inhibisi dengan asam folat sehingga reseptor asam folat dipenuhi oleh obat

14
tersebut. Selain itu, operasi pada saluran cerna dapat menghambat aborbsi asam folat karena
mukosa saluran cerna adalah tempat terbaik untuk absorbsi (Goetzl, 2017). Optimalisasi dari
suplementasi asam folat maternal merupakan hal yang sulit karena hal ini tergantung pada
dosis asam folat, jenis dari suplemen folat, bio-availabilitas folat dari makanan, waktu inisiasi
dari suplementasi, faktor metabolisme / genetik maternal, dan berbagai faktor lain (Moore,
2015).

Manifestasi dari defisiensi asam folat dapat berupa anemia megaloblastik, defek tabung saraf,
dan hiperhomosisteinemia. Anemia megaloblastik adalah suatu keadaan yang ditandai oleh
adanya perubahan abnormal dalam pembentukan sel darah, sebagai akibat adanya
ketidaksesuaian antara pematangan inti dan sitoplasma pada seluruh sel seri myeloid dan
eritroid. Anemia megaloblastik merupakan manifestasi yang paling khas untuk defisiensi folat.
Mekanisme biokimiawi yang mendasari terjadinya perubahan megaloblastik adalah
terganggunya konversi dump menjadi dTMP. Pada keadaan normal, dump dikonversi menjadi
dTMP dengan adanya enzim timidilat sintetase yang membutuhkan koenzim folat. Pada
defisiensi folat, dump diubah menjadi dUTP melebihi kapasitas kerja enzim dUTP dalam sel
melalui konversi kembali menjadi dump. Akibatnya, terjadi penumpukan dUTP di dalam sel,
sehingga terjadi kelambatan dalam sintesis DNA). Gambaran darah tepi yang palingsering
dihubungkan dengan anemia megaloblastik adalah makrositosis. Makrositosis yang khas
adalah makroovalositosis. Hipersegmentasi neutrophil merupakan tanda pertama dari anemia
megaloblastik di darah tepi. Bila ditemukan 5% neutrophil dengan lobus lebih dari lima,
kemungkinan adanya defisiensi asam folat meningkat menjadi 98% (Tangkilisan dan
Rumbajan, 2002).

Pansitopenia dapat juga ditemukan pada anemia megaloblastik dengan derajat yang bervariasi
dan merupakan atribut langsung dari proses hemopoesis 27 yang inefektif dari sumsum tulang.
Sumsum tulang menunjukkan gambaran hiperselular dengan hiperplasi seri eritroid. Prekursor
eritroid tampak sangat besar yang disebut megaloblas. Pada seri myeloid dijumpai adanya sel
batang dan metamielosit yang sangat besar (giant meta myelocyte) (Tangkilisan dan
Rumbajan, 2002). NTD adalah suatu kelainan kongenital yang terjadi akibat kegagalan
penutupan lempeng saraf (neural plate) yang terjadi pada minggu ketiga hingga keempat masa

15
kehamilan. Defisiensi folat dapat menyebabkan kelainan berat yang mengenai jaringan non
homopoietik. Penyebab NTD masih belum jelas, tetapi diduga terjadi gangguan metabolisme
homosistein total dalam plasma yang lebih tinggi pada pasien. NTD maupun wanita hamil
dengan NTD juga ditemukan kadar homosistein yang lebih tinggi pada cairan amnion
kehamilan dengan NTD (Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).

Insiden neural tube defect (NTD) adalah 0,9 per 1000 kelahiran hidup, dan menduduki
peringkat kedua setelah anomali jantung sebagai malformasi struktural fetal yang paling sering
terjadi. Beberapa NTD, serta cacat jantung kongenital, terkait dengan mutasi spesifik. Salah
satu contoh adalah substitusi 677C → T pada gen yang mengkode reduktase metilen
tetrahydrofolate. Berdasarkan percobaan yang dilakukan oleh Medical Research Council
Vitamin Study Research Group (1991) menunjukkan bahwa terapi asam folat prakonsepsi
secara signifikan mengurangi risiko untuk NTD berulang sebesar 72 persen. Lebih penting
lagi, karena lebih dari 90 persen neonatus dengan NTD dilahirkan pada wanita dengan risiko
rendah, Czeizel dan Dudas (1992) menunjukkan bahwa suplementasi asam folat dapat
mengurangi risikoterjadinya NTD. Saat ini direkomendasikan, bahwa semua wanita yang akan
hamil untuk mengkonsumsi asam folat sebanyak 400 mikrogram hingga 800 mikrogramsetiap
hari sebelum konsepsi dan selama trimester pertama. Fortifikasi folat pada biji-bijian sereal
telah wajib di konsumsi di Amerika Serikat sejak tahun 1998, dan hal ini juga mengakibatkan
penurunan kejadian neural tube defect. Meskipun terbukti manfaat suplementasi folat, hanya
setengah dari wanita yang telah mengkonsumsi suplemen asam folatprekonsepsi. Selain itu,
perlu juga dilakukan konsultasi pada penyedia layanan kesehatan sebelum konsepsi (Czeizel
dan Dudas, 1992).

NIH pada tahun 2017 membagi NTD menjadi spina bifida, anensefali, ensefalokel, dan
inensefali. Spina bifida merupakan tipe NTD yang terbanyak. Kelainan ini disebabkan oleh
neural tube yang tidak menutup secara sempurna. kelainan yang ditimbulkan bersifat lower
motor neuron. Bayi yang lahir dengan kelainan ini biasanya akan mengalami kelumpuhan pada
ekstremitas bawah sehingga menyebabkan masalah saat berjalan. Selain itu, dapat pula
mempengaruhi sistem otonomi sehingga terjadi gangguan saat berkemih dan defekasi. Banyak
balita yang terlahir dengan spina bifida memiliki kecerdasan seperti anak seumurannya. NTD

16
merupakan kelainan kongenital terbanyak kedua dan menyebabkan disabilitas pada 70.000 dan
100.000 individu di Amerika Serikat. Myelomeningocele (spina bifida) ada jenis terbanyak
pada NTD (McLone dan Bowman, 2016).

Spina bifida dapat dibagi menjadi 3. Spina bifida okulta adalah bentuk yang paling ringan dan
sering terlewatkan. Kelainan ini memiliki celah kecil di tulang belakang, tetapi tidak ada
kantung atau bukaan. Akibatnya, sering disebut spina bifida “tersembunyi”. NTD tertutup
terbentuk akibat malformasi pada lemak, tulang, atau membrane. Kelainan ini hampir tidak
menimbulkan gejala, tetapi sebagian kasus didapatkan kelemahan pada anggota gerak bawah.
Pada kasus lain, dapat pula terbentuk benjolan kecil pada tulang belakang. Meningokel adalah
kantong cairan yang mengalami protusi melalui celah pada punggung, tetapi tidak termasuk
spinal cord. Kelainan ini dapat menimbulkan gangguan yang berat. Myelomeningokel
merupakan bentuk kelainan yang terberat dan yang paling banyak ditemukan. Tulang pada
kolumna spinalis tidak terbentuk secara sempurna sehingga korda spinalis dan jaringan yang
menutup korda spinalis muncul melalui lubang yang terbentuk. Kondisi ini menimbulkan
kelumpuhan total atau sebagian, disfungsi berkemih. Selain itu, dapat pula disertai hidrosefalus
(NIH, 2017).

Anensefali lebih berat daripada spina bifida, tetapi jarang ditemukan. Kondisi ini timbul akibat
kegagalan penutupan neural tube bagian atas. Janin dengan kelainan ini memiliki sebagian
kecil dari otak, atau tidak memiliki otak dan lapisannya, atau kehilangan beberapa bagian dari
tulang tengkoraknya. Bayi yang lahir dengan kondisi ini biasanya terjadi ketulian atau buta
atau tidak dapat merasakan sakit, tetapi sebagian besar meninggal beberapa saat setelah lahir.
NTD bentuk jarang, timbul akibat kegagalan penutupan dekat otak dan sebagian tengkorak
terbuka. Otak dan lapisan otak dapat protusi melalui lubang tersebut, sehingga terbentuk sac-
like bulge. Biasanya kelainan ini dapat disertai kelainan lain, antara lain hidrosefalus,
kelumpuhan anggota gerak atas dan bawah, keterlambatan tumbuh kembang, kejang,
gangguan penglihatan, abnormalitas bentuk wajah, atau ataxia. Anensefali merupakan jenis
yang paling jarang ditemukan dan menimbulkan gangguan paling berat. Kelainan ini dapat
didiagnosis saat kepala bayi ditekuk kebelakang. Tulang belakang sangat terdistorsi.
Seringkali, bayi tidak memiliki leher, dengan kulit wajah terhubung ke dada dan kulit kepala

17
 terhubung ke belakang. Selain itu, biasanya dapat disertai dengan kelainan kongenital lain.
Bayi yang lahir dengan anensefali biasanya hanya bertahan beberapa jam setelah dilahirkan
(NIH, 2017).

Metionin merupakan salah satu asam amino esensial yang dalam tubuh akan dikonversi
menjadi S-adenosilmetinoin oleh enzim methionine adeno sitrasferase. S-adenosilmetinoin
akan melepaskan gugus metilnya menjadi Sadensolhomosistein, yang kemudian akan
dihidrolisis menjadi homosistein. Bila terjadi defisiensi folat, proses remetilasi homosistein
terganggu, sehingga homosistein tidak dapat diubah menjadi metionin. Akhirnya, berakibat
terjadinya peningkatan kadar homosistein di dalam darah. Kelompok wanita yang pernah
mengalami kehamilan dengan NTD mempunyai kadar homosistein total plasma yang lebih
tinggi daripada kelompok lain. Peningkatan kadar homosistein total plasma juga dianggap
sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular. Hiperhomosistein pada ibu hamil
dapat menyebabkan terjadinya trombus pada arteri spiralis endometrium dan myometrium
yang berakibat infark dan insufisiensi plasenta. Mutasi gen pengatur metabolisme homosistein
menyebabkan kelainan pembuluh darah koroner (Tangkilisan dan Rumbajan, 2002).

2.4 Vitamin D
2.4.1 Definisi Vitamin D
Vitamin D merupakan salah satu vitamin yang bersifat larut dalam lemak. Vitamin D
memiliki dua bentuk fisiologi utama, yaitu ergocalsiferol (Vitamin D2) dan
cholecalciferol (Vitamin D3). Mayoritas vitamin D2 berasal dari jamur, tumbuhan, dan
tanaman, sedangkan vitamin D3 dibuat oleh manusia dan binatang (Agarwal, 2018).
Berdasarkan struktur kerjanya, vitamin D disebut mirip dengan hormon steroid klasik.
Hal ini membuat vitamin D bentuk aktif atau kalsitriol dimasukkan ke dalam golongan
hormone, karena dapat disintesis oleh tubuh, memiliki reseptor spesifik yang bekerja
untuk organ dan jaringan yang berbada dari organ produksi, dan mempunyai respon
biologis spesifik setelah berinteraksi dengan reseptornya (Paramita, 2017).

Pada mulanya, vitamin D diklasifikasikan sebagai nutrien, saat minyak hati ikan cod
ditemukan memiliki efek antirakhitis pada bayi. Namun, sejak ditemukan reseptor

18
 vitamin D pada tahun 1969, istilah “vitamin” sudah tidak cocok lagi dan lebih dianggap
sebagai molekul yang berperan dalam kompleks sistem endokrin (Paramita, 2017).
Vitamin D saat ini dikenal sebagai salah satu jenis vitamin larut lemak prohormone atau
disebut kalsiferol (Astuti, 2020).

2.4.2 Metabolisme Vitamin D

a. Metabolisme Vitamin D Secara Umum
Vitamin D memiliki target utama, diantaranya tulang dan usus. Vitamin D
membantu transport trans seluler kalsium dan fosfat di dalam usus dan membantu
penyerapan tulang. Proses tersebut dapat menjaga konsentrasi kalsium dan fosfat
dalam darah (Aji, 2016).

Kebutuhan vitamin D dapat terpenuhi melalui paparan sinar matahari untuk

mendapatkan radiasi UVB pada pukul 10.00 – 13.00 dengan durasi minimal
terekspos selama 37,5 menit. Vitamin D dibentuk melalui penetrasi UVB ke dalam
epidermis dan dermis. Hal ini mempengaruhi pada perubahan molekul 7-
dehydrocholesterol yang terdapat pada kulit menjadi 9,10-secosterol, yang disebut
sebagai pre-vitamin D3 (Aji, 2016). Pre-vitamin D3 secara termodinamik memiliki
sifat tidak stabil. Hal ini menyebabkan isomerisasi menjadi vitamin D3 akibat
induksi suhu. Radiasi sinar UVB akan terus terabosorbsi setelah terbentuknya
previtamin D3 dan vitamin D3. Namun, setelah 7-dehydrocholesterol di kulit telah
diubah sebanyak 10-15%, perubahan 7-dehydrocholesterol ini akan mencapai
keadaan tunak. Sehingga, paparan sinar matahari yang berlebih tidak akan
menyebabkan intoksikasi vitamin D3 (Fiannisa, 2019).

Vitamin D2 dan D3 dari diet kemudian akan digabungkan ke dalam kilomikron dan
selanjutnya ditransport oleh sistem limfatik ke sirkulasi vena. Vitamin D di dalam
sirkulasi diikat oleh vitamin D binding protein (VDBP) dan ditransport ke hati.
Proses yang terjadi di dalam hati adalah terjadi hidroksilasi vitamin D oleh enzim
25-hidroksilase menjadi 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D). 25(OH)D adalah bentuk
utama vitamin D di sirkulasi dan merupakan indikator status vitamin D. Vitamin D

19
selanjutnya mengalami hidroksilasi kembali di ginjal oleh 1α-fydroxylase menjadi
bentuk aktif 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D atau kalsitriol) (Aji, 2016).

Bentuk aktif dari vitamin D, yaitu kalsitriol, memiliki fungsi dalam sistem endokrin
tubuh, diantaranya dapat meningkatkan penyerapan kalsium di usus, meningkatkan
penyerapan kembali kalsium di urin, dan mengatur hormone paratiroid (PTH) pada
umpan balik negatif yang dapat menyebabkan kalsium diserap di saluran cerna, di
urin, dan dimetabolisme dari tulang untuk mempertahankan homeostasis kalsium.
Homeostasis kalsium ini sangat penting, karena kalsium bersifat esensial dalam
tubuh untuk jaringan dan organ, terutama jantung, otak, dan otot rangka (Carol,
2012).

Gambar 4. Metabolisme Vitamin D

20
b. Metabolisme Vitamin D Dalam Kehamilan
Selama kehamilan, terjadi perubahan metabolisme vitamin D. Konversi kalsidiol
menjadi kalsitriol selama kehamilan berbeda dengan pada kondisi tidak hamil. Pada
12 minggu kehamilan, konsentrasi kalsitriol serum lebih dari 2 kali lebih tinggi
dibandingkan pada wanita tidak hamil. Kadar kalsidiol normal dalam kehamilan
berkisar 20-40 ng/mL (50-100 nmol/L) dan kadar 40-60 ng/mL masih aman.
Peningkatan ini bergantung pada availabilitas substrat (25(OH)D dan tidak
bergantung pada homeostasis kalsium (Karras dkk, 2018).

Peningkatan metabolisme vitamin D terjadi selama kehamilan dan menyusui.

Plasenta dalam tubuh ibu terbentuk pada minggu ke-4 kehamilan. Selama fase ini,
serum ibu 25(OH)D ditransfer melintasi plasenta, dan kadar serum 25(OH)D
plasenta berkorelasi dengan konsentrasi serum 25(OH)D ibu (Hossein-nezhad&
Holick, 2012). Sebaliknya, tidak dengan kalsitriol (1,25(OH)D) yang tidak langsung
melewati plasenta. Ginjal janin dan plasenta memberikan sirkulasi janin dengan
1,25(OH)D dengan mengekspresikan 1-α hidroksilase CYP27B1 (Aji, 2016).

Kadar protein pengikat vitamin D (DBP) serum meningkat dari 46% menjadi 103%
selama kehamilan, menunjukkan bahwa DBP memainkan peran langsung dalam
metabolisme dan fungsi vitamin D selama kehamilan (Powe dkk, 2010). Kadar
1,25(OH)D yang rendah pada janin menunjukkan kadar PTH yang rendah dan
peningkatan konsentrasi fosfat. Konsentrasi serum total 1,25(OH)D adalah dua
sampai tiga kali lebih tinggi dalam sirkulasi ibu dari awal trimester pertama (TMI),
tetapi penelitian lain menunjukkan bahwa konsentrasi ini meningkat selama
trimester ketiga (TMIII). Peningkatan ini karena sintesis oleh 1α-hidroksilase
(Kovacs, 2008).

Poin penting dari kehamilan adalah bahwa janin sepenuhnya bergantung pada status
vitamin D ibu, yang menjelaskan korelasi yang sangat erat antara darah ibu dan
darah tali pusat yang mengandung konsentrasi 25(OH)D. Secara umum, konsentrasi
25(OH)D dalam darah darah tali pusat adalah sekitar 50-80% dari konsentrasi

21
 25(OH)D dalam serum ibu. Hal ini menunjukkan pentingnya mendapatkan vitamin
D yang cukup bagi ibu hamil (Patrick dkk, 2014).

2.4.3 Sumber Vitamin D

Sumber vitamin D terbagi menjadi dua jenis, yaitu sumber endogen dan sumber
eksogen. Sumber endogen adalah sumber dominan, yaitu vitamin D yang disintesis
ketika sinar UVB dari sinar matahari mengenai lapisan epidermis dan dermis. Vitamin
D yang berasal dari dalam tubuh menetap lebih lama di kapiler kulit dibandingkan
dengan vitamin D yang berasal dari makanan dan suplemen. Setidaknya dibutuhkan
paparan sinar matahari 5-30 menit selama 2-3 kali perminggu untuk memenuhi
kebutuhan vitamin D. Waktu yang baik untuk berjemur di bawah sinar matahari adalah
pukul 11.00-14.00 (Fiannisa, 2019). Setidaknya, 80-100% kebutuhan vitamin D pada
tubuh akan terpenuhi melalui sintesis vitamin D pada kulit (Cuaci, 2014).

Sumber eksogen berasal dari makanan dan suplemen vitamin D yang dikonsumsi.
namun, sumber yang hanya berasal dari makanan tidak cukup untuk memenuhi
kebutuhan vitamin D dalam tubuh. Vitamin D yang berasal dari makanan terbagi
menjadi tiga, yaitu sumber asli, ASI, dan suplemen. Sumber vitamin D yang berasal dari
sumber asli, yaitu ikan, jamur, minyak hati ikan, kuning telur. Terdapat makanan yang
difortifikasi dengan vitamin D, seperti mentega, sereal, susu, jus jeruk, keju, dan
makanan bayi. Kandungan vitamin D dalam ASI adalah sekitar 22 IU/L. Rata-rata anak
mendapatkan ASI sebanyak kurang lebih 750 mL/hari dan tanpa bantuan sinar matahari
hal ini belum dapat mencukup kebutuhan vitamin D. Pemberian suplemen vitamin D
biasanya digunakan untuk mengatasi kondisi defisiensi vitamin D (Fiannisa, 2019).

2.4.4 Kebutuhan Vitamin D

Jumlah vitamin D yang cukup tidak hanya penting untuk kesehatan tulang tetapi juga
untuk fungsi optimal organ dan jaringan di seluruh tubuh. permintaan meningkat seiring
bertambahnya usia. Kekurangan vitamin D dapat disebabkan oleh asupan yang rendah
atau penyebab lainnya, yang tidak hanya mengganggu penyerapan kalsium tetapi juga

22
 mempengaruhi aktivitas metabolisme lainnya. Ada berbagai gangguan metabolisme
dalam tubuh yang terjadi akibat kekurangan vitamin D (Aji, 2016).

Kebutuhan tambahan selama kehamilan dan suplai vitamin D yang cukup adalah 400-
800 IU/hari. Wanita hamil direkomendasikan untuk mengonsumsi makanan
terfortifikasi vitamin D atau suplemen vitamin D untuk memenuhi kebutuhan tersebut.
Suplementasi vitamin D dengan 1000 IU/hari pada wanita hamil meningkatkan
konsentrasi serum ibu dan 25(OH)D plasenta sebesar 12,5-15 nmol/L dibandingkan
dengan wanita yang tidak menerima suplemen (kontrol) (Carol dkk, 2012).

Oleh karena itu, suplementasi vitamin D pada ibu hamil dianjurkan untuk mencapai
kadar 25(OH)D serum 75-110 nmol/L. Meskipun pada ibu hamil dan menyusui kadar
25(OH)D dalam serum yang optimal masih belum jelas, banyak penelitian dan bukti
ilmiah telah menunjukkan bahwa suplemen sangat penting untuk menjaga kehamilan
yang sehat (Aji, 2012).

Ibu hamil adalah kelompok berisiko, tidak hanya mengutamakan kesehatan janin, yang
diutamakan tetapi kesehatan keduanya sama pentingnya. Banyak penelitian
menghubungkan status vitamin D yang rendah berpengaruh terhadap kesehatan ibu
hamil (preeklampsia, proses persalinan, diabetes gestasional, kesehatan tulang ibu) dan
janin (berat badan lahir, kelahiran prematur, cacat lahir, kecil masa kehamilan). Jika ibu
hamil mengalami defisiensi vitamin D, begitu juga dengan kondisi janinnya (Johnson,
2011).

2.4.5 Komplikasi Kekurangan Vitamin D

Status 25(OH)D serum memiliki pengaruh terhadap outcome kesehatan ibu hamil dan
janin. Konsentrasi 25(OH)D serum mengalami fluktuatif selama kehamilan dan
konsentrasi 1,25(OH)D hampir meningkat dua kali dari trimester I sampai kelahiran
karena peningkatan DBP dalam masa kehamilan.(23) Oleh karena itu, jika ibu hamil
tidak cukup status 25(OH)D serum dalam tubuh dihubungkan dengan komplikasi

23
maternal dan fetal. berikut adalah efek-efek yang dihasilkan pengaruh status vitamin D
terhadap outcome kehamilan :
1. Komplikasi Maternal
a. Gestasional Diabetes Mellitus
Diabetes saat hamil mempengaruhi 3-8% dari semua kehamilan tergantung
pada populasi penelitiannya. Setiap 5 ng/mL (12.25 nmol/L) penurunan
konsentrasi plasma 25(OH)D dihubungkan dengan peningkatan 29% rasio
Gestasional Diabetes Mellitus (GDM) pada studi kasus kontrol. Polimorfisme
vitamin D telah dihubungkan dengan mekanisme metabolik insulin dan
toleransi glukosa. Kontribusi polimorfisme genetik CYP27B1 memungkinkan
untuk memodulasi konsentrasi 25(OH)D serum pada pasien GDM pada
penelitian Ramos-Lopez et al. Pada penelitian kasus kontrol tentang kadar
25(OH)D <50 nmol/L pada usia kehamilan 16 minggu sebelum permulaan
GDM terbukti berhubungan 2,7 kali lipat peningkatan risiko kejadian GDM.
Namun, pada penelitian lainnya ditemukan tidak ada hubungan setelah
dilakukan observasi penelitian yang lebih luas di selatan India. Penelitian
lainnya terkait prevalensi defisiensi vitamin D berat <37,5 nmol/L pada ibu
hamil trimester II lebih tinggi dibandingkan ibu hamil normoglikemik.
b. Preeklampsia
Gangguan hipertensi selama kehamilan dan khususnya preeklampsia (PE)
adalah masalah kesehatan reproduksi yang paling banyak diteliti dalam
hubungannya dengan status vitamin D ibu hamil. Sindrom PE adalah kejadian
hipertensi dan proteinuria setelah kehamilan 20 minggu dan dengan prevalensi
3-5% seluruh kehamilan di dunia menjadi penyebab utama mortalitas dan
morbiditas maternal dan fetal.
Pada studi kasus kontrol, kadar 25(OH)D serum <37,5 nmol/L selama awal
kehamilan (0-22 minggu) dihubungkan dengan peningkatan lima kali lipat
rasio kejadian preeklampsia dan risiko tersebut meningkat dua kali lipat pada
penurunan 50 nmol/L skadar 25(OH))D serum saat kehamilan. Bodnar et al.
Menunjukkan bahwa defisiensi 25(OH)D serum merupakan manifestasi faktor
risiko kejadian PE. Penelitian Ayudia (2014) tentang hubungan kadar

24
 1,25(OH)D dengan tekanan darah ibu hamil trimester III menunjukkan bahwa
rata-rata kadar 1,25(OH)D serum pada ibu hamil hipertensi adalah 17,36±7,91
pg/ml dan 36,85±21,58 pg/ml pada ibu hamil normotensi. Status rendahnya
1,25(OH)D serum berhubungan signifikan terhadap tekanan darah ibu hamil
trimester III.
c. Proses Kelahiran
Ibu hamil dengan kadar 25(OH)D <37.5 nmol/L hampir 4 kali lipat lebih sering
mengalami operasi Caesar saat proses kelahiran bayi dibanding ibu dengan
kadar 25(OH)D serum >37.5 nmol/L, setelah penyesuaian ras, umur, tingkat
pendidikan, status asuransi, dan penggunaan alkohol. Penelitian School and
Chen (2012) Terkait hubungan defisiensi vitamin D terhadap risiko persalinan
Caesar pada 1153 subyek. Risiko persalinan Caesar meningkat signifikan
dengan defisiensi vitamin D ibu hamil. Rasio peningkatannya sampai dua kali
lipat dibandingkan dengan ibu hamil yang sufisien vitamin D.Temuan ini
didukung dengan penelitian Merewood et al. Terkait hubungan defisiensi
vitamin D dan proses persalinan Caesar. Sebesar 28% ibu hamil dengan status
25(OH)D <37,5 nmol/L telah melakukan persalinan Caesar, dibandingkan
dengan 14% ibu hamil dengan status 25(OH)D ≥37,5 nmol/L (P=0,012).
d. Kesehatan tulang ibu hamil
Secara keseluruhan kehilangan massa tulang diantara 2-5% terjadi selama
kehamilan, peningkatan kebutuhan terhadap vitamin D dan kalsium sangat
direkomendasikan kepada ibu hamil.

2. Komplikasi Fetal
a. Berat Badan Lahir Rendah (BBLR)
Kadar 25(OH)D serum mempengaruhi terhadap birth size, yaitu berat badan
lahir bayi rendah. Bayi yang memiliki berat badan lahir <2,500 g disebut
dengan BBLR. Keadaan ini dapat dihasilkan dari kelahiran bayi yang prematur,
Intra Uterine Growth Restriction (IUGR), dan kombinasi keduanya. BBLR
merupakan faktor kedua menyumbang 40-80% kematian bayi, 98% terjadi di

25
 negara berkembang. Bayi BBLR ini mempunyai hubungan yang kuat dengan
morbiditas perinatal dan meningkatkan risiko kecacatan jangka panjang.
Mannion et al. Membandingkan parameter perkembangan pada bayi baru lahir
dengan asupan susu ibu hamil dan vitamin D selama kehamilan, menemukan
sebuah hubungan diantara asupan vitamin D selama kehamilan dan berat lahir.
Mereka yang mendapatkan tambahan 40 IU asupan vitamin D, memiliki
hubungan kenaikan 11 g berat bayi lahir.
b. Small Gestasional Age (SGA)
Bayi yang lahir dengan berat badan dibawah persentil 10th terhadap usia
kehamilannya diklasifikasikan sebagai small for gestasional age. Penelitian
menunjukkan bahwa , meskipun bayi lahir pada waktunya tetapi akan terjadi
peningkatan risiko mortalitas bayi saat lahir.
Burris et al (2012) meneliti tentang hubungan antara konsentrasi 25(OH)D
pada ibu hamil trimester II dan SGA pada ibu hamil ras kulit putih (n=1067)
dan ibu hamil ras kulit hitam (n=236). Rata-rata konsentrasi 25(OH)D serum
lebih rendah pada subyek ibu hamil ras kulit hitam (46 ± 22 nmol/L)
dibandingkan dengan ras kulit putih (62 ± 20 nmol/L). Rata-rata konsentrasi
25(OH)D serum plasenta bayi lebih rendah pada ibu hamil ras kulit hitam (31
± 16nmol/L) dibandingkan ibu hamil ras kulit putih (51 ± 18nmol/L). Maternal
plasma 25(OH)D serum <25 vs >25 nmol/L dihubungkan dengan peningkatan
risiko kelahiran SGA (OR, 3.17;95% CI, 1.16-8.63) dan plasenta bayi (OR,
4.65;95% CI, 1.61-13.36).
c. Kelahiran Prematur
Kelahiran prematur adalah kelahiran yang terjadi dengan umur kandungan
belum sampai 37 minggu. Kejadian kelahiran prematur merupakan faktor
risiko utama bayi BBLR, dimana merupakan penyebab kematian bayi dengan
kelainan kongenital. Biaya perawatan terhadap bayi prematur cukup tinggi
setelah post-partum hopitalization.
Vitamin D memungkinkan untuk mengurangi risiko kelahiran prematur dengan
membantu menjaga keseimbangan miometrial. Kontraktilitas miometrium
tergantung pada sel otot yang melepaskan kalsium dan proses ini diatur oleh

26
 vitamin D. Penelitian kohort prospektif di kanada terhadap 221 ibu hamil
kanada tidak menunjukkan hubungan antara defisiensi 25(OH)D serum atau
insufisiensi dengan kelahiran prematur. Penelitian lainnya terkait studi
observasional pada 14 kasus 25(OH)D serum <28nmol/L pada 28 – 32 minggu
kehamilan berhubungan dengan 0,7 kali kehamilan pendek pada semua sampel
kaukasia tetapi tidak pada usia kehamilan 11 minggu. Hal ini didukung juga
oleh penelitian Manzon et al. Tentang polimorfisme FokI terhadap kejadian
kelahiran prematur yang terbukti berhubungan (p=0,01) dari sampel darah ibu
dan plasenta dengan odds ratio 3,317 (95%CI, 1.143, 9.627) terhadap kelahiran
prematur.
d. Intra Uterine Growth Restriction (IUGR)
IUGR atau Pertumbuhan Janin Terhambat (PJT) membawa peningkatan risiko
mortalitas dan morbiditas perinatal dan bayi pada jangka pendek, serta
gangguan perkembangan anak (gangguan syaraf, disabilitas kemampuan
berfikir, gangguan psikis anak, retardasi mental) pada jangka panjang.
Diperkirakan bahwa beberapa masalah utama kesehatan saat dewasa nanti
seperti penyakit jantung koroner (PJK), hipertensi, DM tipe 2, dan khususnya
ketika dikombinasikan dengan peningkatan berat badan dan perkembangan
secara cepat pada saat anak-anak atau dewasa.
Peneliti berspekulasi bahwa ras kulit hitam memungkinkan mempunyai
adaptasi skeletal dan ginjal terhadap vitamin D defisiensi yang menerangkan
hubungan antara vitamin D dan kesehatan tulang. Outcome kehamilan
memungkinkan dipengaruhi oleh paparan defisiensi vitamin D yang
memberikan kontribusi terhadap meningkatnya risiko IUGR pada bayi
keturunan ras kulit hitam dengan ras kulit putih.
Keadaan defisiensi vitamin D pada kehamilan juga dihubungkan dengan
insufisiensi plasenta, termasuk Pertumbuhan Janin Terhambat (PJT). Plasenta
memainkan peran penting terhadap metabolisme vitamin D selama kehamilan
dan perkembangan plasenta normal sangat penting untuk kehamilan yang
sukses. Sel sitotrofoblas adalah sel utama dalam plasenta yang memainkan
peran penting selama kehamilan. Dalam plasenta, Villous Cytotrophoblase

27
(VCTs) pencetus pembentukan Syncytiotrophoblast (ST), yang bertanggung
jawab terhadap interaksi sirkulasi antara janin dan ibu. Pada ST inilah tempat
VDR, sehingga VDR penting dalam fungsi plasenta dan jika terjadi kelainan
dalam ekspresi VDR mungkin memainkan peran dalam patofisiologi plasenta,
salah satungya adah PJT.

28
 BAB III
KESIMPULAN

Asam folat adalah bagian dari vitamin B-komplek, sebagai ko-faktor enzim yang mentransfer satu
unit karbon di dalam berbagai jalur metabolik (metabolic pathways). Folat yang ada pada makanan
berada dalam bentuk poliglutamat harus diubah ke bentuk monoglutamat untuk dapat diserap pada
lumen intestinal. Folat dapat ditemukan dalam beberapa macam makanan, termasuk dalam daging
merah, kacang-kacangan, telur, susu, ragi, hati, ginjal, sayur-sayuran berwarna hijau, kembang
kol, brokoli; dalam jumlah yang cukup terdapat dalam makanan yang terbuat dari susu, daging dan
ikan, dan sedikit dalam buah-buahan. Centers of Disease Control (CDC) merekomendasikan
semua wanita pada usia reproduksi untuk mengonsumsi 400 𝜇g asam folat setiap harinya, selain
mengonsumsi makanan dengan folat yang bervariasi. Pemberian asam folat sebelum hamil dan
selama masa awal kehamilan berfungsi untuk mencegah defek neural tube dan berbagai
abnormalitas kongenital seperti defek jantung, cleft oral fasial, defek anggota geran, dan anomali
saluran kemih. Defisiensi asam folat terjadi jika kadar asam folat serum < 3 ng/ml dan folat eritrosit
<130 ng/mL (Mayes, 2007). Defisiensi folat ini dapat terjadi karena akibat langsung dari
kurangnya konsumsi harian, absorbsi yang buruk dari folat yang dimakan serta peningkatan

29
penggunaan, dapat pula disebabkan oleh kondisi liver patologis dan gangguan metabolisme folat
oleh karena defek genetik atau interaksi obat (Scaglione, 2014).

Vitamin D merupakan salah satu vitamin yang bersifat larut dalam lemak. Vitamin D memiliki
dua bentuk fisiologi utama, yaitu ergocalsiferol (Vitamin D2) dan cholecalciferol (Vitamin D3).
Vitamin D memiliki target utama, yaitu tulang dan usus. Bentuk aktif dari vitamin D ialah
kalsitriol, berfungsi dalam sistem endokrin tubuh, dengan meningkatkan penyerapan kalsium di
usus, meningkatkan penyerapan kembali kalsium di urin, dan mengatur hormone paratiroid (PTH)
pada umpan balik negatif yang dapat menyebabkan kalsium diserap di saluran cerna, di urin, dan
dimetabolisme dari tulang untuk mempertahankan homeostasis kalsium. Peningkatan metabolisme
vitamin D terjadi selama kehamilan dan menyusui. Pada kehamilan, janin sepenuhnya bergantung
pada status vitamin D ibu. Sumber vitamin D terbagi menjadi dua jenis, yaitu sumber endogen dan
sumber eksogen. Kebutuhan tambahan selama kehamilan dan suplai vitamin D yang cukup adalah
400- 800 IU/hari. Komplikasi akibat kekurangan vitamin D mempengaruhi kondisi maternal dan
fetal seperti diabetes gestasional, preeklampsia, proses kelahiran cenderung dengan operasi,
hingga kesehatan tulang ibu hamil. Pada komplikasi fetal bisa terjadi Berat Badan Lahir Rendah
(BBLR), Intra Uterine Growth Restriction, kealhiran prematur, dan Gestasional Small Age
(GSA).

30
 DAFTAR PUSTAKA

Agarwal S, Kovilam O, Agrawal DK. Vitamin D and its impact on maternal-fetal outcomes in
pregnancy: A critical review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;180:41-50.

Aji AS. Vitamin D pada kehamilan. J Argipa. 2016;1(2):73-90.

Ameri, P., Giusti, A., Boschetti, M., Bovio, M., Teti, C., Leoncini, G., Ferone, D., Murialdo, G.,
Minuto, F., 2013. Vitamin D increases circulating IGF1 in adults: potential implication for the
treatment of GH deficiency. Eur. J. Endocrinol. 169, 767–772.

Astuti Y, Adyani K. Vitamin D dalam kehamilan. J Ilmiah Pannmed. 2020;15(3):508-512).

Ayudia F. Hubungan Kadar 1,25 dihidroksi vitamin D terhadap Tekanan Darah Ibu Hamil
Trimester III. Padang; 2014.

Bardosono S. 2016. Maternal Micronutrient Deficiecy. pp.3–8.Bendik,I.et al., 2014. Vitamin D:

A critical and essential micronutrientfor human health. Frontiers in Physiology, 5(July), pp.1–
14.

Barker DJP. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin Obstet Gynecol. Juni
2006;49(2):270–83.

Bhutta ZA, Darmstadt GL, Hasan BS, Haws RA. Community-based interventions for improving
perinatal and neonatal health outcomes in developing countries: a review of the evidence.
Pediatrics. Februari 2005;115(2 Suppl):519–617.

Bodnar LM, Catov JM, Zmuda JM, Cooper ME, Parrott MS, Roberts JM, et al. Maternal Serum
25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Associated with Small-for-Gestational Age Births
in White Women. J Nutr. 1 Mei 2010;140(5):999–1006.

Bowyer L, Catling-Paull, Diamond T, Homer, C., Davis, G., Craig, M.E., 2009. Vitamin D, PTH
and calcium levels in pregnant women and their neonates. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 70, 372–
377.

Burris HH, Rifas-Shiman SL, Camargo CA, Litonjua AA, Huh SY, Rich-Edwards JW, et al.
Plasma 25-hydroxyvitamin D during pregnancy and small-for-gestational age in black and
white infants. Ann Epidemiol. Agustus 2012;22(8):581–6.

Carol LW, Sarah NT, Adekunle D. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining an optimal
health of mother and fetus. Nutrients. 2012;4:208-230.

iii
Centers for Disease Control and Prevention. 2022. Folic Acid Recommendations. Diambil dari
https://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/recommendations.html diakses pada 2 September
2022.

Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. 2011. Folic Acid Food Fortification It’s History, Effect,
Concerns, and Future Directions. Nutrients. 3:370-384.

Fiannisa R. Vitamin D sebagai pencegahan penyakit degeneratif hingga keganasan: Tinjauan

pustaka. J Medula. 2019;9(3):385-392.

Gernand, A. D., Schulze, K. J., Stewar, C. P., West Jr., K. P., & Christian , P. (2016). Micronutrient
deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and prevention. Nat Rev Endocrinol, 274-
289.

Goetzl, L.M., 2017. “Folic acid supplementation in pregnancy”. UpToDate. Dilihat tanggal: 25
Agustus 2022. https://www.uptodate.com/contents/folic-acid-supplementation-in-pregnancy

Goldenberg RL, Cliver SP. Small for gestational age and intrauterine growth restriction:
definitions and standards. Clin Obstet Gynecol. Desember 1997;40(4):704–14.

Goldenberg RL, Culhane JF. Low birth weight in the United States. Am J Clin Nutr. Februari
2007;85(2):584S – 590S.

Hill JA. 2014. Folate supplements increase IVF success. Fertility Centers of New England. Dilihat
tanggal: 3 September 2022. https://www.fertilitycenter.com/fertility_cares_blog/folate-
supplements-increase-ivf-success/

Hodgetts VA, RK Morris, A Francis, J Gardosi, KM Ismail. 2014. Effectiveness of folic acid
supplementation in pregnancy on reducing that risk of small-fo-gestational age neonates: a
population study, systemic. 122 (4): 478-490.

Kalhan SC. 2013. One carbon metabolism, fetal growth, and long term consequences. Nestle
Nutrition Institution Workshop Ed. 74. 127-138.

Laviola, L., Natalicchio, A., Perrini, S., Giorgino, F., 2008. Abnormalities of IGF-I signaling in
the pathogenesis of diseases of the bone, brain, and fetoplacental unit in humans. Am. J.
Physiol. Endocrinol. Metab. 295, E991-999.

Leffelaar, E.R., Vrijkotte, T.G.M., van Eijsden, M., 2010. Maternal early pregnancy vitamin D
status in relation to fetal and neonatal growth: results of the multi-ethnic Amsterdam Born
Children and their Development cohort. Br. J. Nutr. 104, 108

M Kady S, Gardosi J. Perinatal mortality and fetal growth restriction. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. Juni 2004;18(3):397–410.

iv
Mannion CA, Gray-Donald K, Koski KG. Association of low intake of milk and vitamin D during
pregnancy with decreased birth weight. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can. 25
April 2006;174(9):1273–7.

Manzon L, Altarescu G, Tevet A, Schimmel MS, Elstein D, Samueloff A, et al. Vitamin D receptor
polymorphism FokI is associated with spontaneous idiopathic preterm birth in an Israeli
population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Juni 2014;177:84–8.

Mayes PA, Botham KM. 2007. Harper’s illustrated biochemistry. 26th ed. New York: Mac Graw
Hill. p. 111-21.

Moore A, Mundle W, Connor DO, Ray J, Hof MV. 2015. Pre-conception Folic Acid and
Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube
Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can.
37(6):534-549.

Morley R, Carlin JB, Pasco JA, Wark JD. Maternal 25-hydroxyvitamin D and parathyroid
hormone concentrations and offspring birth size. J Clin Endocrinol Metab. Maret
2006;91(3):906–12.

Moussa, H N et al. 2016. Folic acid supplementation: what is new? Fetal, obstetric, long-term
benefits and risks. 2(2).

Mousa A, Amreen N, Siew L. 2019. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy:
An Overview of Recent Evidence. Nutrients. 11(443): 1-20.

Nasriyah, E. Sutrisminah. n.d. Dampak defisiensi asam folat pada kehamilan dengan kelainan
janin. Unissula Open Journal System.
http://research.unissula.ac.id/file/publikasi/210104088/5272ARTIKEL_NASRIYAH_AS.FO
L_REVISI.pdf

Nezhad, A.H and Holick, M.F. 2013. Vitamin D for Health : A Global perspective. Mayo Clin
Proc. July: 88(7). 720-755.

Paramita, Louisa M. Berbagai manfaat vitamin D. CDK-257. 2017;44(10):736-740.

Petrou S. Economic consequences of preterm birth and low birthweight. BJOG Int J Obstet
Gynaecol. April 2003;110 Suppl 20:17–23.

Rao S, Yajnik CS, Kanade A, Fall CH, Margetts BM, Jackson AA, et al. Intake of micronutrient-
rich foods in rural Indian mothers is associated with the size of their babies at birth: Pune
Maternal Nutrition Study. J Nutr. April 2001;131(4):1217–24

Ross C, Manson E, Abrams S, Aloia, J. F., Brannon, P. M., Clinton, S. K., Shapses, S. A. (2011).
The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of

v
 Medicine: what clinicians need to know. The Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, 96(1), 53–58.

Scaglione F, Panzafolta. 2014. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same
thing. Xenobiotica, 2014; 44(5): 480-488.

Scholl TO, Chen X. Vitamin D intake during pregnancy: Association with maternal characteristics
and infant birth weight. Early Hum Dev. 1 April 2009;85(4):231–4.

Soheilykhah S, Mojibian M, Rashidi M, Rahimi-Saghand S, Jafari F. Maternal vitamin D status in

gestational diabetes mellitus. Nutr Clin Pract Off Publ Am Soc Parenter Enter Nutr. Oktober
2010;25(5):524–7.

Thaler CJ. 2014. Folate Metabolism and Human Reproduction. Geburtsh Frauenheik. 74: 845-851.

Wang A, Rose CE, Qi YP, Williams JL, Pfeiffer CM, Crider KS. 2021. Impact of Voluntary Folic
Acid Fortification of Corn Masa Flour on RBC Folate Concentrations in the U.S. (NHANES
2011–2018). Nutrients. 13(4): 1-13.

Watanabe H, Tomoko M. 2017. Folic and Folate Acid. IntechOpen. 43-56.

vi