Salmonella Infections

- Bakteri salmonella adalah bakteri gram negatif bentuk batang, berflagela, bersifat
anaerobik fakultatif, tidak berspora, dan memiliki kemampuan invasi

- Bakteri ini memiliki 3 macam antigen yang terletak pada permukaannya : antigen O, H,
dan Vi
o antigen H terletak pada flagela, fimbriae, atau pada fili
o antigen vi terletak pada kapsul dari bakteri dan dapat melindungi bakteri dari
fagositosis
o antigen O terletak pada outer membrane dari bakteri ini
- Bakteri salmonella : The genus comprises two species, S. bongori and S. enterica, the latter
of which is divided into six subspecies: S. e. enterica, S. e. salamae, S. e. arizonae, S. e.
diarizonae, S. e. houtenae, and S. e. indica
- The full name of a serotype is given as, for example, Salmonella
enterica subsp. enterica serotype Typhimurium, but can be abbreviated
to Salmonella Typhimurium. 
- Salmonella juga dapat dibagi menjadi 3 kelompok berdasarkan seberapa baik organisme
beradaptasi dengan inang manusia:
o Mereka yang sangat beradaptasi dengan manusia dan tidak memiliki inang
bukan manusia: Kelompok ini termasuk S. Typhi dan S. Paratyphi tipe A, B (juga
disebut S. Schottmülleri), dan C (juga disebut S. Hirschfeldii), yang bersifat
patogen hanya pada manusia dan umumnya menyebabkan demam enterik
(tifus). ( typhoidal salmonella)
o Yang beradaptasi dengan inang bukan manusia atau menyebabkan penyakit
hampir secara eksklusif pada hewan: Beberapa galur dalam kelompok ini—S.
Dublin (sapi), S. Arizonae (reptil), dan S. Choleraesuis (babi)—juga
menyebabkan penyakit pada manusia.
o Mereka dengan kisaran inang yang luas: Kelompok ini mencakup > 2000 serotipe
(misalnya, S. enteritidis, S. Typhimurium) yang menyebabkan gastroenteritis
salmonella dan menyebabkan 85% dari semua infeksi Salmonella di AS. ( non
typhoidal)
Dikarenakan oleh host nya yang berbeda, maka cara penularan dari kedua tipe salmonella ini
juga berbeda:
- Salmonellosis:

Salmonella is spread by the fecal-oral route and can be transmitted by

- food and water yang terkontaminasi baik feces atau urin dari hewan atau
manusia yang terinfeksi salmonella
 Diperkirakan 94% salmonellosis ditularkan melalui makanan. Manusia
biasanya terinfeksi dengan memakan makanan yang terkontaminasi
kotoran dari hewan yang terinfeksi. Akibatnya, makanan yang terlibat
seringkali berasal dari hewan seperti daging sapi, unggas, susu, dan
telur.
- by direct animal contact, and
 Salmonella bacteria are widely distributed in domestic and wild animals.
They are prevalent in food animals such as poultry, pigs, and cattle; and
in pets, including cats, dogs, birds, and reptiles such as turtles.
 Di pet nya si salmonella ini tidak akan ada gejalanya

- rarely from person-to-person.

 abis salaman sama orang yang tangannya terinfeksi bakteri salmonela
( abis bersihin toilet belum cuci tangan atau sehabis berkontak dengan
hewan ) lalu tangannya kita pakai untuk makan
o Typhoid fever > hostnya hanya manusia
 jadi Cuma bisa karena contaminated food
 Typhoid fever and paratyphoid fever are transmitted commonly
through the consumption of drinking water or food contaminated
with the feces of people who have typhoid fever or paratyphoid
fever or of people who are chronic carriers of the responsible
bacteria.
 Oral transmission via sewage-contaminated water or shellfish (especially
in the developing world).
 atau person-to person
 gabisa lewat animal

Pathophysiology of non-typhoidal salmonella infections:

- Salmonellosis disebabkan oleh semua serotipe nontyphoid dari genus Salmonella
kecuali S typhi dan Salmonella paratyphi A, B, dan C. Serotipe penyebab Salmonellosis
diisolasi dari manusia dan hewan, termasuk hewan ternak. Serotipe Salmonella
Typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella newport, dan Salmonella heidelberg
paling sering menyebabkan keracunan makanan
- Infeksi biasanya terjadi ketika seseorang menelan makanan atau minuman yang
mengandung konsentrasi tinggi dari bakteri. Bayi dan anak kecil jauh lebih rentan
terhadap infeksi, mudah dicapai dengan menelan sejumlah kecil bakteri.
- Organisme masuk melalui saluran pencernaan dan harus tertelan dalam jumlah besar
untuk menyebabkan penyakit pada orang dewasa yang sehat.
o In general, about 106 bacterial cells are needed to cause infection. Low gastric
acidity, which is common in elderly persons and among individuals who use
antacids, can decrease the infective dose to 103 cells, while prior vaccination can
increase the number to 109 cells. 
- Infeksi hanya dapat dimulai setelah salmonella hidup (bukan hanya toksin yang
dihasilkan Salmonella) mencapai saluran pencernaan.
- Beberapa mikroorganisme terbunuh di lambung, sedangkan yang masih hidup masuk
ke usus kecil dan berkembang biak di jaringan usus kecil
- Keasaman lambung bertanggung jawab atas penghancuran sebagian besar bakteri yang
tertelan, tetapi Salmonella telah mengembangkan tingkat toleransi terhadap lingkungan
asam yang memungkinkan subset bakteri yang tertelan untuk bertahan hidup.Koloni
bakteri juga dapat terperangkap dalam lendir yang diproduksi di kerongkongan.
- Infeksi salmonella ditandai dengan perlekatan bakteri oleh fimbriae atau pili ke sel-sel
yang melapisi lumen usus. Salmonella secara selektif menempel pada sel epitel khusus
(sel M) dari tambalan Peyer. Bakteri kemudian diinternalisasi oleh endositosis yang
dimediasi reseptor dan diangkut dalam fagosom ke lamina propria, tempat mereka
dilepaskan.

- Pada akhir masa inkubasi, sel inang di dekatnya diracuni oleh endotoksin yang
dilepaskan dari salmonella yang mati. Respon lokal terhadap endotoksin adalah
gangguan enteritis dan gastrointestinal yang akhirnya menyebabkan manifestasi klinis
pada salmonellosis karena rusaknya sel-sel pada usus
- Pada infeksi NTS, dia akan induce a high inflammatory response during the initial
invasion of the intestinal mucosa sehingga akan ada massive neutrophil recruitment
during intestinal inflammation caused by NTS serovars sehingga rusak nya sel-sel
enterocyte disebabkan juga selain dari endotoxin adalah dari cytokin-cytokin pro
inflamasi
 - In immunocompetent patients, NTS gastroenteritis is self-limiting, with infection being
confined to the terminal ileum and colon.

Clinical manifestation of salmonellosis:

- Infeksi Salmonella dapat bermanifestasi sebagai
o Gastroenteritis
o Bakteremia
o Penyakit fokal
- Gastroenteritis biasanya dimulai 12 sampai 48 jam setelah menelan organisme, dengan
mual dan nyeri perut kram diikuti dengan diare, demam, dan terkadang muntah.
Biasanya, fesesnya encer tetapi mungkin semipadat seperti pasta. Jarang, lendir atau
darah hadir. Penyakit ini biasanya ringan, berlangsung 1 sampai 4 hari. Kadang-kadang,
penyakit yang lebih parah dan berkepanjangan terjadi. Sekitar 10 hingga 30% orang
dewasa mengalami artritis reaktif berminggu-minggu hingga berbulan-bulan setelah
diare berhenti. Kelainan ini menyebabkan nyeri dan bengkak, biasanya pada pinggul,
lutut, dan tendon Achilles.
- Bakteremia relatif jarang terjadi pada pasien gastroenteritis, kecuali pada bayi dan orang
tua. Bakteremia yang terjadi bisa menyebabkan bakteri salmonella mengakibatkan
infeksi pada organ lain (contohnya sering ke sendi menyebabkan arthritis dan bisa
menyebabkan sepsis)

a. Kondisi yang mengancam jiwa akibat disfungsi organ yang yang disebabkan
oleh disregulasi respon tubuh terhadap infeksi
b. Kriteria klinis khusus digunakan untuk mengidentifikasi sepsis yaitu Sequential
(sepsis- related) Organ Failure Assessment (SOFA) skor ≥2 . Skor SOFA dikenal
sebagai metode yang penting untuk menggambarkan disfungsi organ, tetapi
agak rumit untuk identifikasi awal pasien dengan sepsis di luar ICU
c. Makanya ada score sederhana quick SOFA > memudahkan identifikasi pasien
yang berpotensi berisiko meninggal akibat sepsis

- Lebih dari dua > curiga sepsis

- Patofisiologi sepsis:
 - Langkah pertama terjadinya inisiasi host response terhadap patogen yaitu
dengan aktivasi sel imun, diinisiasi oleh sitokin proinflamasi seperti makrofag,
monosit, neutrofil, dan natural killer cells (NK cells).
- Reseptor dari sel-sel tersebut bereaksi dengan endotoksin bakteri dan B-glucans
fungi. Ikatan reseptor tersebut mengakibatkan terjadinya aktivasi dan proliferasi
leukosit, sistem komplemen, dan keluarnya kemokin.
- Dalam monosit, nuclear factor-kB (NF-kB) diaktifkan, yang mengarah pada
produksi sitokin pro-inflamasi, tumor necrosis factor α (TNF-α), dan interleukin
1 (IL-1). TNF-α dan IL-1 memacu produksi toxic downstream mediators,
termasuk prostaglandin, leukotrien, platelet-activating factor, dan fosfolipase A2.
Mediator ini merusak lapisan endotel, yang menyebabkan peningkatan
kebocoran kapiler
- Selain itu, sitokin ini menyebabkan produksi molekul adhesi pada sel endotel
dan neutrofil. Interaksi endotel neutrofilik menyebabkan cedera endotel lebih
lanjut melalui pelepasan komponen neutrofil.
- Akhirnya, neutrofil teraktivasi melepaskan oksida nitrat (NO), vasodilator kuat.
- Vasodilatasi + adanya kebocoran kapiler > tekanan darah akan menurun dan
perfusi ke organ-organ tidak akan maksimal > organ dysfunction
- Adanya edema juga akan increased O2 diffusion distance > semakin sulit oksigen
untuk berdifusi masuk kedalam sel

Sepsis berkembang dalam tiga tahap:

- Uncomplicated sepsis, disebabkan oleh infeksi, seperti flu atau abses gigi. Hal ini
sangat umum dan biasanya tidak memerlukan perawatan rumah sakit.
- Sepsis berat, terjadi ketika respons tubuh terhadap infeksi sudah mulai
mengganggu fungsi organ-organ vital, seperti jantung, ginjal, paru-paru atau
hati.
 - Syok septik, terjadi pada kasus sepsis yang parah, ketika tekanan darah turun ke
tingkat yang sangat rendah dan menyebabkan organ vital tidak mendapatkan
oksigen yang cukup > bisa menyebabkan kematian
 Septic shock is defined by persistent hypotension requiring vasopressors
to maintain mean a arterial pressure of 65 mm Hg or higher and a serum
lactate level greater than 2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume
resuscitation
- Selain itu, pada pasien sepsis akan terjadi kerusakan dan disfungsi pada
mitokondria karena tidak mendapat suplai oksigen yang cukup. Hal ini akan
menyebabkan energi yang dihasilkan menurun sehingga bisa terjadi disfungsi
organ secara perhalan dan viabilitas sel dalam menjalankan fungsinya akan
menurun > organ dysfunction
- Pada sepsis juga sering terjadi yang namanya DIC
 Hiperkoagulabilitas terjadi akibat pelepasan tissue factor akibat
kerusakan sel endotel yang menyebabkan produksi trombin, aktivasi
platelet, dan pembentukan fibrin clots. Kondisi ini dapat menyebabkan
hipoksia jaringan dan disfungsi organ

- Defisit neurologis ( karena adanya abses yang merusak dan menekan

gian otak tertentu)
- Kematian

- Namun, S. Choleraesuis, S. Typhimurium, dan S. Heidelberg, antara lain, dapat

menyebabkan sindrom bakteremik yang berkelanjutan dan seringkali mematikan yang
berlangsung ≥ 1 minggu, dengan demam berkepanjangan, sakit kepala, malaise, dan
menggigil tetapi jarang diare.
- Bakteremia lebih mungkin terjadi pada pasien dengan gangguan imunologis (misalnya,
mereka dengan HIV/AIDS) dan pada pasien dengan kondisi hemolitik (misalnya,
anemia sel sabit, malaria, demam Oroya), yang juga lebih mungkin mengembangkan
infeksi fokal. seperti artritis menular, osteomielitis, pneumonia, endarteritis (misalnya,
aneurisma aorta yang terinfeksi), endokarditis, infeksi saluran kemih, kolangitis, dan
meningitis.

- Infeksi Salmonella fokal dapat terjadi dengan atau tanpa bakteremia yang berkelanjutan,
menyebabkan keluhan tergantung dari organ yang terlibat— hampir semua organ bisa
terlibat > tapi yang pasling sering adalah saluran pencernaan (hati, kandung empedu,
usus buntu), permukaan endotel (misalnya, plak aterosklerotik, aneurisma ileofemoral
atau aorta, katup jantung), perikardium , meninges, paru-paru, sendi, tulang, saluran
genitourinari, atau jaringan lunak.
- Preexisting solid tumors are occasionally seeded and develop abscesses that may, in
turn, become a source of Salmonella bacteremia. S. Choleraesuis and S. Typhimurium
are the most common causes of focal infection.
Pathophysiology of typhoid fever:

- The average incubation period for typhoidal serovars is 14 days with symptoms
persisting for up to 3 weeks
- awalnya masih sama, si bakteri typhoid ini akan tertelan, lalu melewati lambung dan
akhirnya sampai di bagian usus
- S typhi dan paratyphi memasuki sistem inang terutama melalui ileum distal. Mereka
memiliki fimbriae khusus yang menempel pada epitel di atas kelompok jaringan limfoid
di ileum (Peyer patch), titik estafet utama untuk makrofag yang berjalan dari usus ke
sistem limfatik.
- Spesies Salmonella patogen ditelan oleh sel fagosit usus, yang kemudian membawanya
ke makrofag lamina propria. Melalui kompleks toll-like receptor (TLR)–5 dan
 TLR-4/MD2/CD-14, makrofag mengenali pola molekul terkait patogen (PAMPs) seperti
flagela dan lipopolisakarida. Makrofag dan sel epitel usus kemudian memobilisasi sel T
dan neutrofil dengan interleukin 8 (IL-8). Semoga peradangan yang dihasilkan cukup
untuk menekan infeksi. Tapi, S typhi memiliki antigen kapsular Vi yang menutupi
PAMP, menghindari peradangan berbasis neutrofil, sedangkan serovar paratyphi yang
paling umum, paratyphi A, tidak. Ini mungkin menjelaskan infektivitas Typhi yang
lebih besar dibandingkan dengan isolat paratyphi.
- Tidak seperti infeksi NTS, infeksi oleh serovar tifoid tidak menyebabkan respon
inflamasi yang tinggi selama invasi awal mukosa usus. Peradangan usus minimal
selama demam enterik berkorelasi dengan transmigrasi neutrofil yang oebih sedikit
ketika melintasi epitel usus.
- Selain itu, serotipe typhi dan paratyphi dapat memiliki Quorum Sense. Ini adalah jenis
komunikasi intraseluler dimana organisme mengoordinasikan pengerumunan dan
produksi biofilm untuk mencegah penghancuran bakteri oleh sel imun.
- Setelah difagosit oleh makrofag di peyer patch Salmonella tifoid mengkooptasi mesin
seluler makrofag untuk reproduksi mereka sendiri, karena dibawa melalui kelenjar
getah bening mesenterika ke saluran toraks dan limfatik dan kemudian melalui jaringan
retikuloendotelial hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening. Sesampai di
sana, mereka berhenti dan terus berkembang biak. Ketika kepadatan kritis tercapai,
bakteri menyebabkan apoptosis makrofag. Hal ini memungkinkan salmonella
memasuki aliran darah yang bisa menyebabkan sepsis
- Typhoidal salmonella ini juga menghasilkan endotoxin dalam darah.
o Endotoksin pertama-tama bekerja pada pembuluh darah dan saraf,
mengakibatkan peningkatan permeabilitas dan penurunan tonus pembuluh
darah, gangguan pengaturan suhu, serta muntah dan diare.
o Pada bentuk penyakit yang parah, cukup banyak cairan dan elektrolit yang
hilang untuk menurunkan volume sirkulasi darah dan tekanan arteri, dan
menyebabkan syok hipovolemik. Syok septik juga dapat berkembang.
o Oliguria dan azotemia dapat berkembang pada kasus yang parah akibat
keterlibatan ginjal akibat hipoksia dan toksemia.
- Bakteri kemudian menginfeksi kantong empedu baik melalui bakteremia atau
dikarenakan oleh bakteri yang bereplikasi di hati lalu membuat produksi bile yang
terinfeksi. Hasilnya adalah organisme masuk kembali ke saluran pencernaan di empedu
dan menginfeksi kembali bercak Peyer. Bakteri yang tidak menginfeksi kembali inang
akan ditumpahkan di feses dan menjadi tersedia untuk menginfeksi orang lain.
- Chronic carriers are responsible for much of the transmission of the organism. While
asymptomatic, they may continue to shed bacteria in their stool for decades. 

- Clinical manifestation of typhoid fever:

Sindrom demam tifoid klasik

o S typhi dan paratyphi secara klinis tidak dapat dibedakan satu sama lain. Gejala
penyakit berkembang 7-14 hari setelah konsumsi organisme. demam meningkat
secara progresif secara bertahap.
o Selama minggu pertama sakit, berbagai macam gejala penyakit gastrointestinal
berkembang. Ini termasuk nyeri perut difus( karena ada proses inflamasi yang
terjadi dibagian ususnya) dan nyeri tekan dan, dalam beberapa kasus, nyeri
kuadran kanan atas kolik yang hebat.
 nyeri kuadran atas bisa disebabkan oleh hepatomegali yang disebabkan
oleh bakteri salmonella
 The enlargement of liver in typhoid fever is caused by hypertrophy and
hyperplasia of Kupffer's cells > tempat dimana bakteri ini bereplikasi
o Patch Peyer yang meradang mempersempit lumen usus hingga menyebabkan
konstipasi signifikan yang dapat bertahan selama durasi penyakit.
o Jika tidak diobati, individu tersebut dapat mengalami batuk kering, sakit kepala
frontal tumpul, delirium, dan malaise parah (cytokine yang sudah sampai CNS)
yang terkait dengan pingsan yang nyata yang menandakan replikasi virus yang
semakin banyak dan sudah menyebar lewat darah dan cytokin-cytokin pro-
inflamasi yang menyebabkan banyak gejala pada tubuh
o Tujuh hingga 10 hari setelah sakit, demam mencapai 103-104 ° F (39-40 ° C).
Pasien mengalami Rose Spots, berwarna salmon, pucat, truncal, makulopapula
dengan lebar 1-4 cm dan jumlahnya kurang dari 5. Ini umumnya sembuh dalam
2-5 hari. Mereka disebabkan oleh emboli/ atau kumpulan bakteri pada dermis
 Kadang-kadang, mereka dapat terlihat pada kasus Shigellosis atau
Salmonellosis nontyphoidal.
o Selama minggu kedua, tanda dan gejala yang tercantum di atas berkembang.
o Perut menjadi buncit, dan splenomegali lunak sering terjadi ( bakteri sudah
bereplikasi di spleen sehingga spleen mengalami perbesaran dan juga bisa
karena due to the recruitment and expansion of leukocytes karena infeksi yang
terjadi). Bradikardia relatif dan denyut nadi dikrotik (denyut ganda, denyut
kedua lebih lemah dari yang pertama) dapat terjadi.
o Pada minggu ketiga, individu yang masih demam menjadi lebih sakit dan
anoreksia dengan penurunan berat badan yang signifikan terjadi karena usus
yang tidak bisa menyerap makanan dengan baik serta tingginya kondisi
inflamasi dalam tubuh yang akan increase metabolism ( increase need of calories
and consumption of oxygen). Konjungtiva terinfeksi, dan pasien mengalami
takipnea dan ronki di dasar paru (infeksi paru). Distensi perut parah. Beberapa
pasien mengalami diare cair yang busuk, hijau-kuning
o Individu dapat turun ke keadaan tifus, yang ditandai dengan sikap apatis,
kebingungan, dan bahkan psikosis dikarenakan oleh penurunan perfusi ke
organ-organ akibat peningkatan permeabilitas kapiler
 Bercak Peyer nekrotik dapat menyebabkan perforasi usus dan peritonitis.
Pada titik ini, toksemia yang berlebihan, miokarditis, atau perdarahan usus
dapat menyebabkan kematian.
 o Jika individu bertahan hingga minggu keempat, demam, kondisi mental, dan
perut kembung perlahan membaik selama beberapa hari. Komplikasi usus dan
neurologis masih dapat terjadi pada individu yang tidak diobati. Penurunan
berat badan dan kelemahan yang melemahkan beberapa bulan terakhir.
Beberapa penyintas menjadi pembawa S typhi tanpa gejala dan berpotensi
menularkan bakteri tanpa batas

Summary of the differences between NTS and typhoidal serovars associated with disease in
humans.
NTS serovars Typhoidal serovars
Serovars Represented by the ubiquitous Typhi, Paratyphi
serovars Typhimurium and Enteritidis,
but ∼1500 other serovars of S.
enterica ssp. I are known
Host range Broad
Epidemiology Worldwide
Reservoirs Farm animals, produce, pets
Clinical Self-limiting gastroenteritis in
manifestations immunocompetent individuals
(diarrhea, vomiting, cramps)In
immunocompromised patients disease
is associated with invasive
extraintestinal infections ( bacteremia)
Disease course Short incubation period (6–24 h) Brief
duration of symptoms (less than 10
days) Long-term carriage has not been
observed
Human Robust intestinal inflammation,
immune neutrophil recruitment, Th1 response
response
Vaccination No vaccine available for humans
Human-restricted
Endemic in developing countries
especially Southeast Asia, Africa,
and South America
None, human to human transmission
Invasive, systemic disease in
immunocompetent individuals
(fever, chills, abdominal pain, rash,
nausea, anorexia,
hepatosplenomegaly, diarrhea or
constipation, headache, dry cough)
Long incubation period (7–21 days)
Extended duration of symptoms (up
to 3 weeks) One to four percent of
infected individuals become long-
term (≥1 year) carriers
Minimal intestinal inflammation,
leukopenia, Th1 response
(i) killed whole cell parenteral
vaccine, (ii) live attenuated oral
vaccine (Ty21a), (iii) Vi
polysaccharide capsule-based
vaccine