Treatment of Dementia and Mild Cognitive Impairment With or

Without Cerebrovaskular Disease: Expert Consensus on the use of

Ginkgo biloba Extract, Egb 761

Disusun Oleh
Andre William 2065050155
Pembimbing
dr. Hophoptua Manurung Sp,S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF 

PERIODE 27 MARET - 10 APRIL 2021
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA

BAB 1
 PENDAHULUAN
I. 1 Latar Belakang
Penuaan yang cepat dari populasi global mengakibatkan peningkatan prevalensi gangguan
kognitif ringan (MCI) dan demensia.Usia adalah faktor risiko utama untuk demensia dan
penyakit Alzheimer (AD), Setelah usia 65 tahun, prevalensi demensia menjadi dua kali lipat dan
setiap lima tahun akan bertambah. Prevalensi lebih tinggi di antara wanita dibandingkan pria,
sebagian besar karena wanita cenderung hidup lebih lama.
Pada tahun 2018, jumlah penderita demensia di seluruh dunia adalah diperkirakan 50 juta.
Jumlah ini telah diproyeksikan dan akan mengalami peningkatan secara eksponensial menjadi 82
juta pada tahun 2030, dan menjadi 152 juta pada tahun 2050. Di negara-negara berpenghasilan
tinggi, perkiraan prevalensi demensia berada sekitar 5% -10% dalam populasi berusia 65 tahun
atau lebih. Di negara berkembang, peningkatan populasi yang semakin tua akan berjalan lurus
dengan meningkatkan prevalensi demensia, dengan perkiraan 68% kasus demensia diperkirakan
ditemukan di kalangan berpenghasilan rendah hingga menengah pada negara berkembang pada
tahun 2050.
Data Asia menunjukkan perkiraan kasar prevalensi demensia 4,7% pada populasi di atas 60;
meskipun terdapat variasi pada negara-negara lainnya. Laporan nasional prevalensi demensia di
berbagai Negara-negara Asia berkisar antara sekitar 2% -13%, dan ini diperkirakan akan
meningkat secara dramatis di tahun-tahun mendatang Penyakit serebrovaskular (CVD) sering
muncul bersamaan dengan DA. Di Asia, AD + CVD menyumbang hingga 20% dari semua kasus
demensia, dan ada beberapa bukti untuk prevalensi AD + CVD lebih tinggi di Wilayah Asia
dibandingkan dengan di wilayah barat. Secara global, tetapi juga di Asia, AD + CVD dianggap
kurang terdiagnosis, terutama karena kurangnya kesadaran akibat kurangnya diagnosis yang
ditentukan kriteria, tetapi juga karena tingginya biaya penyelidikan, kurangnya iklan-
menyamakan fasilitas diagnostik, dan kendala sumber daya lainnya Memiliki telah disarankan
bahwa beberapa studi epidemiologi Asia mungkin berpengaruh dicakup oleh "bias orang yang
selamat" karena proporsi kematian dini yang tinggi. Metodologi studi epidemiologi dan
temuannya juga heterogen; di antara pasien demensia di seluruh Asia, perkiraan proporsinya
pasien demensia dengan AD + CVD berkisar antara 7% (Sri Lanka) dan 50% (Jepang) .
Demensia sangat membebani pasien, keluarga mereka, dan sistem perawatan kesehatan. Kualitas
hidup (QoL) menurun, mulai dari pasien, keluarga, sampai kepada pengasuhnya, dan biaya yang
mahal, serta beban juga diakibatkan oleh penggunaan obat jangka panjang, rawat inap, dan
perawatan kesehatan berbasis rumah

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
II. 1 Definisi dan Gejala

Gangguan kognitif ringan dipahami sebagai keadaan neurokognitif antara penuaan kognitif
secara normal dan demensia, dan bisa menjadi manifestasi awal dari, dan faktor risiko untuk, DA
atau gangguan neurodegenerative. MCI tidak terkait dengan etiologi tertentu, tetapi di Dalam
konteks biomarker AD, MCI dianggap sebagai stadium prodromal demensia DA. MCI ditandai
dengan gangguan ringan dalam satu atau lebih wilayah kognitif, tetapi berbeda dengan dementia,
tidak ada gangguan sosial atau pekerjaan yang signifikan; individu pada umumnya mampu
menjaga kemandirian dalam sehari-hari, dan masih dapat melakukan aktivitas dengan bantuan
minimal Demensia yang jelas secara klinis memiliki spektrum mulai dari ringan hingga
parah.Diagnosis melibatkan penilaian klinis, evaluasi neuropsikologi, dan seringkali
neuroimaging. Penilaian klinis untuk semua penyebab demensia, berdasarkan kriteria DSM-5
untuk gangguan neurokognitif, termasuk gangguan kognitif dan gejala perilaku yang
mengganggu fungsi dan aktivitas kehidupan sehari-hari(ADL). Gejala kognitif khas mungkin
termasuk gangguan pada perhatian kompleks, fungsi eksekutif, pembelajaran dan memori,
kemampuan berbahasa, fungsi motorik persepsi, dan kognisi sosial Gejala perilaku dan
psikologis nonkognitif dari demensia (BPSD), juga dikenal sebagai gejala neuropsikiatri (NPS),
diperhatikan dari seluruh spektrum keparahan demensia, dimana didalamnya termasuk
perubahan kepribadian atau perilaku biasa, kecemasan, agitasi, kegembiraan, mudah marah,
apatis / ketidakpedulian, depresi / disforia, disinhibition, perilaku motorik yang menyimpang,
perubahan waktu tidur atau nafsu makan, dan halusinasi atau delusi
Istilah "demensia DA" secara khusus mengacu pada sindrom klinis akibat proses patofisiologis
sekunder yang mengarah ke AD. AD dan demensia vaskular (VaD) dianggap sebagai bentuk
paling umum dari demensia, tetapi baru-baru ini, perhatian muncul difokuskan pada koeksistensi
AD dan CVD.AD dan VaD mungkin dianggap sebagai penyakit yang berkelanjutan, dengan DA
di salah satu ujungnya spektrum, VaD di sisi lain, dan AD dengan CVD bersamaan terdiri dari
sebagian besar kasus. AD dan CVD berkontribusi dalam meningkatkan risiko demensia
Penting untuk membedakan antara AD, VaD, dan AD + CVD, karena perbedaan dalam
perjalanan klinis dan profil kognitif, dan algoritma pengobatan yang berbeda. Diagnosis AD +
CVD bisa dibuat ketika (a) tanda klinis demensia DA disertai dengan kejadian CVD (lesi
vaskular) pada pencitraan otak; atau (b) demensia secara klinis muncul sebagai onset mendadak,
disertai dengan biomarker bukti AD seperti plak amiloid pada emisi positron tomografi.Tanda
neuroimaging dari CVD termasuk kronis lacunes, white matter hyperintensities (WMH), ruang
perivaskular, dan microbleeds.CVD telah dibuktikan sebagai faktor risiko untuk perkembangan
dari MCI ke AD.WMH juga telah ditunjukkan dikaitkan secara independen dengan BPSD.

II. 2 Management Option

Tujuan pengobatan demensia adalah menstabilkan atau memperlambat perkembangan penyakit,

pengurangan gejala psikologis dan perilaku, peningkatan kualitas hidup, dan pengurangan beban
pengasuh Penghambat asetilkolinesterase (AChEIs; misalnya, donepezil, rivastigmine, dan
galantamine) adalah agen lini pertama untuk pengobatan DA dan AD + CVD di Asia. Opsi baris
kedua termasuk N ‐ methyl ‐ D ‐ as‐ antagonis reseptor partate (NMDA) (misalnya, memantine) .
Ekstrak khusus Ginkgo biloba, EGb 761® juga telah digunakan secara luas dalam pengobatan
gangguan kognitif, termasuk DA dan AD + CVD. Berbagai bagian pohon Ginkgo biloba telah
digunakan selama berabad-abad dalam pengobatan herbal Cina untuk berbagai pengobatan
kondisi kesehatan, dan terbukti penggunaan EGb 761® di pengobatan simptomatik dari
demensia, terutama jika ada NPS, sudah ada lebih dari dua dekade. EGb 761® Ekstrak
diturunkan melalui proses khusus dan berpemilik di bawah kontrol prosedural yang ketat. EGb
761® adalah ekstrak kering dari Ginkgo daun biloba, sesuaikan dengan 22.0% ‐27.0% ginkgo
flavonoid dan 5,0% ‐7,0% terpene lakton terdiri dari 2,8% ‐3,4% ginkgolides A, B, dan C, dan
2,6% ‐3,2% bilobalide, dan mengandung kurang dari 5 ppm asam ginkgolic. Bergantung pada
kerangka peraturan lokal, EGb 761® diklasifikasikan sebagai obat di beberapa negara, termasuk
Cina, Filipina, Thailand dan Vietnam. Di Singapura dan Malaysia, EGb 761® saat ini
diklasifikasikan sebagai suplemen; di Indonesia diklasifikasikan sebagai "fitofarmasi". EGb
761® menunjukkan berbagai sifat bermanfaat pada pasien dengan AD dan AD + CVD. Dasar
molekuler untuk efek ini belum sepenuhnya dipahami; Namun, ekstrak tersebut tampaknya
memiliki pelindung saraf properti. Ini adalah pemulung radikal bebas polivalen yang meningkat
fungsi mitokondria, menurunkan viskositas darah dan meningkatkan mikroperfusi, memodulasi
kadar serotonin di berbagai area otak, meningkatkan kadar dopamin di area kortikal prefrontal,
menurun fibrillogenesis amiloid ‐ β, dan melemahkan hipo‐ hiperaktif sumbu thalamus-pituitari-
adrenal. Dalam sebuah studi oleh Rodríguez et al dalam 2007, EGb 761® dengan dosis anjuran
240 mg setiap hari (tunggal atau dosis terbagi) terbukti efektif mengurangi arteriosklerotik
pembentukan nanoplaque dan ukuran pada pasien dengan meredakan dis- arteri koroner. Dalam
jangka panjang, hal ini diperkirakan akan menghasilkan efek yang menguntungkan pada aliran
darah otak. Di sini, kami merangkum rekomendasi konsensus berbasis bukti dari Panel Pakar
Klinis Asia tentang penggunaan EGb 761® dalam gangguan neurokognitif dengan atau tanpa
CVD. Tujuan dari rekomendasi ini untuk membantu memandu praktik klinis di Asia wilayah,
dengan tujuan meningkatkan perawatan pasien dengan MCI dan demensia.

II. 3 Metode

Kelompok Pakar Klinik Asia tentang Gangguan Neurokognitif terdiri dari dua puluh anggota
termasuk ahli saraf, ahli geriatri, psikiater dan apoteker, dari seluruh wilayah Asia. Disana ada
juga keterlibatan seorang anggota penasehat ahli dari Jerman.
Grup tersebut mengadakan rapat pada tahun 2017 untuk meninjau secara kritis publikasi literatur
tentang ekstrak Ginkgo biloba EGb 761® dalam pengobatan AD, VaD dan BPSD, dan bekerja
sama untuk mengembangkan serangkaian pernyataan konsensus tentang peranan EGb 761®
dalam pengobatan kondisi ini. Semua anggota diberikan sebelumnya dengan semua yang relevan
Publikasi bahasa Inggris tentang penggunaan EGb 761® pada demensia dan MCI dengan atau
tanpa CVD, dan diberi waktu yang cukup untuk lihat literatur. Para ahli kemudian
menyelesaikan survei pra-pertemuan sebelum berkumpul untuk membahas amandemen
serangkaian usulan pernyataan konsensus. Pada hari rapat konsensus, dua presentasi tentang
temuan penting yang dipublikasikan disampaikan oleh para ahli di lapangan. Semua pernyataan
yang diusulkan kemudian dibahas secara mendalam, dan bila perlu, pemungutan suara terhadap
anggota Kelompok Pakar dilakukan untuk memilih atau merumuskan pernyataan yang diterima
dengan suara bulat atau dengan suara mayoritas. Dokumen ini dimaksudkan sebagai kumpulan
rekomendasi konsensus. penyembuhan saja, dan tidak dirancang untuk digunakan sebagai
pengobatan al- goritma. Pendapat klinis para ahli didasarkan pada data yang tersedia,dan tidak
terkait dengan klasifikasi peraturan yang berbeda dalam hal lima negara.
II. 3 Hasil
Kelompok Pakar mengidentifikasi artikel berbahasa Inggris yang relevan dengan penggunaan
EGb 761® di MCI, AD, VaD, dan BPSD dalam literatur. Grup juga mengidentifikasi sejumlah
aspek penting terkait dengan penggunaan dari EGb 761® dalam praktik klinis, dan membentuk
rekonsensus khusus rekomendasi berdasarkan bukti yang tersedia (Tabel 1). Uji coba kunci
mengevaluasi EGb 761® diringkas dalam Tabel 2, dan meta-analisis kunci dibahas di
bawah
II. 4 Efficacy dari EGb 761 di Kontrol Placebo

Uji klinis terkontrol plasebo yang lebih lama bersifat heterogen desain studi, dosis EGb 761, dan
ukuran efek, tetapi secara keseluruhan memiliki menunjukkan peningkatan sederhana dalam
fungsi kognitif dan ADL. Namun, baru-baru ini pada uji Three multicenter, Randomized, Double
blind, dan kontrol placebo dengan design yang sebanding dianggap dilakukan pada pasien
berusia ≥50 tahun dengan kemungkinan / kemungkinan DA atau kemungkinan VaD: ekstrak
khusus Gingko biloba di Dementia dengan Fitur Neuropsikiatri (GINDEM ‐ NP), Ginkgo One
Tablet A DAY (GOTADAY), dan Ginkgo Once ‐ daily Tablet ‐ International Uji coba (GOT ‐
IT!) 30 studi. Dalam uji coba ini, EGb 761 mendemonstrasikan‐ peningkatan signifikan dalam
fungsi kognitif, dari pasien NPS / BPSD, ADL, dan Pengukuran kualitas hidup pada pasien
dengan demensia ringan hingga sedang, dibandingkan dengan plasebo. Uji Randomized, Double
blind, placebo yang terkontrol pada pasien dengan MCI juga telah menunjukkan peningkatan
yang signifikan dalam NPS(Gejala neuropsikiatri), kinerja kognitif, fungsi memori, konsentrasi,
dan kecemasan dengan EGb 761 vs plasebo.

II. 4 Apakah EGb 761 Menghambat Perkembangan Dari Penyakit Demensia

Uji two multicenter, randomized, double blind, placebo controlled digunakan untuk
mengevaluasi kegunaan EGb 761 dalam menghambat dementia, uji coba GuidAge melibatkan
sekitar 2850 pasien yang memiliki keluhan memori dan Studi GEM (AS) melibatkan sekitar
3069 individu berusia lebih dari 75 tahun dengan kognisi normal yang dipantau setiap 6 bulan
sekali selama 6 tahun. Namun dari ke 2 studi ini tidak menunjukan efek pencegahan yang jelas
dalam analisa awal. Tetapi dalam analisa post hoc dari GuidAge menunjukan kemungkinan
adanya efek yang lamban dari Egb 761. Oleh karena itu dibutuhkan studi yang lebih lanjut

II. 5 Keamanan EGb 761

EGb 761 telah terbukti memiliki profil resiko yang minim. Penelitian secara konsisten
menunjukan tidak adanya peningkatan yang signifikan secara keseluruhan dari efek samping
yang ditimbulkan dibanding dengan placebo. Dimana hal ini juga didukung dari 44 percobaan
yang telah dilakukan kepada lebih dari 6000 pasien, dengan efek samping pusing dan mual yang
muncul pada EGb 761 serta placebo, serta dari meta analysis lainnya ditemukan bahwa pasien
yang menyatakan berhenti dari percobaan ini terbilang rendah. Hanya pasien yang menerima
dosis tinggi dari EGb 761 yang memiliki efek samping yang lebih terlihat sehingga
meningkatkan status dropout dari percobaan ini. Selain itu percobaan kombinasi EGb 761
dengan obar donepezil menunjukan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan terapi
donepezil saja
Terdapat efek samping yang ditakuti pada EGb 761 yaitu pendarahan, yang pada umumnya
disebabkan karena adanya komponen ginkgolide B, yang merupakan antagonist faktor platelet
activating, tetapi telah dibuktikan bedasarkan pemeriksaan secara laboratorium bahwa
kandungan ginkgolide B pada 480mg EGb 761 memiliki kadar dibawah cukup untuk
menyebabkan koagulasi, agregrasi pada trombosit, serta waktu pendarahan yang memanjang.
 BAB 3
KESIMPULAN

EGb 761 belum terbukti untuk mencegah progresi untuk demensia, kelompok ahli klinik asia
tentang gangguan neurokognitif menyimpulkan bahwa terdapat bukti kuat untuk memasukan
ekstrak ginkgo biloba EGb 761 240mg/hari sebagai bagian dari pengobatan untuk AD, VaD,
BPSD, dan MCI. Efek simtomatik dari EGb 761 dalam menangani AD, VaD, dan demensia
campuran sebanding dengan obat dari golongan AChEi( Cholinesterase inhibitor) dan
menmatine. Ekstrak ini telah menunjukan kemanjuran yang baik dalam peningkatan kognisi,
perilaku, kemampuan untuk mempertahankan ADL, serta turut serta dalam menurunkan beban
dari pengasuh
Sejumlah pertanyaan yang belum terjawab tetap mengenai kemanjuran EGb 761, dan ada
kebutuhan mendesak untuk data lebih lanjut dari studi kedepanya. Pertama, ada banyak
penyebab kognitif yang berbeda gangguan, serta tidak adanya studi yang telah dilakukan sampai
saat ini untuk mempelajari kemanjuran dari EGb 761 dalam subtype patofisiologis yang berbeda.
Kedua, selain studi dari GINDON yang menunjukan bukti kemanjuran yang meningkat dengan
kombinasi dengan donepezil dibandingkan dengan monoterapi saja. Sampai saat ini hanya
sedikit bukti yang mendukung kombinasi antara EGb 761 dengan agen lainnya. Selain itu
dibutuhkan lebih banyak data yang dibutuhkan untuk mengevaluasi manfaat dari EGb 761
sebagai terapi tambahan selain AChEi dan memantine. Dikarenakan agen ini memiliki cara kerja
yang berbeda, kelompok peneliti merasa mungkin ada peran masa depan untuk kombinasi terapi.
Terdapat juga kebutuhan untuk mengevaluasi kemanjuran AGb 761 pada pasien dengan MCI
dan AD yang memiliki CVD pembulu darah kecil.
Berhubungan dengan toleransi, serta keamanan dari EGb 761 mengindikasikan bahwa agen ini
terbukti lebih baik pada pasien-pasien yang sudah berumur, serta baik juga diberikan kepada
pasien yang tidak dapat mentoleransi efek samping dari obat AChEi ataupun memantine
dikarenakan efek samping yang notabene lebih aman. Selain itu EGb 761 tidak meningkatkan
resiko pendarahan, namun data ini didapatkan dari penelitian kepada relawan yang berusia muda,
sehat, sehingga tidak jelas mengenai seberapa akurat data tersebut apabila diaplikasikan kepada
pasien lanjut usia yang memiliki beberapa kormobiditas. Data lebih lanjut juga dibutuhkan untuk
mengatasi masalah ini di subkelompok pasien tertentu, seperti pasien yang memiliki riwayat
pendarahan gastrointestinal atau pendarahan ginjal ringan. Disarankan bahwa penelitian dimasa
depan harus mencakup pencitraan gema yang memungkinkan perkiraan resiko perdarahan orak
pada pasien yang memiliki pendarahan mikro.
Algoritma pengobatan untuk demensia berbeda-beda disetiap negara, tergantung pada
persetujuan, kendala pendanaan, dan praktik klinis. EGb 7761 saat ini telah terdaftar dalam
pedoman kliniis local di Jerman, Swiss, dan beberapa negara asia termasuk Indonesia, Filipina,
dan China.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Bachinskaya N, Hoerr R, Ihl R. Alleviating neuropsychiatric symp‐ toms in dementia: the

effects of Ginkgo biloba extract EGb 761. Findings from a randomized controlled trial.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:209‐215.
2. Hugo J, Ganguli M. Dementia and cognitive impairment: epidemiol‐ ogy, diagnosis, and
treatment. Clin Geriatr Med. 2014;30:421‐442.
3. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer Report 2015.
The Global Impact of Dementia. An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost and Trends.
London: Alzheimer’s Disease International (ADI), 2015.
4. Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018. The state of the art of
dementia research: New Fronteirs. September 2018. Available at:
https://www.alz.co.uk/research/ world-report-2018. Accessed Access date.
5. Matthews FE, Arthur A, Barnes LE, et al. A two‐decade comparison of prevalence of
dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England:
results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet. 2013;382:1405‐1412.
6. Rocca WA, Petersen RC, Knopman DS, et al. Trends in the incidence and prevalence of
Alzheimer's disease, dementia, and cognitive im‐ pairment in the United States. Alzheimers
Dement. 2011;7:80‐93.
7. Kalaria RN, Maestre GE, Arizaga R, et al. Alzheimer's disease and vascular dementia in
developing countries: prevalence, manage‐ ment, and risk factors. Lancet Neurol. 2008;7:812‐
826.
8. Catindig JA, Venketasubramanian N, Ikram MK, Chen C. Epidemiology of dementia in Asia:
insights on prevalence, trends and novel risk factors. J Neurol Sci. 2012;321:11‐16.
9. Chen C, Homma A, Mok VC, et al. Alzheimer's disease with cerebro ‐ vascular disease:
current status in the Asia‐Pacific region. J Intern Med. 2016;280:359‐374.
10. Kandiah N, Chander RJ, Ng A, Wen MC, Cenina AR, Assam PN. Association between white
matter hyperintensity and medial tem‐ poral atrophy at various stages of Alzheimer's disease.
Eur J Neurol. 2015;22:150‐155.
11. Shin IS, Carter M, Masterman D, Fairbanks L, Cummings JL. Neuropsychiatric symptoms
and quality of life in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:469‐474.
12. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cog ‐ nitive impairment due
to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's
Association work‐ groups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers
Dement. 2011;7:270‐279.
13. Ganguli M, Fu B, Snitz BE, Hughes TF, Chang CC. Mild cognitive im ‐ pairment: incidence
and vascular risk factors in a population‐based cohort. Neurology. 2013;80:2112‐2120.
14. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, et al. Mild cognitive impairment. Lancet. 2006;367:1262‐
1270.
15. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to
Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers
Dement. 2011;7:263‐269.
16. Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S. Prevalence of
neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the
cardiovascular health study. JAMA. 2002;288:1475‐1483.
17. Cerejeira J, Lagarto L, Mukaetova‐Ladinska EB. Behavioral and psy‐ chological symptoms
of dementia. Front Neurol. 2012;3:73.
18. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pa‐ thologies account for
most dementia cases in community‐dwelling older persons. Neurology. 2007;69:2197‐2204.
19. Esiri MM, Nagy Z, Smith MZ, Barnetson L, Smith AD. Cerebrovascular disease and
threshold for dementia in the early stages of Alzheimer's disease. Lancet. 1999;354:919‐920.
20. Kapasi A, DeCarli C, Schneider JA. Impact of multiple pathologies on the threshold for
clinically overt dementia. Acta Neuropathol. 2017;134:171‐186. 21. Rizzi L, Rosset I, Roriz‐
Cruz M. Global epidemiology of dementia: Alzheimer's and vascular types. Biomed Res Int.
2014;2014:908915.
22. Zekry D, Hauw JJ, Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagno‐ sis, and treatment. J Am
Geriatr Soc. 2002;50:1431‐1438