PENGARUH DISFUNGSI TIROID TERHADAP DERAJAT

KLINIS, DURASI RAWAT INAP, DAN ANGKA KEMATIAN

PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

PROPOSAL TESIS
Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat
Dokter Spesialis Paru dan Pernapasan

Oleh:
Yanuar
S602002008

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI
FK UNS/RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2023
 LEMBAR PENGESAHAN PEMBIMBING
PENGARUH DISFUNGSI TIROID TERHADAP DERAJAT
KLINIS, DURASI RAWAT INAP, DAN ANGKA KEMATIAN
PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

Disusun oleh

Yanuar
S602002008
Telah dipresentasikan pada
Tanggal:
Tempat: KSM Paru FK UNS/RSUD dr. Moewardi Surakarta

Komisi Pembimbing
Jabatan Nama Tanda Tanggal
Tangan
Pembimbing I Dr.dr. Hendrastutik Apriningsih, Sp.
P (K), M.Kes
NIP. 198304192018032001
Pembimbing II dr. Ana Rima Setijadi, Sp.P (K), FISR
NIP. 196205021989012001

Telah dinyatakan memenuhi syarat untuk dipresentasikan

Pada tanggal

Kepala Program Studi

Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS

dr. A. Farih Raharjo, Sp.P(K), M.Kes, FISR

NIP. 198003192015041001

ii
 PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI

Saya menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa:

Proposal tesis saya yang berjudul PENGARUH DISFUNGSI TIROID
TERHADAP DERAJAT KLINIS, DURASI RAWAT INAP, DAN ANGKA
KEMATIAN PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT ini adalah karya penelitian
saya sendiri dan tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain
untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang
pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan
yang disebutkan sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka.
Apabila ternyata di dalam naskah tesis ini dapat dibuktikan terdapat unsur-unsur
plagiasi, maka saya bersedia menerima sanksi, baik tesis beserta gelar dokter
spesialis saya dibatalkan serta diproses sesuai peraturan perundang-undangan
yang berlaku.
Publikasi sebagian atau keseluruhan tesis ini pada jurnal atau forum ilmiah
harus menyertakan tim promoter sebagai author dan Departemen Pulmonologi
dan Kedokteran Respirasi FK UNS sebagai institusinya. Apabila saya melakukan
pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi
akademik yang berlaku.

Surakarta, Oktober 2023

Mahasiswa,

Yanuar
S602002008

DAFTAR ISI

iii
HALAMAN JUDUL ...............................................................................................i
LEMBAR PENGESAHAN PEMBIMBING...........................................................ii
PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI..................iii
DAFTAR GAMBAR..............................................................................................vi
DAFTAR TABEL..................................................................................................vii
DAFTAR LAMPIRAN........................................................................................viii
DAFTAR SINGKATAN........................................................................................ix
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
A. LATAR BELAKANG..................................................................................1
B. RUMUSAN MASALAH PENELITIAN......................................................3
C. TUJUAN PENELITIAN...............................................................................4
1. Tujuan umum............................................................................................4
2. Tujuan khusus............................................................................................4
D. MANFAAT PENELITIAN...........................................................................4
a. Manfaat keilmuan......................................................................................4
b. Manfaat praktis..........................................................................................4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................5
A. PATOGENESIS PPOK................................................................................5
B. PATOFISIOLOGI PPOK.............................................................................7
C. KOMORBIDITAS PADA PPOK.................................................................8
D. HORMON TIROID....................................................................................10
E. GANGGUAN FUNGSI TIROID................................................................14
F. GANGGUAN FUNGSI TIROID PADA PPOK........................................19
G. ALUR DIAGNOSTIK PPOK.....................................................................26
J. KERANGKA TEORI.................................................................................39
K. KERANGKA KONSEP.............................................................................42
L. HIPOTESIS PENELITIAN........................................................................44
BAB III METODE PENELITIAN.......................................................................45
A. RANCANGAN PENELITIAN...................................................................45
B. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN...................................................45
C. SUBJEK PENELITIAN..............................................................................45
1. Populasi Penelitian..................................................................................45
2. Subjek Penelitian.....................................................................................45
3. Metode pengambilan sampel...................................................................46
D. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI...................................................46
E. VARIABEL PENELITIAN........................................................................46
F. DEFINISI OPERASIONAL.......................................................................47
G. INSTRUMEN PENELITIAN...................................................................51
H. PROSEDUR PENELITIAN......................................................................52
I. TEKNIK PEMERIKSAAN........................................................................52
J. ETIKA PENELITIAN................................................................................54
K. ANALISIS STATISTIK.............................................................................54
L. ALUR PENELITIAN.................................................................................55
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................lvi

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Patogenesis PPOK………………………………………………....... 15

Gambar 2. Hipotesis spillover pada perkembangan PPOK.…………………….. 19
Gambar 3. Mekanisme umpan balik pada sumbu hipofisis-hipotalamus………. 21

v
Gambar 4. Diagram sistensis hormon tiroid dari tirosin….….….….….….…..... 23
Gambar 5. Algoritma penegakan diagnosis pada hipotiroidisme………...……... 26
Gambar 6. Algoritma untuk mengevaluasi pasien dengan hipertiroidisme…...... 27
Gambar 7. Hubungan antara penyakit paru obstruktif kronik dan disfungsi
kelenjar tiroid……………………………………………………...... 31
Gambar 8. Grafik aliran udara normal dan obstruksi pada spirometri………….. 38
Gambar 9. Penilaian GOLD ABE berdasarkan GOLD tahun 2023…………….. 39
Gambar 10. Mekanisme PPOK eksaserbasi akut…………….………….……….. 40
Gambar 11. Derajat keparahan PPOK eksaserbasi akut menurut kriteria Roma.... 41
Gambar 12. Terapi PPOK stabil berdasarkan GOLD tahun 2023……………...... 44
Gambar 13. Kerangka Teori…………………………………………………….... 51
Gambar 14. Kerangka Konsep………………...………………………………..... 54
Gambar 15. Alur Penelitian………….………….………….………….…………. 65

vi
 DAFTAR TABEL
Tabel 1. Tabel Efek fisiologis hormon tiroid.....................................................................24
Tabel 2. Konsekuensi klinis hipotiroidisme pada pasien PPOK...……………………….34

vii
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Jadwal Pelaksanaan Penelitian……………………………………………. 57

Lampiran 2. Lembar Penjelasan Kepada Pasien…….……………….……………….… 58
Lampiran 3. Lembar Persetujuan Mengikuti Penelitian………………………………... 60

viii
 DAFTAR SINGKATAN

AGD : Analisis gas darah

A1AT : alpha 1 anti tripsin
AIDS : Acquired imunodeficiency disease syndrome
CAT : COPD Assessment Test
CCQ : Chronic Obstructive Pulmonary Disease Control
Questionnaire
CD4+ : Cluster of differentiation 4 plus
CD8+ : Cluster of differentiation 8 plus
COPD : Chronic obstructive pulmonary disease
CRP : C-reactive protein.
CRQ : Chronic Respiratory Questionnaire
CT-Scan : Computed tomography scan
DNA : Deoxyribonucleic acid
DIT : Diiodinated tiroglobulin
FEV-1 : Forced expiratory volume in one second
FiO2 : Fraksi inspirasi oksigen
fT3 : free Triiodothyronin
fT4 : free thyroxin
FVC : Forced vital capacity `
g/hari : gram per hari
GOLD : Global Initiative of Obstructive Lung Disease
GHRP2 : Growth hormone-releasing peptide
GH : Growth hormone
HIV : Human immunodeficiency Virus
HR : Heart rate
I- : Iodida
I+ : Iodin
ICU : Intensive care unit
IL-1β : Interleukin 1 beta
IL-4 : Interleukin - 4
IL-5 : Interleukin -5

ix
IL-6 : Interleukin -6
IL-8 : Interleukin 8
IL-13 : Interleukin 13
IL-17 : Interleukin 17
KVP : Kapasitas vital paksa
LABA : Long acting β2 agonist
LAMA : Long acting antimuscarinic agent
LN : Lymph node
LPS : Lipoplysaccharide
LTB4 : Chemoattaractant leucotrien B4
MDI : Metered dose inhalers
MEP : Maximum expiration pressure
Mg : miligram
mg/L : miligram per liter
MIT : Monoiodinated tiroglobulin
MIP : Maximum inspiration pressure
mmHg : Milimeter air raksa
mm : Milimeter
MMP : Matriks metalo proteinase
mMRC : Modified British Medical Research Council
mRNA : messenger Ribonucleic acid
MUC5AC : Mucin 5AC
mU/L : mikrounit per liter
NTIS : Non-Thyroidal illness syndrome
NIS : Natrium Iodida Symporter
NIV : Non-invasive ventilation
O2 : Oksigen
PaO2 : Partial pressure of Oxygen
PaCO2 : Partial pressure of carbon dioxide
pH : power of hydrogen
PP : Payer patch
PPOK : Penyakit paru obstruktif kronik

x
RAI : Radioctive Iodium
ROS : Reactive oxygen species
RR : Respiratory rate
rT3 : Reverse T3
SABA : Short acting β2 agonist
SLPI : Secretory leucoprotease inhibitor
SES : Sick euthyroid syndrome
SGRQ : St. George’s Respiratory Questionnaire
T : Lifetime
T3 : Triiodotironin
T4 : Tiroksin
tT3 : Total Triiodotironin
tT4 : Total tiroksin
TBG : Thyroxin binding globulin
TG : Thyroglobulin
TGF α : Transforming growth factor alpha
TGFβ : Transforming growth factor beta
Th1 : T helper 1
Th2 : T helper 2
Th17 : T helper 17
TNF α : Tumor necrotizing factor –alfa
TPO : Thyroid perokxidase
TRH : Thyrotropin releasing hormone
TSH : Thyroid stimulating hormone
VAS : Visual analog scale
VEP1 : Volume ekspirasi paksa detik pertama
VEGF : Vascular endothelial growth factor
α1-at : Protease Alpha 1
µL : Micro Liter

xi
 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) menjadi salah satu dari tiga
penyebab kematian tertinggi di seluruh dunia setelah penyakit kardiovaskuler dan
kanker.1 Penderita PPOK di Indonesia diperkirakan mencapai 4,8 juta orang
dengan prevalensi 5,6 persen (%).2 Eksaserbasi akut PPOK merupakan kondisi
medis yang penting dan menjadi masalah pelayanan kesehatan yang berkaitan
dengan outcome/survival buruk yang signifikan.3 Riwayat perawatan di rumah
sakit pada pasien PPOK eksaserbasi akut memperburuk perjalanan penyakit dan
berhubungan dengan angka kematian yang tinggi. Penyakit paru obstruktif kronik
eksaserbasi akut meningkatkan kemungkinan rawat inap berikutnya terkait
PPOK.4 Biaya tahunan manajemen PPOK meningkat secara proporsional dengan
jumlah eksaserbasi PPOK.5
Kondisi patologis dan manifestasi klinis PPOK tidak terbatas pada
inflamasi paru dan remodeling saluran nafas.6 Berbagai penelitian memberikan
bukti bahwa PPOK sering dikaitkan dengan kelainan ekstrapulmoner yang
signifikan yaitu efek sistemik PPOK. Efek ekstrapulmoner ini meliputi
peradangan sistemik, kelainan nutrisi dan penurunan berat badan, disfungsi otot
rangka serta efek organ tambahan yaitu kardiovaskuler, sistem saraf, dan
osteoskeletal.7 Disfungsi kelenjar tiroid merupakan penyakit penyerta yang sering
diabaikan meskipun memiliki konsekuensi klinis yang penting. 8 Hipoksemia dan
penggunaan kortikosteroid merupakan faktor predisposisi dalam perkembangan
hipotiroidisme pada pasien PPOK.9 Disfungsi hipotalamus-hipofisis pada pasien
usia lanjut juga menjadi faktor penentu untuk terjadinya disfungsi hormon tiroid
pada pasien dengan dengan PPOK.6
Proses inflamasi merupakan salah satu faktor yang berperan terhadap
kejadian PPOK. Inflamasi paru pada PPOK mempunyai progresivitas

1
 2

dibandingkan penyakit paru lainnya.3 Karakteristik spesifik PPOK adalah adanya

inflamasi kronik yang melibatkan netrofil, makrofag, dan sel limfosit. Kadar
sitokin inflamasi sistemik seperti interleukin (IL)-6, IL-1 dan Tumor Necrotizing
Factor-alfa (TNF-α) yang meningkat pada pasien dengan PPOK dapat
menghambat sintesis atau sekresi thyroid stimulating hormone (TSH),
triiodothyronine (T3) dan protein pengikat hormon tiroid, serta dapat menurunkan
konversi thyroxine (T4) menjadi T3.6 Karadag et al. tahun 2007 di Turki
menemukan korelasi positif antara IL-6, total triiodothyronine (tT3) dan total
thyroxine (tT4) pada pasien dengan PPOK stabil.9
Hormon tiroid memiliki peran penting dalam pengaturan metabolisme.
Salah satu efek dari hormon tiroid yaitu dapat mengubah dorongan pernapasan
sebagai akibat dari efeknya pada tingkat metabolisme dan transkripsi beberapa
gen yang terkait dengan myofibers.6 Kelainan tes fungsi tiroid pada PPOK dapat
muncul dalam fase stabil penyakit maupun saat eksaserbasi, dapat berupa NTIS,
hipotiroidise maupun hipertiroidisme.9,10 Studi yang dilakukan Saaresranta, Turku
University, Finland tahun 2002 menyatakan hipotiroidisme dapat menyebabkan
hipoventilasi alveolar, penurunan volume paru, obstruksi jalan napas bagian atas,
depresi pada stimulus pernapasan, dan kegagalan pernapasan. 11 Frekuensi
eksaserbasi ditemukan lebih tinggi pada pasien PPOK yang berhubungan dengan
hipotiroidisme daripada yang tidak.10 Kelemahan otot akibat hilangnya massa dan
kekuatan otot akibat peningkatan katabolisme dapat dilihat pada pasien PPOK
dengan hipertiroidisme.9
Kelainan sirkulasi kadar hormon tiroid tanpa adanya penyakit tiroid yang
mendasarinya disebut Non-thyroidal illness syndrome (NTIS). De Groot tahun
2006 di Brown University USA melaporkan prevalensi NTIS di antara pasien
rawat inap adalah sekitar 35-70%.12 Studi oleh Terzano et al. tahun 2014 di
University of Rome menemukan hubungan negatif antara tekanan parsial oksigen
dan kadar thyroid stimulating hormone (TSH) pada pasien PPOK.13 Derajat
keparahan obstruksi jalan napas, hipoksemia, dan peradangan sistemik dapat
 3

menjadi predisposisi gangguan tiroid pada pasien PPOK.11 Yasar et al di

University School of Medicine, Bolu, Turkey tahun 2015 meneliti hubungan
antara non-thyroidal illness syndrome (NTIS) dan penyapihan berkepanjangan
pada pasien PPOK yang dirawat di ruang intensif care unit (ICU).10 Hasil dari
penelitian ini yaitu NTIS memiliki peran prediktif untuk penyapihan
berkepanjangan pada pasien PPOK yang menjalani ventilasi mekanis invasif.13
Thyroid stimulating hormone dianggap sebagai tes fungsi tiroid yang
paling sensitif dan spesifik pada pasien yang mengalami kondisi akut dalam
perawatan di rumah sakit.8 Penelitian gangguan fungsi tiroid pada PPOK masih
terbatas sehingga membutuhkan banyak penelitian lebih lanjut. Penelitian ini
dilakukan untuk mempelajari pengaruh panel fungsi tiroid yaitu TSH, free T4
(fT4), dan free T3 (fT3) terhadap derajat klinis dan hasil pengobatan pada pasien
PPOK eksaserbasi akut.

B. RUMUSAN MASALAH PENELITIAN

Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah diatas dapat dirumuskan

pertanyaan penelitian sebagai berikut:
1. Apakah terdapat pengaruh disfungsi tiroid terhadap derajat klinis eksaserbasi
pada pasien PPOK eksaserbasi akut?
2. Apakah terdapat terdapat pengaruh disfungsi tiroid terhadap durasi rawat inap
pada pasien PPOK eksaserbasi akut?
3. Apakah terdapat pengaruh disfungsi tiroid terhadap angka kematian pada
pasien PPOK eksaserbasi akut?
C. TUJUAN PENELITIAN

1. Tujuan umum
Mengetahui pengaruh disfungsi tiroid terhadap derajat klinis, durasi rawat
inap, dan tingkat kematian pada pasien PPOK eksaserbasi akut
 4

2. Tujuan khusus
a. Menjelaskan hubungan disfungsi tiroid terhadap derajat klinis pada pasien
PPOK eksaserbasi akut
b. Menjelaskan hubungan disfungsi tiroid terhadap hasil pengobatan pada pasien
PPOK eksaserbasi akut
c. Menjelaskan hubungan disfungsi tiroid terhadap tingkat kematian pada pasien
PPOK eksaserbasi akut

D. MANFAAT PENELITIAN

a. Manfaat keilmuan
i. Hasil penelitian diharapkan dapat memberikan informasi ilmiah
mengenai nilai panel fungsi tiroid yaitu TSH, fT3, fT4 pada pasien
PPOK
ii. Data dasar untuk penelitian selanjutnya.
b. Manfaat praktis
i. Mengetahui kadar TSH, fT4, dan fT3 pada pasien dengan PPOK
eksaserbasi untuk mendeteksi disfungsi tiroid yang menyertai
sehingga dapat memberikan tatalaksana yang tepat
ii. Mengetahui pengaruh kadar TSH, fT3, fT4 terhadap derajat klinis,
durasi rawat inap, dan tingkat kematian pada pasien PPOK eksaserbasi
akut
 5

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Penyakit Paru Obstruktif Kronik

Definisi PPOK berdasarkan Global Initiative of Obstructive Lung

Disease (GOLD) 2023 adalah penyakit paru heterogen dengan
karakteristik gejala pernapasan kronis seperti dispnea, batuk, produksi
sputum dan eksaserbasi yang diakibatkan abnormalitas jalan napas, seperti
pada bronkitis dan bronkiolitis dan/atau emfisema yang menyebabkan
obstruksi jalan napas persisten hingga progresif. 1 Hambatan aliran udara
pada PPOK disebabkan oleh kombinasi penyakit pada saluran napas kecil
dan destruksi parenkim paru atau emfisema. Gejala pernapasan yang
paling umum yaitu dispnea, batuk dan atau produksi sputum.6
Penyakit paru obstruktif kronis merupakan penyakit kronis tetapi
sejumlah besar pasien dapat mengalami eksaserbasi. 14 Eksaserbasi
didefinisikan sebagai gejala pernapasan akut yang memburuk yang
memerlukan perubahan dalam pengobatan. 1 Eksaserbasi PPOK merupakan
masalah medis dan kesehatan yang penting. Eksaserbasi PPOK derajat
berat terkait dengan hasil kelangsungan hidup yang lebih buruk.
Eksaserbasi akut sebagian besar bertanggung jawab atas morbiditas dan
mortalitas PPOK.14

a. Epidemiologi
Studi epidemiologi dengan kriteria Burden of Obstructive Lung
Disease (BOLD) menggunakan metodologi yang terstandarisasi dengan
kuesioner dilakukan di 29 negara dan melaporkan prevalensi PPOK
sebesar 10.1 %. Prevalensi terbanyak PPOK adalah laki-laki perokok
atau bekas perokok dengan usia lebihdari atau sama dengan (≥) 40
 6

tahun, dibandingkan dengan yang bukan berokok yang berusia dibawah

40 tahun.15 Prevalensi global PPOK pada orang berusia 30–79 tahun
pada tahun 2019 adalah 10.3%, yang tertinggi di wilayah Pasifik Barat
(11,7%) dan terendah di wilayah Amerika (6,8%). Jenis kelamin laki-
laki, merokok, indeks massa tubuh kurang dari 18,5 kg/m², dan pajanan
debu atau asap di tempat kerja merupakan faktor risiko penting untuk
PPOK secara global.16 Prevalensi PPOK pada dewasa berusia 30 tahun
atau lebih dengan riwayat merokok 10 tahun atau lebih adalah sekitar
20%.17

b. Faktor Resiko PPOK

Merokok merupakan faktor risiko utama PPOK. 18 Penggunaan
bahan bakar biomassa, polusi udara dan penuaan juga memainkan peran
penting dalam perkembangan penyakit PPOK.1 Nikotin adalah alkaloid
adiktif yang kuat ketika dihirup. Nikotin mencapai sistem saraf dalam
beberapa detik kemudian merangsang reseptor nikotinat dari asetilkolin
yang menyebabkan kecanduan melalui mekanisme yang kompleks.18
Perokok yang berkembang menjadi pasien PPOK yaitu sekitar 15%.
Perokok pasif juga termasuk faktor risiko PPOK.17 Asap rokok
mengaktifasi makrofag sehingga melepaskan faktor kemotaksis
neutrofil seperti leucotrien B4 (LTB4) dan interleukin (IL)-8. Neutrofil
dan makrofag melepaskan beberapa proteinase yang memecah jaringan
ikat di parenkim paru yang mengakibatkan emfisema dan merangsang
sekresi mukus.19 Agen inhalasi yang bertanggung jawab untuk
perkembangan penyakit PPOK selain asap rokok yaitu asap bahan
bakar biomassa yang masih digunakan di negara berkembang dan
diperkirakan mempengaruhi 3 miliar orang di seluruh dunia. Pajanan
debu, asap polusi, dan asap pekerjaan terkait dengan peningkatan
prevalensi gejala kronis, percepatan penurunan force expiration volume
(FEV)-1 dan perkembangan PPOK.20
 7

Risiko eksaserbasi pada pasien PPOK meningkat karena

paparan asap rokok dan polusi udara, beratnya keterbatasan aliran
udara, bronkiektasis, infeksi bakteri dan virus, kadar eosinofil tinggi
dalam darah, riwayat eksaserbasi sebelumnya, dan penyakit komorbid. 18
Pasien bronkiektasis memiliki risiko kolonisasi mikroorganisme
patogen kronis dan tingkat isolasi Pseudomonas aeruginosa yang
merupakan bakteri penyebab eksaserbasi akut yang tersering. 21 Riwayat
eksaserbasi PPOK yang sebelumnya telah dialami pasien merupakan
salah satu faktor risiko eksaserbasi PPOK. Risiko eksaserbasi PPOK
derajat berat meningkat tiga kali lipat setelah eksaserbasi berat. Pasien
PPOK dengan komorbid seperti hiperglikemia, aterosklerosis,
hipertensi, dislipidemia, dan osteoporosis memiliki risiko yang lebih
tinggi untuk mengalami eksaserbasi.20

c. Patogenesis PPOK
Penyakit paru obstruksi kronis merupakan gambaran klinis
akibat perubahan kompleks struktur dan fungsi jaringan alveolar serta
saluran napas kecil. Paradigma terjadinya PPOK akibat keterbatasan
aliran udara kronis merupakan respons inflamasi abnormal terhadap
partikel dan gas yang berbahaya.22 Mekanisme amplifikasi inflamasi
PPOK tidak sepenuhnya diketahui dan sebagian besar dipengaruhi
faktor genetika. Proses pada tingkat jaringan dan seluler yang terlibat
untuk timbulnya PPOK yaitu inflamasi, proliferasi sel, apoptosis,
fenotip sel paru, dan remodelling matriks ekstraseluler.3
Respons Inflamasi Pada PPOK
Respons inflamasi abnormal dari saluran napas perifer dan
parenkim paru melibatkan imunitas bawaan dan imunitas adaptif
pada PPOK. Inhalasi partikel berbahaya mengaktifkan sel epitel dan
sel inflamasi yang menetap seperti makrofag, neutrofil, dan eosinofil
untuk melepaskan berbagai faktor kemotaksis, misalnya, kemokin
 8

LTB4 dan tumor necrosis factor (TNF)-α yang berperan peran

penting dalam mengatur respons inflamasi.18,23
Partikel asap rokok dan patogen yang terhirup dikenali
oleh pattern recognition receptor (PRR) pada membran plasma
sel epitel alveolar dan makrofag. Damage-associated molecular
pattern (DAMP) yang dilepaskan setelah kerusakan jaringan
mengaktifkan PRR melalui mekanisme yang bergantung pada
caspase 1 dan inflammasome nucleotide-binding oligomerization
domain like receptor (NLR) P3. Inflammasome NLRP3 menyebabkan
sekresi IL-1α, IL-1β, IL-33, dan IL-18. Interleukin-1β dan IL-18
mengaktifkan neutrofil, makrofag, limfosit T helper (Th)1, dan
Th17 yang menyebabkan peradangan saluran napas tipe 1.18,23
Makrofag alveolar mengeluarkan TNF-α yang menginduksi
ekspresi molekul adhesi pada sel endotel dan memfasilitasi migrasi
berbagai sel inflamasi. Makrofag alveolar juga menghasilkan reactive
oxygen species (ROS), matrix metalo proteinase (MMP), dan cathepsin
yang mengganggu struktur alveolar dan menginduksi mediator fibrosis
seperti transforming growth factor (TGF)-β untuk memicu
remodelling saluran napas.19 Neutrofil adalah komponen penting dari
peradangan tipe 1. Migrasi neutrofil ke paru disebabkan oleh
akumulasi ROS di lokasi cedera. Neutrofil saluran napas mensekresi
myeloperoxidase, neutrofil elastase, cathepsin, proteinase, dan MMP
yang terlibat langsung dalam destruksi alveoli serta
meningkatkan produksi mukus di kelenjar submukosa dan sel goblet.18
Antigen yang dilepaskan oleh cedera sel dan jaringan dikenali oleh
sel dendritik dan dipresentasikan ke limfosit T untuk mengaktifkan
+)
imunitas adaptif. Sel T cluster of differentiation 4 plus (CD4 naif
berubah menjadi Th1 dan Th17.19
Sel T regulator adalah bagian dari limfosit T CD4+ yang berperan
 9

sebagai immunosupresant. Sel T regulator menekan respons imun yang

berlebihan dengan memproduksi sitokin penghambat TGF-β1 dan IL-
10. Rasio Th17 dan T regulator dalam darah dan sputum pasien PPOK
bergeser ke arah sel Th17. Respon antiinflamasi yang berkurang pada
saluran napas pasien PPOK menyebabkan peradangan saluran napas
persisten. Skema inflamasi jalan napas pada pasien PPOK dapat dilihat
pada gambar satu.23,24

Gambar 1. Inflamasi jalan napas pada pasien PPOK.

Keterangan: IL-6=interleukin-6; IL-8=interleukin-8; IL-1β=
interleukin-β;IL-18=interleukin-18;IL-23=interleukin-
+
23;CD4 = cluster of differentiation-4; CD8+= cluster of
differentiation-8; ROS= reactive oxygen species;
DAMP=damage-associated molecular pattern;
PAMP=pathogen-associated molecular pattern; TNF-
α=tumor necrosis factor-α; TGF-β1= transforming growth
factor-β1;CCL2= C-C motif chemokine; CXCL1=
chemokine (C-X-C motif) ligand 1; CXCL9= chemokine (C-
X-C motif) ligand 9; CXCL10= chemokine (C-X-C motif)
ligand 10; CXCL11= chemokine (C-X-C motif) ligand 11; NK
cell= natural killer cell; ILC3= innate lymphoid cell 3; Th17=
helper T lymphocyte 17; Tc17=cytotoxic T lymphocyte 17;G-
 10

CSF=granulocyte colony stimulating factor; IFN-γ=

interferon-gamma; MMPs= matrix metalloproteinase.
Dikutip dari (24)
Sel T sitotoksik CD8+ melepaskan perforin dan granzim B,
selanjutnya menyebabkan sitolisis dan apoptosis sel epitel alveolar.
Pada keadaan eksaserbasi terjadi pelepasan LTB4 yang menyebabkan
pelepasan leukosit dan pembentukan ROS. 24 Kerusakan alveolar dan
airway remodelling terutama disebabkan oleh ROS dan serine protease,
enzim elastolitik MMP-8, MMP-9, cathepsin G dan proteinase-3 yang
disekresikan oleh neutrofil.25
Respons inflamasi akan teraktivasi setelah paparan asap rokok.
Inflamasi pada saluran udara perifer terjadi sebelum ditegakkan
diagnosis PPOK pada perokok.26 Inflamasi merupakan proses utama
pada patogenesis PPOK.27 Iritan yang terinhalasi akan mengaktivasi
respons inflamasi alami dengan merekrut sel-sel inflamasi ke paru dan
saluran napas.27 Sel inflamasi yang berperan penting pada PPOK di paru
adalah neutrofil, makrofag, eosinofil, sel dendritik, dan limfosit. Asap
rokok mengaktivasi makrofag dan sel epitel untuk memproduksi faktor
kemotaktik dan merusak matriks ekstraseluler paru. Faktor kemotatik
akan merekrut sel inflamasi lain seperti neutrofil dan limfosit T CD8
dari sirkulasi dan menghasilkan fibroblas sebagai proses perbaikan
abnormal.27
Stres Oksidatif
Antioksidan seperti superoxide dismutase, calase,
dan glutathione peroxidase memberikan efek pertahanan biologis
endogen terhadap stress oksidatif yang disebabkan paparan asap.
Ketidakseimbangan antara oksidan dan anti oksidan berpengaruh
terhadap peningkatan ekspresi gen yang terlibat dalam inflamasi,
peningkatan sekresi mukus saluran napas, dan inaktivasi anti
protease.28 Inflamasi menyebabkan perubahan struktur saluran
 11

napas disertai dengan peningkatan produksi ROS, neutrofil,

eosinophil, dan makrofag. Sel inflamasi mati melalui apoptosis
setelah paparan gas.19
Proses fagositosis diaktifkan secara konstitutif pada
paparan kronis sehingga membutuhkan molekul oksigen yang tinggi.
Penggunaan oksigen tinggi pada proses fagositosis akan
menghasilkan kelebihan produksi ROS melalui fenomena yang
dikenal dengan respiratory/oxitadive brust. Jumlah ROS yang
berlebih merusak sel atau jaringan sehat sehingga menyebabkan
keadaan patologis pada PPOK.29 Reactive oxygen species memiliki
peran utama dalam repirasi mitokondria sebagai bagian dari
transport elektron. Stress oksidatif menyebabkan disfungsi sel atau
kematian sel sehingga menyebabkan kerusakan pada matriks
ekstraseluler paru. Interaksi antara stress oksidatif dan aktivasi
respons imun bawaan dan adaptif dapat dilihat pada gambar dua.30

Gambar 2. Interaksi antara stress oksidatif dan aktivasi respons imun

bawaan dan adaptif
 12

Keterangan: CS= cigarette smoke; CD4= cluster of

differentiation 4; CD8= cluster of differentiation 8; Th1= T
helper 1; Th2= T helper 2; Th17= T helper 17.
Dikutip dari (30)
Reactive oxygen and nitrogen species (RONS) pada PPOK
dihasilkan secara endogen maupun eksogen. Oksidan lingkungan
dari asap rokok mengaktifkan makrofag dan sel epitel yang
memicu sitokin proinflamasi dan kemokin yang menginduksi
respons imun.29 Reactive oxygen and nitrogen species yang berlebih
dilepaskan melalui oxidative brust polymorfonuclear(PMN)
leukocytes dan alveolar makrofag. Superoxidase anions (O2-)
terbentuk melalui reduksi nicorinamide adenine dinucleotide
phosphate oxidase. Superoxidase anions akan diubah menjadi
hydrogen peroxidase (H2O2) oleh superoxidase dismutases.
Superoxidase anions dan hydrogen peroxidase bereaksi dengan
besi bebas membentuk radikal reactive hydroxyl (OH).30
Nitric oxide dan O2- bergabung membentuk peroxynitrite
(ONOO-) yang jumlahnya meningkat pada inflamasi. Stress oksidatif
menjadi penyebab utama oksidasi arachidonic acid dan terbentuknya
mediator prostanoid yang disebut isoprostanes. Isoprostanes
menyebabkan bronkokonstriksi dan eksudasi plasma.31 Granulosit
peroxidase seperti myeloperoxidase (MPO) pada neutrofil berperan
penting pada mekanisme terjadinya stres oksidatif. Hydrogen
peroxidase pada neutrofil berasal dari superoxide anions (O2-).
Hydrogen peroxidase mengandung enzim MPO yang mengkataliskan
hypochlorous acid (HOCl). Myeloperoxidase juga merubah residu nitrat
tirosin menjadi peroxynitrite.29
Stres oksidatif pada PPOK meningkatkan proses inflamasi dan
destruksi sel epitel. Stres oksidatif yang berkesinambungan terjadi
karena adanya sumber dari endogen seperti mitokondria respirasi. 24 Sel
 13

epitel saluran napas jika terpajan stres karbonil akan menginduksi

produksi mitokondria derivat ROS. Reactive oxygen species
berhubungan dengan oksidasi protein, lemak, karbohidrat, dan DNA
stress oksidatif meningkat pada otot rangka penderita PPOK yang
menyebabkan kelemahan otot.31
Ketidakseimbangan Protease dan Antiprotease
Pasien PPOK mengalami peningkatan kadar protease yang
berasal dari sel inflamasi dan sel epitel. Protease merupakan
mediator penghancuran elastin yang merupakan komponen jaringan
ikat utama di parenkim paru dan merupakan ciri penting dari
emfisema.19 Pajanan asap rokok dan inflamasi akan memproduksi
stres oksidatif sehingga merangsang sel inflamasi melepaskan
protease dan menginaktivasi antiprotease dan terjadi emfisema.24
Paparan kronik terhadap inhalasi asap rokok dan kandungan

material di dalamnya menyebabkan inaktivasi antiprotease endogen.

Inaktivasi antiprotease endogen disebabkan aktivasi makrofag alveolar

memicu influx neutrofil dan sel limfosit T CD8+ ke dalam paru.

Makrofag dan neutrofil melepaskan enzim protease seperti neutrophil

elastase, proteinase 3, MMP, dan cathepsin.24 Enzim proteinase

menghambat inhibitor endogen seperti neutrofil elastase menghambat

tissue inhibitors of MMPs dan MMPs degrading alpha 1 antitrypsin (α-

1AT). Anti proteinase dan anti leukoprotease di non-aktifkan oleh

oksidan. Anti proteinase dan anti leukoprotease menyebabkan gangguan

keseimbangan proteinase serta anti proteinase.24,31

Penyakit paru obstruktif kronik memiliki tiga kelas protease

 14

serin yaitu protease, protease sistein, dan matrix metalloproteinase

(MMP). Protease terdiri dari neutrophyl elastase (NE) dan proteinase 3.

Protease sistein terdiri dari cathepsin-B. Protease yang meningkat

adalah protease serin, NE, protease sistein, MMP-8, MMP-9, dan

MMP-12. Antiprotease yang menurun adalah α-1AT, secretory

leucoprotease, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase1-4 (TIMMP

1-4).24 Ketidakseimbangan protease dan antiprotease terjadi akibat

peningkatan produksi protease dan penurunan antiprotease. Destruksi

parenkim paru disebabkan oleh interaksi antara ROS dan protease atau

antiprotease. Neutrofil dan makrofag merupakan sumber utama protease

di paru yang akan melepaskan enzim proteolitik. Neutrophyl elastase

dapat mengaktifkan MMP yang selanjutnya menonaktifkan α-1

antitrypsin.19

Apoptosis

Autofagi merupakan proses katabolik yang berfungsi

mempertahankan homeostatis seluler melalui degradasi protein atau
organel yang rusak akibat stress oksidatif. Kelangsungan hidup
organisme multiseluler begantung pada kemampuan mengeliminasi sel
yang rusak, terinfeksi, atau jumlah sel yang berlebih. Organisme
multiseluler memiliki mekanisme mengatur regulasi sel yang
dikenal dengan regulated cell death (RCD). Bentuk kematian
sel terdiri dari apoptosis dan nekrosis. Apoptosis merupakan proses
metabolisme aktif. Kematian sel pada apoptosis terjadi dengan
cara penyusutan membran sel, kromatin inti, kondensasi,
 15

fragmentasi nukleus, dan blebbing membran plasma. Nekrosis terjadi

ketika sel mati akibat cedera yang menyebabkan kerusakan membran
plasma, pembengkakan sel, dan kerusakan intraseluler yang memicu
terjadinya peradangan.32,33
Penelitian Demedts et al., tahun 2006 di Belgia
menunjukan bahwa apoptosis yang terjadi pada paru merupakan
patogenesis utama terjadinya PPOK.24 Proses apoptosis pada PPOK
mengalami peningkatan. Penurunan fungsi fisiologis makrofag
alveolar pada PPOK menyebabkan gangguan proses pembersihan sel
apoptosis. Kegagalan fagositosis sel apoptosis akan menyebabkan
pelepasan DAMPs, NE, dan komponen toksik lain kedalam rongga
ekstraseluler.34 Gangguan respons kekebalan bawaan menjadi faktor
predisposisi kolonisasi mikroba dan infeksi saluran napas bawah.
Kolonisasi mikroba dan infeksi saluran napas yang terjadi pada
PPOK menyebabkan kerusakan epitel dan inflamasi yang
menetap.24,34
Apoptosis dimediasi oleh 2 sinyal kaskade yaitu apoptosis jalur
intrinsik dan ekstrinsik. Apoptosis intrinsik terjadi karena
gangguan homeostasis seluler. Apoptosis ekstrinsik terjadi melalui
reseptor kematian sinyal ekstraseluler.32 Fas surface death receptor
merupakan reseptor kematian sel yang berikatan dengan membran
fas ligand (FasL). Fas diekspresikan oleh alveolar dan sel epitel
bronkus. Fas ligand diekspresikan oleh sel epitel, neutrofil,
monosit, eosinophil, sel T sitotoksik, dan trombosit.19 Stress oksidatif
merupakan penyebab penting terjadinya apoptosis intrinsik. Stress
oksidatif terjadi sebagai konsekuensi asap rokok. Zat yang terdapat
pada asap rokok menimbulkan kerusakan protein sel akibat stress
oksidatif sehingga terjadi proses autofagi.34
Disregulasi autofagi pada PPOK terjadi dalam dua bentuk
 16

yaitu gangguan autofagi dan peningkatan aktivitas autofagi.

Reactive oxygen species dari asap rokok meningkatkan autofagi
pada paru melalui stress retikulum endoplasma dan platelet
activating factor receptor (PAFR). Reactive oxygen species
dapat menurunkan aktivitas histone deacetylase (HDAC),
meningkatkan early growth responsse 1 (Egr 1) dan faktor
transkripsi E2F yang terikat pada promoter LC3. Peningkatan LC3
menyebabkan peningkatan Fas sehingga terjadinya proses
apoptosis. Peningkatan autofagi dapat menyebabkan pemendekan
silia. Gangguan pada proses autofagi PPOK terjadi melalui gangguan
xenophagy dan fragmentasi mitokondria. Reactive oxygen species
yang berasal dari asap rokok dan ROS mitokondria menyebabkan
akumulasi LC3, p62, dan ubiquitin (ub) dalam bentuk agregat protein
karena gangguan autofagi.33,34Mekanisme disregulasi autofagi pada
PPOK dapat dilihat pada gambar delapan.
 17

Gambar 8. Mekanisme disregulasi autofagi pada PPOK.

Keterangan: PINK1= PTEN induced kinase-1; PRKN=
parkin; PAFR= platelet activating factor receptor; Cav-
1= caveolin-1; LC3= light chain 3; EGR-1= early
growth responsse 1; HDAC= histone deacetylase; ER=
endoplasmic reticulum; Ub= ubiquitin; ROS= reactive
oxygen species; SIRT6= sirtuin-6.
Dikutip dari (33)

d. Patofisiologi PPOK
Penderita PPOK sering mengalami keluhan sesak
napas.35 Sesak napas menggambarkan pengalaman subjektif terhadap
ketidaknyamanan bernapas dengan sensasi kaulitatif berbeda yang
bervariasi dalam intensitas.36 Sesak napas kronis dapat menurunkan
aktifitas fisik dan dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup.
 18

Penyakit paru obstruksi kronis menyebabkan perubahan fisiologis

antara lain hiperinflasi, hipersekresi mukus, obstruksi jalan napas,
pertukaran gas abnormal, hipertensi pulmonal, dan disfungsi sillia.37
Penyakit paru obstruksi kronis timbul akibat adanya
interaksi yang kompleks antara host dengan lingkungan. Rokok,
polutan, dan alergen lain mengganggu saluran napas yang akan
mempromosikan terjadinya inflamasi serta kerusakan pada pejamu
yang rentan sebagai akibat adanya perubahan sistem imun. Pajanan
yang berlebih menyebabkan kerusakan permanen sehingga
terjadi obstruksi saluran napas menetap yang merupakan gejala
khas PPOK.1 Inflamasi yang berkepanjangan, fibrosis, dan eksudat
luminal pada saluran napas kecil berhubungan dengan obstruksi
saluran napas yang dinilai dengan penurunan nilai FEV1 dan
FEV1/FVC pada penderita PPOK.38
Hiperinflasi
Keterbatasan aliran ekspirasi merupakan ciri khas PPOK.1
Obstruksi progresif saluran napas perifer menyebabkan banyak gas
terjebak selama fase ekspirasi sehingga terjadi hiperinflasi.
Hiperventilasi yang berlebih menyebabkan perubahan fisiologis paru. 35
Gangguan kontraktilitas intrinsik otot pernapasan terjadi karena adanya
hiperinflasi. Hiperinflasi merupakan peningkatan volume residu saat
ekspirasi biasa. Volume residu meningkat pada emfisema karena
penutupan saluran napas dini yang berakibat air trapping. Hiperinflasi
bertujuan menjaga aliran udara ekspirasi tetap maksimal dengan cara
meningkatkan volume udara sehingga tekanan elastic recoil meningkat
dan tahanan jalan napas berkurang. Hiperinflasi mengubah struktur
diafragma menjadi lebih mendatar dan menjadikan dinding dada
berbentuk barrel shaped chest. Barrel shaped chest memiliki kerugian
mekanis karena memerlukan energi lebih saat inspirasi dan tidak ada
bantuan dari pergerakan pasif recoil dinding dada. 37
 19

Hiperinflasi menjadi konsekuensi air trapping yang akan

mengurangi efektivitas asupan oxygen (O2) sekaligus mengurangi
pengeluaran carbon dioxide (CO2). Ketidaksesuaian ventilasi dan
perfusi penderita PPOK menyebabkan ketidakefisien pertukaran gas
pada paru.37 Pengurangan elastic recoil menyebabkan peningkatan
jumlah udara yang tersisa pada paru sehingga ekspirasi menjari proses
yang sulit. Sesak napas timbul akibat adanya peningkatan usaha otot
bantu napas untuk mengeluarkan udara sisa pada paru.39
Hipersekresi Mukus
Sel epitel saluran napas memiliki mekanisme barrier imunologis.
Lapisan mukus sel epitel merupakan garis pertahanan pertama melawan
invasi bakteri, virus, dan racun lainnya. 35 Lendir saluran napas
berbentuk seperti gel tipis yang terdiri dari air dan musin glycosylated
protein serta komponen sistem kekebalan bawaan seperti antimikroba,
immunomodulator, dan protein pelindung yang melapisi permukaan
mukosa napas.37
Lendir saluran napas disekresi oleh kelenjar submukosa dan sel
goblet saluran napas. Glikoprotein musin memiliki protein inti kaya
serin dan treonin yang merupakan komponen utama mukus. Respons
imun bawaan terhadap partikel gas beracun dan asap rokok
menyebabkan inflamasi pada epitel saluran napas besar, produksi
mukus pada kelenjar, serta penurunan clearance mukosiliar.35 Leukosit
inflamasi mensekresi oksidator dari asap rokok yang terlibat dalam
hipersekresi mukus dengan menginduksi gen Mucin 5AC (MUC5AC).
Mucin 5AC merupakan sekretori oligomer multidominan dengan
ukuran molekul yang besar.17
Mucin 5AC terdiri dari apoprotein O-glycosilated dan N-
glycosilation. Struktur MUC5AC menyebabkan mukus sangat sulfat
sehingga menyebabkan suasana asam pada saluran napas. Lapisan
 20

mukus PPOK mengalami perubahan antara lain asam yang lebih tinggi,
glikosilasi musin yang lebih sedikit, dan penurunan peptide
antimikroba.17 Proteinase, sitokin, oksidan, dan EGFR merupakan
mediator yang bertanggung jawab terhadap hipersekrei mukus. Sekresi
musin berlebih pada saluran napas bawah dapat terkolonisasi dengan
bakteri sehingga menginduksi inflamasi.35
Obstruksi Saluran Napas
Inflamasi jangka panjang menyebabkan kerusakan DNA dan
mitokondria sehingga sel goblet epitel bronkus mengalami metaplasia.
Hipertrofi dan hiperplasia kelenjar bronkial submukosa menyebabkan
obstruksi aliran udara dan percepatan penurunan fungsi paru yang yang
menyebabkan peningkatan kejadian eksaserbasi akut.24 Sifat biokimia
dari mucus berubah menjadi lebih kental. Produksi mucus yang
berlebihan menyebabkan sumbatan jalan napas.23 Obstruksi aliran udara
terutama terjadi pada saluran udara yang berdiameter kurang dari 2 mm,
atau bronkus generasi ke-4 sampai ke-12. Diameter bronkus generasi
ke-4 sampai ke-12 yang sempit menyebabkan iritan yang terhirup lebih
mudah berbenturan dengan dinding bronkus dan menyebabkan
kerusakan. Penebalan saluran udara dan jumlah folikel limfoid
berkorelasi dengan perkembangan penyakit PPOK.25
Inflamasi sistemik meningkat pada PPOK eksaserbasi akut.
Inflamasi sistemik yang meningkat pada PPOK eksaserbasi akut
berkaitan dengan infeksi bakteri, virus, dan polutan. 21 Respons
inflamasi jalan napas selama eksaserbasi PPOK menyebabkan edema
jalan napas, bronkokonstriksi, dan peningkatan produksi mucus yang
menyebabkan memburuknya keterbatasan aliran udara dan
berkembangnya hiperinflasi dinamis. Hiperinflasi dinamis yang
meningkat menyebabkan gejala eksaserbasi semakin memberat.23
 21

Eksaserbasi pada PPOK berhubungan dengan peningkatan

saluran napas atas dan bawah serta inflamasi sistemik. Pada PPOK
terdapat peningkatan eosinofil saluran napas, peningkatan neutrofil,
limfosit T dan sel TNF-α. Peningkatan neutrofil saluran napas terjadi
saat eksaserbasi.21 Stres oksidatif merupakan faktor penting dalam
perkembangan inflamasi saluran napas pada PPOK. 23 Inflamasi saluran
napas atas meningkat pada pasien PPOK eksaserbasi akut dan
berhubungan dengan perubahan inflamasi saluran napas bawah.21
Penyakit paru obstruksi kronis menginduksi perubahan
fisiologis. Penurunan tekanan elastic recoil paru akibat elastin
proteolysis. Elastin proteolysis menyebabkan penyempitan saluran
napas sehingga terjadi peningkatan resistensi jalan napas.
Penyempitan dan peningkatan tahanan saluran napas berhubungan
dengan recoil paru yang berkurang.35 Obstruksi saluran napas PPOK
terutama terjadi pada konduksi saluran napas kecil dengan diameter
< 2 mm yaitu bronkiolus membranosa dan respiratorik. Inflamasi
dan fibrosis pada peribronkial berkontribusi pada obstruksi jalan
napas kecil.39
Keterbatasan aliran udara pada PPOK diakibatkan penyempitan
saluran napas, penurunan elastisitas paru, dan gangguan alveolar yang
merupakan predisposisi kolaps jalan napas. Peningkatan waktu
pengosongan paru meningkat akibat keterbatasan aliran udara.35
Nilai kapasitas residual fungsional yang meningkat karena recoil
dinding dada cenderung mengarah keluar atau dikenal outward recoil
lebih kuat dibanding kedalam atau dikenal dengan inward recoil.
Aliran udara melambat saat ekspirasi karena kolaps saluran
napas dan menyebabkan air trapping.39
Gambaran fisiologis PPOK ditentukan oleh spirometri. Manuver
ekspirasi paksa pada pemeriksaan spirometri bertujuan mengetahui nilai
forced expiration volume in first second (FEV1) serta forced vital
 22

capacity (FVC) selama inspirasi dan ekspirasi maksimal. Obstruksi

saluran napas pada PPOK memiliki nilai FEV1/FVC rendah secara
kronis, dan tidak perbaikan dengan bronkodilator. 35 Obstruksi jalan napas
menetap menggambarkan intensitas inflamasi saluran napas kecil dan
peningkatan kolinergik tonus otot polos saluran napas. Forced expiration
volume in first second dan FEV1/FVC rendah dan tidak reversible
dengan inhalasi bronkodilator merupakan pembeda antara PPOK dengan
asma. Forced expiration volume in first second menggambarkan
keseimbangan antara elastic recoil paru dan resistensi saluran napas.17

Pertukaran Gas yang Abnormal

Perubahan struktur dan fungsi saluran napas menyebabkan
hambatan aliran udara dan penumpukan udara di paru saat ekspirasi pada
pasien PPOK, sehingga menyebabkan penurunan VEP1 dan rasio
VEP1/KVP. Saluran napas perifer merupakan area utama terjadinya
hambatan aliran udara. Peningkatan ketebalan dinding saluran napas
menyebabkan diameter lumen saluran napas menjadi lebih sempit dan
terjadi hambatan aliran udara.1 Mekanisme yang mendasari hambatan
aliran udara meliputi peningkatan jumlah sel inflamasi, metaplasia sel
goblet, fibrosis, dan hipertrofi otot halus dinding saluran napas.
Perubahan struktur dan fungsi saluran napas pada PPOK menyebabkan
terjadinya abnormalitas pertukaran udara yang menyebabkan hipoksemia
dan hiperkapnia.27
Ketidaksesuaian ventilasi perfusi pada PPOK akibat dari
heterogenitas proses patologis yang mempengaruhi saluran napas dan
parenkim paru.17 Terjadi perubahan patologik saluran napas PPOK
berupa sumbatan mukus yang menyebabkan distribusi aliran udara tidak
merata pada seluruh bagian paru. Tubuh melakukan kompensasi akibat
distribusi aliran udara yang tidak merata dengan mengurangi aliran darah
menuju alveoli yang memperoleh ventilasi yang lebih sedikit. Distribusi
yang tidak merata ventilasi alveolar dan aliran darah paru menjadi
 23

penyebab terjadinya hipoksemia arteri dengan atau tanpa hiperkapnia

pada PPOK.39
Pengeluaran CO2 terganggu akibat hipoksemia alveolar dan
retensi CO2 oleh beberapa faktor yang berkontribusi seperti peningkatan
usaha bernapas, dorongan bernapas sentral abnormal, ketidakseimbangan
ventilasi,dan perfusi yang mengakibatkan peningkatan ruang rugi serta
berkurangnya efektivitas diafragma.37 Faktor kimia dan mekanik
berperan terhadap peningkatan rangsang saraf inspirasi pada PPOK.
Peningkatan rangsang saraf inspirasi berbanding lurus dengan
peningkatan CO2. Ventilasi tinggi terjadi karena adanya keterbatasan
aliran ekspirasi yang buruk.39
Inflamasi kronis menyebabkan terjadinya perubahan struktural
berupa penyempitan saluran napas kecil dan destruksi parenkim paru
sehingga menyebabkan hilangnya perlekatan alveolus ke saluran napas
kecil dan berkurangnya recoil elastis paru.18 Inflamasi abnornal
menyebabkan kerusakan jaringan parenkim lalu terjadi emfisema dan
mengganggu mekanisme pertahanan sehingga terjadi fibrosis saluran
napas kecil. Fibrosis saluran napas kecil mengakibatkan penurunan
kemampuan saluran napas untuk tetap terbuka selama ekspirasi.27
Hipertensi Arteri Pulmonal
Hipertensi arteri pulmonal ditegakkan bila bilai tekanan arteri
35
pulmonal 25 hingga 30 milimeter mercury hydrargyrum (mmHg).
Hipoksia alveolus kronis mengakibatkan hipertensi pulmonal, gagal
jantung kanan, dan cor pulmonale. Rusaknya permukaan kapiler alveolar,
hiperinflasi paru, dan peningkatan viskositas aliran darah menyebabkan
hipoksia alveolus kronis.17 Hipertensi arteri pulmonal merupakan
penanda independent terjadinya PPOK.35
Hipoksia dan inflamasi pada PPOK menginduksi muskularisasi
kapiler paru, penebalan dinding intima, disfungsi endotel, serta apoptosis
menyebabkan peningkatan resistensi vaskular paru yang berpengaruh
 24

terhadap hipertensi arteri pulmonal.2 Perubahan struktur PPOK

diakibatkan ketidakstabilan hemodinamik paru. Hipoksia arteri kecil
mengakibatkan perubahan struktural yang meliputi hiperplasi intima dan
kemudian hipertrofi otot polos atau hiperplasia. Kapiler paru pada
emfisema yang hilang menyebabkan peningkatan tekanan dalam sirkulasi
paru.35
Hipertensi pulmonal yang progresif mengakibatkan hipertrofi
ventrikel kanan dan gagal jantung kanan. 2 Manifestasi klinis hipertensi
pulmonal dan gagal ventrikel kanan yaitu pembengkakan vena,
hipertrofi, dan dilatasi ventrikel kanan. Peningkatan tekanan intratoraks
pada emfisema menginduksi tekanan positif ventrikel kanan yang berefek
peningkatan tekanan baji arteri pulmonal. Disfungsi ventrikel kiri pada
PPOK menyebabkan perubahan tekanan balik pembuluh darah paru dan
ventrikel kanan.35 Hipertensi pulmonal kronis meningkatkan afterload
ventrikel kanan dan menyebabkan sindroma klinis gagal jantung kanan
yang dikenal dengan cor pulmonale. Hipertensi pulmonal kronis
menyebabkan kongesti sistemik dan berkuranganya output ventrikel
kanan terhadap kebutuhan vaskuler perifer.17

e. Komorbiditas Pada PPOK

Komorbiditas merupakan kelainan atau penyakit kronik lain
yang menyertai suatu penyakit tertentu.1 Penyakit paru obstruktif kronik
merupakan salah satu penyakit yang memiliki banyak komorbiditas dan
dapat terjadi pada semua derajat PPOK. 6,40 Komorbiditas pada PPOK
dapat memiliki dampak yang signifikan pada prognosis penyakit. 2
Penyakit komorbid dapat muncul baik secara independen maupun
berkaitan secara kausal dengan PPOK.1 Penatalaksanaan pasien PPOK
harus mencakup identifikasi dan pengobatan penyakit penyertanya yang
tidak hanya mengganggu kualitas hidup tetapi juga meningkatkan
mortalitas pada pasien PPOK stadium lanjut.41
 25

Berbagai penelitian terbaru memberikan bukti bahwa PPOK

sering dikaitkan dengan kelainan ekstrapulmoner yang signifikan
yaitu efek sistemik PPOK. Efek ekstrapulmoner ini meliputi
peradangan sistemik, kelainan nutrisi dan penurunan berat badan,
disfungsi otot rangka serta efek organ tambahan. Klinisi harus
menyadari bahwa efek sistemik ini relevan secara klinis dan dapat
berkontribusi untuk pemahaman dan pengelolaan penyakit yang
lebih baik. Efek sistemik PPOK dijelaskan pada tabel satu. 7,42,43
Tabel 1. Efek Sistemik PPOK
Efek sistemik penyakit paru obstruktif kronis
Inflamasi sistemik
Kelainan nutrisi dan penurunan berat badan
Disfungsi otot rangka
Efek sistemik potensial lainnya
 Efek kardiovaskular
 Efek sistem saraf
 Efek osteoskeletal
Dikutip dari (7)
Inflamasi sistemik berperan penting dalam patogenesis
komorbiditas pada PPOK. Penyebab awal inflamasi sistemik pada
PPOK belum banyak diketahui. Ada beberapa mekanisme yang bekerja
pada inflamasi sistemik PPOK. Mekanisme pertama yaitu merokok
tembakau memiliki potensi untuk berkontribusi pada peradangan
sistemik PPOK. Mekanisme potensial kedua adalah proses inflamasi di
paru pada PPOK merupakan sumber inflamasi sistemik. Pasien dengan
PPOK eksaserbasi mengalami peningkatan sitokin, kemokin dan
protein fase akut dalam sirkulasi, atau sebagai kelainan pada sel yang
bersirkulasi. Respons inflamasi paru ditandai dengan peningkatan
jumlah neutrofil, makrofag, dan limfosit T dengan dominasi CD8+.
Peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi seperti leukotrien B4
 26

(LTB4), interleukin (IL)-8, dan tumor necrosis factor (TNF)-alpha (α)

juga terdeteksi pada respon inflamasi paru serta pada stres oksidatif
yang disebabkan oleh inhalasi oksidan asap tembakau dan atau sel
inflamasi teraktivasi yang disebutkan di atas.18,19,44 Salah satu hipotesis
klasik untuk menjelaskan perkembangan inflamasi sistemik pada PPOK
adalah teori spillover dapat dilihat pada gambar tiga.

Gambar 2. Hipotesis spillover pada perkembangan PPOK.

Keterangan : IL-6 = Interleukin 6; IL-1β = Interleukin 1 beta;
TNF-α = Tumor necrotizing factor-alfa; CRP = C-reactive
aprotein.
Dikutip dari (1)

Konsep spillover menunjukkan bahwa reaksi inflamasi awal

bersifat lokal. Peningkatan mediator inflamasi dapat menyebar dari paru
yang meradang ke dalam sirkulasi untuk menyebabkan inflamasi
sistemik.18 Kadar plasma TNF-α, reseptor TNF terlarut, IL-6, dan IL-8
yang meningkat pada pasien PPOK mempercepat reaksi imun
berikutnya di organ ekstrapulmoner.45
Komorbiditas pada pasien PPOK akan meningkatkan
mortalitas.45 Penelitian Manino et al di University of Kentucky College,
 27

USA tahun 2008 melaporkan risiko kematian dipengaruhi derajat PPOK

dan jumlah komorbid yang menyertainya seperti penyakit
kardiovaskular (25%), kanker terutama kanker paru (20-33%) dan
penyebab lainnya (30%).45 Komorbiditas pada PPOK juga akan
mempengaruhi lama rawat dan kejadian rawat ulang, yaitu pada pasien
dengan anemia, kandidiasis, depresi, fibrilasi atrium disertai gagal
jantung, gagal nafas, dan kaheksia.18
Hormon tiroid memainkan peran penting dalam pengaturan
metabolisme.41 Perubahan kadar hormon tiroid serum muncul pada
banyak penyakit sistemik.41 PPOK menyebabkan disfungsi tiroid tidak
hanya melalui peradangan sistemik tetapi juga dengan mempengaruhi
homeostasis endokrin.40 Gangguan fungsi tiroid seperti hipotiroidisme,
hipertiroidisme, dan sindrom penyakit nontiroidal muncul seiring
dengan kelainan gas darah yang berkembang selama PPOK. 12 Sejumlah
penelitian telah dilakukan pada gangguan fungsi tiroid pada pasien
PPOK yang ditemukan lebih umum di antara pasien wanita daripada
pria.41
f. Alur Diagnostik PPOK
Sesak napas kronis merupakan gejala yang paling sering timbul
pada pasien PPOK. Sesak napas bersifat progresif, diperberat dengan
aktivitas atau olahraga, dan menetap. Gejala respiratorik lain yang dapat
timbul yaitu batuk dan produksi dahak. Penilaian gejala pada pasien
dengan PPOK dapat dilakukan dengen metode kuesioner. Kuesioner
Modified British Medical Research Council (mMRC) menilai derajat
sesak napas pasien PPOK. Kuesioner juga dapat digunakan untuk
mengukur status kesehatan dan memprediksi risiko mortalitas akibat
PPOK.1 Kuesioner lain yang dapat digunakan seperti Chronic
Respiratory Questionnaire (CRQ), St. George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ), COPD Assessment Test (CAT), dan Chronic
 28

Obstructive Pulmonary Disease Control Questionnaire (The CCQ).27

Kuesioner bermanfaat sebagai alat bantu menegakkan diagnosis
PPOK.2
Mengi merupakan temuan pada pemeriksaan fisik pasien PPOK.
Mengi tidak selalu timbul pada pasien PPOK. Mengi tidak selalu
berhubungan dengan derajat obstruksi saluran napas yang terjadi. 27
Ekspirasi memanjang dapat ditemukan pada pasien PPOK dan biasanya
berhubungan dengan derajat penyakit. Kondisi PPOK berat dapat
ditemukan adanya barrel-shaped chest atau bentuk dada seperti tong,
posisi tripod, penurunan suara napas, suara jantung yang menjauh, dan
hipersonor pada perkusi akibat hiperinflasi. Posisi tripod yaitu posisi
pasien condong ke depan dengan menyangga badan menggunakan
tangan. Posisi tripod bertujuan mempermudah otot bantu pernapasan di
leher dan dada bagian atas untuk dapat meningkatkan aliran udara.17
Penegakkan diagnosis pasien PPOK melalui anamnesis,
pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan foto polos
dada pada pasien PPOK dapat menunjukkan adanya gambaran paru
yang mengalami hiperinflasi dengan tanda terlihatnya lebih dari tujuh
costae bagian posterior. Diafragma yang mendatar dapat terlihat pada
pemeriksaan foto polos dada sebagai gambaran akibat dari air trapping
yang terjadi pada PPOK.22 Spirometri merupakan pemeriksaan
penunjang untuk menilai fungsi paru pada pasien PPOK. Spirometri
bermanfaat untuk melihat keterbasan aliran udara pada saluran napas. 1
Pasien diminta untuk menghebuskan napas secara paksa kemudian nilai
VEP-1 dibandingkan dengan jumlah total udara yang dihembuskan
pada saat ekspirasi atau kapasitas vital paksa (KVP). Diagnosis PPOK
dapat ditegakkan apabila terdapat tanda obstruksi pada hasil
spirometri.21 Nilai VEP-1 dibandingkan dengan KVP kurang dari 0.7
merupakan tanda obstruksi pada spirometri. Tingkat penurunan VEP-1
 29

dibandingkan dengan VEP-1 prediksi diartikan sebagai tingkat

keparahan obstruksi aliran udara di saluran napas.17 Hasil spirometri
pasien PPOK akan menampilkan bentuk konkaf dan pada grafik aliran
udara dengan waktu menampilkan adanya perpanjangan waktu
ekspirasi. Grafik aliran udara pada spirometri dapat dilihat pada gambar
delapan.18

Gambar 8. Grafik aliran udara normal dan obstruksi pada spirometri

Keterangan: FEV-1= forced expiratory volume in one
second; FVC= forced vital capacity; L= liter
Dikutip dari (17)

Sepertiga pasien PPOK dapat menunjukkan peningkatan

%VEP1 >15% setelah mendapatkan bronkodilator. Penilaian obstruksi
jalan napas dilanjutkan dengan penilaian %VEP1 dengan menilai
masuk kedalam tahap GOLD I sampai GOLD IV. Penilaian PPOK
dilanjutkan dengan menilai gejala dan risiko eksaserbasi PPOK. 27
Penilaian gejala PPOK dilakukan menggunakan kuesioner yang sudah
tervalidasi. Kuesioner yang dapat digunakan yaitu skala dispnea adalah
skala mMRC dan kuesioner multidimensional CAT. Skala mMRC
digunakan untuk menilai tingkat keparahan dispnea yang dialami
pasien. Evaluasi skala mMRC menentukan strategi terapi farmakologi.
Rekomendasi GOLD tahun 2023 merekomendasikan penilaian ABCD
untuk mengevaluasi eksaserbasi menjadi ABE, dimana grup C dan D
 30

digabung menjadi grup E. Penggolongan rekomendasi GOLD

dilakukan untuk menekankan relevansi klinis eksaserbasi. 1 Gambar
sembilan menjelaskan tentang penilaian GOLD ABE berdasarkan
GOLD tahun 2023.

Gambar 9. Penilaian GOLD ABE berdasarkan GOLD tahun 2023

Keterangan: VEP1/KVP = kapasitas vital paksa detik pertama;
VEP1 = volume ekspirasi paksa detik pertama; GOLD = global
initiative for chronic obstructive lung disease; > = lebih dari
sama dengan; < = kurang dari; - = sampai dengan; mMRC =
medical research council.
Dikutip dari (2)

g. PPOK Eksaserbasi Akut

Eksaserbasi adalah kejadian akut memberatnya gejala suatu

penyakit yang membutuhkan perubahan terapi. Eksaserbasi akut

merupakan penyebab utama pasien PPOK dilakukan perawatan di
rumah sakit.27 Penyakit paru obstruktif kronis eksaserbasi akut adalah
kondisi yang ditandai dengan sesak napas dan/atau batuk disertai
dahak yang memburuk selama kurang dari 14 hari.1
 31

Beberapa faktor dapat memicu terjadinya eksaserbasi pada

PPOK yaitu infeksi bakteri atau virus, dan paparan polusi yang dapat
menyebabkan peningkatan akut respon inflamasi saluran napas.
Peningkatan akut respon inflamasi dan keterbatasan aliran udara
meningkatkan usaha bernapas. Siklus peningkatan resistensi jalan napas
dan takipnea menyebabkan terperangkapnya gas di paru, disfungsi otot
pernapasan, sesak napas yang memburuk, dan ketidakseimbangan
ventilasi-perfusi yang bermanifestasi sebagai hipoksemia arteri dengan
atau tanpa hiperkapnia.46 Kebutuhan ventilasi yang melebihi cadangan
dapat menyebabkan ventilasi berkurang, hiperkapnia, dan asidosis
respiratorik yang jika tidak diobati dapat menyebabkan kematian. 21
Mekanisme eksaserbasi akut pada PPOK dapat dilihat pada gambar
sepuluh.

Gambar 10. Mekanisme PPOK eksaserbasi akut.

Keterangan : CRP= C-reactive protein
Dikutip dari (46)
Klasifikasi PPOK eksaserbasi akut berdasarkan derajat
keparahan antara lain derajat ringan, sedang, dan berat. 1 Celli et al.
tahun 2021 di Roma mengusulkan kriteria Roma untuk definisi PPOK
eksaserbasi akut. Penentuan derajat keparahan PPOK dengan menilai
derajat sesak menggunakan visual analog scale (VAS), frekuensi
pernapasan, nadi, saturasi oksigen. Nilai C-reactive protein (CRP) dan
analisa gas darah merupakan data opsional yang dapat dilakukan untuk
 32

menentukan derajat keparahan eksaserbasi pada PPOK.46 Derajat

keparahan PPOK eksaserbasi akut menurut kriteria Roma ditunjukkan
pada gambar sebelas.

Gambar 11. Derajat keparahan PPOK eksaserbasi akut menurut kriteria

Roma.
Keterangan: AGD= analisis gas darah; CRP= C-reactive
protein; HR= heart rate; RR= respiratory rate; VAS= visual
analog scale; O2= oksigen; mg/L= miligram per liter; PaO2=
arterial oxygen pressure; PaCO2= partial pressure of carbon
dioxide; pH= power of hydrogen
Dikutip dari (46)
Penyakit paru obstruktif kronis eksaserbasi akut dapat
disertai dengan gagal napas akut.21 Global Initiative for Chronic
 33

Obstructive Lung Disease (GOLD) merekomendasikan klasifikasi

derajat keparahan eksaserbasi pada pasien rawat inap berdasarkan tanda
klinis untuk menentukan tatalaksana yang tepat. Klasifikasi derajat
keparahan eksaserbasi menurut GOLD yaitu PPOK eksaserbasi akut
tanpa tanda gagal napas, dengan tanda gagal napas-tidak mengancam
jiwa, dan dengan gagal napas-mengancam jiwa. 1 Kriteria PPOK
eksaserbasi akut tanpa tanda gagal napas antara lain frekuensi
pernapasan <24 kali per menit, nadi <95 kali per menit, tanpa
penggunaan otot bantu napas, status kesadaran, dan peningkatan
tekanan parsial karbondioksida arteri (PaCO2), serta kondisi
hipoksemia yang membaik setelah pemberian suplementasi dengan
fraksi inspirasi oksigen (FiO2) sebesar 24-35%. Penggunaan otot bantu
napas, perbaikan kondisi hipoksemia dengan FiO2 >35%, peningkatan
PaCO2 merupakan kriteria yang ditemukan pada PPOK eksaserbasi
akut dengan tanda gagal napas-tidak mengancam jiwa. Kondisi
mengancam jiwa yaitu terdapat penurunan kesadaran, hipoksemia yang
tidak membaik setelah suplementasi oksigen dengan FiO2 >40%,
peningkatan PaCO2 atau terdapat kondisi asidosis.2
Gangguan fungsi otot pernapasan dan paru menyebabkan gagal
napas akut. Gagal napas akut dibagi menjadi dua yaitu hipoksemia dan
hiperkapnia.47 Gagal napas hipoksemia dapat ditemukan pada PPOK
eksaserbasi akut yang diikuti dengan pneumonia.21 Gagal napas
hiperkapnia akut merupakan tipe gagal napas akut yang lebih sering
ditemukan pada PPOK. Ketidakseimbangan antara beban kerja otot
pernapasan dan kapasitas pompa otot menyebabkan kondisi gagal napas
akut hiperkapnia. Kematian pasien yang dirawat di rumah sakit karena
eksaserbasi PPOK yang mengalami gagal napas akut hiperkapik adalah
2-15%.38

h. Tatalaksana PPOK
 34

Landasan manajemen untuk PPOK dan komorbiditas adalah

pengobatan berbasis pedoman.22 Penatalaksanaan dan pengobatan
PPOK didasarkan pada pedoman GOLD dengan mempertimbangkan
komorbiditas dan gambaran sistemik dalam rencana pengelolaan
PPOK.1 Pengobatan yang tepat terdiri dari terapi non-farmakologi,
farmakologi, dan perawatan komorbiditas yang memiliki peran sentral
dalam manajemen pasien.35
Tatalaksana Non-Farmakologi
Penatalaksanaan nonfarmakologi pasien PPOK meliputi
penghentian merokok dengan konseling dan farmakoterapi, vaksinasi
influenza dan pneumokokus, serta rehabilitasi paru.18 Rehabilitasi paru
memiliki potensi untuk mempengaruhi sejumlah komorbiditas melalui
pelatihan olahraga, penekanan pada manajemen diri, perubahan
perilaku, dan dukungan psikologis.22 Aktivitas fisik dan olahraga teratur
terbukti bermanfaat untuk beberapa komorbiditas seperti penyakit
kardiovaskular, diabetes, atau penyakit muskuloskeletal.18

Tatalaksana Farmakologi
Terapi farmakologis pada pasien PPOK stabil bertujuan untuk
mengurangi gejala dan mengurangi risiko.48 Tujuan terapi dengan
mengurangi risiko adalah untuk mencegah progresivitas penyakit,
mencegah dan mengobati eksaserbasi, serta menurunkan angka
kematian.48 Pendekatan pertama melibatkan penekanan inflamasi paru
untuk mencegah penyakit sistemik terkait jika penyakit tersebut
disebabkan atau diperburuk oleh influx mediator inflamasi dari paru ke
dalam sirkulasi sistemik.22
Regimen farmakologi utama dalam terapi PPOK yaitu β2-
agonis, antikolinergik kerja singkat dan kerja panjang, serta
antimuskarinik kerja singkat dan kerja panjang.18 Regimen terapi dapat
diberikan dalam bentuk kombinasi misalnya β2-agonis kerja pendek
 35

ditambah antikolinergik dalam satu inhaler, kombinasi β2-agonis kerja

lama ditambah antikolinergik dalam satu inhaler, dan kombinasi β2-
agonis kerja lama ditambah kortikosteroid dalam satu inhaler. 21
Regimen terapi lain yang dapat diberikan yaitu methylxanthines,
kortikosteroid inhalasi, atau kortikosteroid sistemik. 18 Inisiasi terapi
farmakologis diberikan berdasarkan pertimbangan individual
dengan melihat kriteria kesesuaian kelompok berdasarkan kriteria
PPOK stabil dari GOLD.1 Gambar 12 menjelaskan tentang terapi PPOK
stabil berdasarkan GOLD tahun 2023.

Gambar 12. Terapi PPOK stabil berdasarkan GOLD tahun 2023

Keterangan: CAT= COPD assessment tool; LABA= long
acting bronchodilator agent; LAMA = long acting
antimuscarinic agent; mmRC = modified medical research
council. > = lebih dari sama dengan; < = kurang dari.
Dikutip dari (2)
Target terapi pada PPOK eksaserbasi adalah untuk
meminimalisasi akibat negatif dari eksaserbasi yang sedang terjadi dan
mencegah komplikasi lanjutan.21 Gangguan fungsi otot pernapasan dan
paru menyebabkan gagal napas akut. Gagal napas akut dibagi menjadi
dua yaitu hipoksemia dan hiperkapnia.47 Gagal napas hipoksemia dapat
ditemukan pada PPOK eksaserbasi akut yang diikuti dengan
pneumonia.22 Gagal napas hiperkapnia akut merupakan tipe gagal napas
 36

akut yang lebih sering ditemukan pada PPOK. Ketidakseimbangan

antara beban kerja otot pernapasan dan kapasitas pompa otot
menyebabkan kondisi gagal napas akut hiperkapnia. Kematian pasien
yang dirawat di rumah sakit karena eksaserbasi PPOK yang mengalami
gagal napas akut hiperkapik adalah 2-15%.38
Penatalaksanaan secara farmakologi PPOK eksaserbasi akut
meliputi bronkodilator kerja cepat kerja cepat kombinasi dengan
antagonis muskarinik, kortikosteroid sistemik, dan antibiotik. 27
Bronkodilator yang dapat diberikan sebagai terapi inisial pada PPOK
eksaserbasi akut adalah beta-2 agonis kerja singkat. Beta-2 agonis dapat
dikombinasi dengan antikolinergik kerja lambat.1Metode pemberian
bronkodilator antara lain nebulizer dan metered dose inhalers (MDI)
dengan perangkat spacer. Nebulizer dan MDI dengan spacer
menunjukkan efek yang sama dalam menghilangkan obstruksi aliran
udara akut.49
Kortikosteroid sistemik dapat memberikan efek anti inflamasi
yang lebih lama dalam penatalaksanaan PPOK eksaserbasi akut. 49
Pemberian kortikosteroid pada PPOK eksaserbasi akut memperbaiki
oksigenasi, mengurangi resiko gejala berulang, gagal pengobatan, dan
lama waktu rawat inap. Kortikosteroid pada PPOK eksaserbasi akut
adalah prednisolon dengan dosis 40 mg per hari selama 5 hari.1 Adanya
peningkatan kadar eosinophil berhubungan dengan efektifitas
pemberian kortikosteroid pada PPOK eksaserbasi akut.22
Infeksi adalah penyebab eksaserbasi akut pada PPOK yang
paling sering ditemui. Antibiotik dapat diberikan pada pasien PPOK
eksaserbasi akut dengan tanda klinis infeksi bakteri, yaitu peningkatan
purulensi sputum.1 Pavord et al. pada tahun 2016 menyatakan bahwa
antibiotik dapat diberikan apabila ditemukan tiga gejala kardinal
meliputi peningkatan derajat sesak, volume sputum, dan purulensi
 37

sputum.49 Pemilihan antibiotik disesuaikan dengan sebaran kuman pada

masing-masing daerah. Pemberian antibiotik ≤ 5 hari memiliki efikasi
yang sama dengan terapi.2
Pemberian suplementasi oksigen merupakan penatalaksanaan
lain pada PPOK eksaserbasi akut apabila ditemukan tanda hipoksemia.
Target saturasi oksigen pasien dengan PPOK adalah 88-92%. Analisis
gas darah perlu dilakukan untuk menilai status oksigenasi, retensi
karbon dioksida dan kondisi asidosis. Ventilasi mekanik bukan
merupakan pilihan utama untuk penatalaksanaan gagal napas akut
akibat PPOK eksaserbasi akut. Indikasi penggunaan ventilasi mekanik
adalah kondisi hipoksemia yang tidak membaik dengan pemberian non-
invasive ventilation (NIV).1 European Respiratory Society (ERS) dan
American Thoracic Society (ATS) merekomendasikan penggunaan NIV
pada pasien gagal napas akut atau akut-kronis akibat eksaserbasi PPOK.
Penggunaan NIV dapat mengurangi kebutuhan ventilasi mekanik,
mortalitas, komplikasi terapi, dan lama tinggal di rumah sakit. 50 Indikasi
penggunaan NIV antara lain kondisi asidosis respiratorik, sesak napas
yang berat dengan tanda kelelahan otot pernapasan dan/atau
peningkatan usaha napas, dan hipoksemia yang menetap setelah
pemberian suplementasi oksigen.1

B. HORMON TIROID

Tiroid adalah kelenjar endokrin yang berlokasi di inferior dan

anterior leher, bertanggung jawab untuk pembentukan dan sekresi hormon
tiroid serta homeostasis yodium dalam tubuh manusia. 51 Fungsi utama
kelenjar tiroid adalah untuk mensistensis dua hormon yaitu
triiodothyronine (T3) dan thyroxine (T4).52 Hormon tiroid menginduksi
efek pada hampir semua sel berinti dalam tubuh manusia, umumnya
 38

meningkatkan fungsi dan metabolismenya.53 Hormon tiroid memiliki

banyak efek fisiologis diantaranya seperti tertera dalam tabel satu.
Tabel 1. Efek fisiologis hormon tiroid
Jaringan Pengaruh Mekanisme
Sasaran
Jantung Kronotropik Meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor B-
adrenergik
Inotropik Meningkatkan respon terhadap katekolamin
Jaringan Katabolik Meningkatkan proporsi alfa-miosin rantai berat
adiposa Merangsang lipolisis
Otot Katabolik Meningkatkan pemecahan protein
Tulang Perkembangan dan Mempromosikan pertumbuhan normal tulang
metabolik Mempercepat pertukaran (turn over) tulang
Sistem Perkembangan Mempromosikan perkembangan otak normal
saraf
Usus Metabolik Meningkatkan laju serapan karbohidrat
Lipoprotein Metabolik Merangsang pembentukan reseptor LDL
Lain-lain Kalorigenik Merangsang konsumsi oksigen oleh jaringan
yang aktif secara metabolik (kecuali testis,
uterus, kelenjar limfe, Limpa, hipofisis
anterior)
Meningkatkan laju metabolik
Dikutip dari (54)
Tiroid menghasilkan sekitar 90% hormon tiroid tidak aktif yaitu
T4, dan 10% hormon tiroid aktif yaitu T3. Hormon tiroid yang tidak aktif
diubah secara perifer menjadi hormon tiroid yang diaktifkan atau hormon
tiroid alternatif yang tidak aktif.54 Bentuk aktif dari T3 dan T4 adalah
bentuk bebas, yang hanya mewakili 0,3% dari T3 dan 0,03% dari T4
dalam keseimbangan dengan hormon terikat tidak aktif. Pada tingkat
seluler kerja hormon tiroid dimediasi oleh T3 yang merupakan bentuk
aktif dari hormon tiroid. Triiodotironin akan berikatan dengan dua reseptor
spesifik (reseptor alfa dan beta) yang akan meregulasi ekspresi berbagai
gen. Kompleks protein reseptor hormon ini kemudian mengikat elemen
respon hormon yang sesuai pada deoxyribonucleid acid (DNA), dan secara
langsung berpengaruh terhadap tingkat transkripsi yang mengarah ke
peningkatan messenger RNA (mRNA) dan sintesis protein.54
 39

Sebanyak 20 % T3 berasal dari tiroid, dan sisanya berasal dari

proses konversi dari T4. Sebagian besar T4 berada di kompartemen
ekstraseluler, sedangkan T3 di kompartemen intraseluler karena rendahnya
afinitas T3 terhadap protein pengikat plasma. 55 Hormon tiroid diangkut
oleh beberapa protein pembawa di dalam sirkulasi. Thyroxine binding
globulin (TBG) membawa sekitar 70% dari T3 dan T4 (terutama T4),
thyroxine binding preglobulin membawa sekitar 5% dari T3 dan 25% dari
T4, dan albumin membawa hormon yang tersisa (terutama T3). 52
Thyroxine bebas (fT4) yang tidak berikatan dengan protein mampu
memasuki sel untuk kemudian dikonversi menjadi T3 serta berikatan
dengan reseptor inti sel untuk selanjutnya memulai berbagai efek endokrin
dan metabolik.55
Triiodotironin (T3) dan T4 dibebaskan dari tiroid menanggapi
mekanisme umpan balik pada sumbu hipofisis-hipotalamus. 52 Thyroid
stimulating hormone yang disekresi oleh lobus anterior dan kelenjar
pituitari menstimulasi sekeresi hormon tiroid. Thyroid stimulating
hormone bertanggung jawab menstimulasi tiroid untuk menghasilkan lebih
banyak iodotironin. Level TSH berkorelasi terbalik dengan konsentrasi
hormon tiroid aktif. Thyroid stimulating hormone menurun saat T3
meningkat, dan sebaliknya TSH meningkat saat T3 menurun. 55 Thyroxine
bebas (fT4) memainkan peranan utama dalam mekanisme umpan balik
tiroid-hipofisis dan berkorelasi baik dengan kadar TSH perifer. Oleh
karena itu sebagai indikator status fungsi tiroid kadar fT4 jauh lebih baik
daripada kadar T4 total. Kadar TSH serum secara langsung
menggambarkan kerja hormon tiroid pada sel-sel tirotrof pada sumbu
hipotalamus-hipofisis. Sekresi TSH oleh hipofisis diatur oleh Thyrotropin
releasing hormone (TRH) yang disekresi oleh hipotalamus seperti terlihat
pada gambar tiga.52
 40

Gambar 3. Mekanisme umpan balik pada sumbu hipofisis-hipotalamus

Keterangan : TSH = Thyroid Stimulating hormone; TRH =
Thyrotropin Releasing Hormone
Dikutip dari (52)
Kadar TSH menggambarkan status metabolik tirod secara
keseluruhan. Kenaikan atau penurunan sedikit saja kadar hormon tiroid
terutama fT4, akan menyebabkan pelepasan TSH yg berbanding terbalik
sekitar 10 kali. Hal ini menunjukkan bahwa TSH merupakan indikator
status metabolik tiroid yang amat sensitif. Free T4 (fT4) dan TSH serum
sering diandalkan untuk menguji fungsi tiroid. 56 Tingkat tiroksin bebas
dalam serum lebih sering diukur daripada tingkat T4 total (tT4). Free T4
(fT4) dapat menjadi proksi untuk kadar serum T3. 57 Metabolik T3 tiga kali
lebih poten daripada T4 dan merupakan perantara sebagian besar kerja
hormon tiroid pada tingkat molekuler. Penentuan kadar T3 total/bebas
hanya diperlukan sebagai tambahan dan merupakan uji lapis kedua
(second line test), yaitu untuk menegakkan diagnosa toksikosis T3. Kadar
T3 total berkorelasi baik dengan kadar T3 bebas, sehingga keduanya dapat
digunakan sebagai uji diagostik. Kadar T3 yang subnormal dapat juga
ditemukan pada penyakit non-tiorid.55

a. Gangguan Fungsi Tiroid

 41

Penyakit tiroid adalah salah satu kondisi medis yang paling

umum.53 Prevalensi gangguan fungsi tiroid empat kali lebih sering
terjadi pada wanita dibanding laki-laki.57 Klasifikasi sistematis penyakit
tiroid terakhir dilakukan oleh American Thyroid Association
berdasarkan pada fungsi tiroid dan aspek klinis. 57 Kadar TSH digunakan
untuk screening test disfungsi tiroid karena merefleksikan status sumbu
hipotalamus-hipofisis tiroid. Penentuan kadar fT4 digunakan untuk
konfirmasi diagnosa disfungsi tiroid. Bila ada dugaan penyakit
hipertiroid penentuan kadar Sensitive thyroid stimulating hormone
(TShs) dan fT4 dilakukan bersamaan. Pemeriksaan T3 dilakukan bila
kadar fT4 normal. Algoritma untuk pemeriksaan fungsi tiroid dapat
dilihat pada gambar x.

Gambar x. Penentuan kadar TSH sebagai uji saring lapis pertama

Dikutip dari (55)
Penentuan kadar TSHs serum mempunyai tingkat sensitivitas
dan sfesifitas yang tinggi dan digunakan sebagai screening test fungsi
tiroid. Kadar TSHs serum tersupresi di bawah nilai acuan menunjukkan
suatu keadaan hipertiroid sedangkan bila nilainya di atas nilai acuan
 42

menunjukkan keadaan hipotiroid. Seseorang dinyatakan menderita

penyakit hipertiroid bila kadar TSHs di bawah nilai acuan disertai
dengan kadar fT4 lebih tinggi dari nilai acuan, dan dinyatakan
menderita tokisikosis bila kadar TSHs di bawah nilai acuan disertai
dengan kadar fT3 lebih tinggi dari nilai acuan, sedangkan kadar fT4
normal. Seorang individu dinyatakan menderita penyakit hipertiroid
subklinis bila kadar TSHs di bawah nilai acuan disertai dengan kadar
T3 dan T4 normal, dan sebaliknya pada hipotiroid sub klinik kadar
TSHs di atas nilai acuan disertai dengan kadar T3 dan T4 normal.55
Hipotiroidisme
Hipotiroidisme didefinisikan sebagai penurunan produksi
hormon tiroid dan/atau oleh gangguan aksi hormon tiroid pada jaringan
target.58 Hipotiroidisme dapat diklasifikasikan dalam dua jenis utama
yaitu primer dan sentral.58 Hipotiroidisme primer disebabkan oleh
kelainan kelenjar tiroid yang berkontribusi terhadap penurunan sekresi
hormon tiroid, yaitu jika konsentrasi TSH serum tinggi dan kadar fT4
serum yang rendah, atau sebagai subklinis jika pasien memiliki
pengukuran TSH serum yang tinggi bersamaan dengan fT4 serum
normal.59 Hipotiroidisme sentral dikaitkan dengan penurunan pelepasan
TSH dari kelenjar hipofisis (hipotiroidisme sekunder) atau dengan
penurunan sekresi thyroid releasing hormone (TRH) dari hipotalamus
(hipotiroidisme tersier) yang menyebabkan penurunan produksi hormon
tiroid disebabkan oleh kurangnya stimulasi kelenjar tiroid.59
Gejala umum hipotiroidisme meliputi intoleransi dingin dan
penambahan berat badan akibat penurunan laju metabolisme basal dan
termogenesis, depresi, kelelahan, penurunan refleks perifer, dan
konstipasi akibat penurunan stimulasi sistem saraf pusat dan
perifer.58Temuan laboratorium pada hipotiroidisme primer meliputi
penurunan fT4 serum dan peningkatan TSH serum.59 Peningkatan TSH
 43

serum pada hipotiroidisme primer berada di atas batas atas kisaran

referensi normal, yaitu 4 - 5 mikrounit per liter (mU/L) dan 2,5 – 3
mU/L pada individu sehat tanpa penyakit tiroid. 60 Temuan laboratorium
pada hipotiroidisme sekunder (sentral) sebagai kadar TSH normal atau
rendah dengan adanya penurunan serum fT4. 60 Pemeriksaan TSH serum
dan fT4 dilakukan jika diduga terdapat penyakit hipofisis atau
hipotalamus seperti pada wanita muda dengan amenore dan kelelahan. 32
Pemeriksaan fT4 dapat dilakukan terhadap pasien yang memiliki gejala
hipotiroidisme meskipun hasil TSH normal.54
Hipertiroidisme
Hipertiroidisme adalah gangguan endokrin dengan kelebihan
produksi hormon tiroid.59 Pasien dengan hipertiroidisme akan memiliki
kadar TSH rendah dengan peningkatan kadar fT4 dan T3 total. Pasien
dengan hipertiroidisme ringan/subklinis akan memiliki TSH yang
rendah dengan kadar fT4 dan T3 total normal.52 Toksikosis T3
didefinisikan sebagai TSH rendah disertai dengan kadar T4 normal dan
kadar T3 tinggi.56
Hipertiroidisme sering menyebabkan intoleransi panas, penurunan
berat badan, kecemasan, hiperrefleksia, diare, serta jantung berdebar. 30
Peningkatan stimulasi laju metabolisme basal, termogenesis, detak
jantung istirahat, curah jantung, serta sistem saraf pusat dan perifer
menghasilkan gejala yang paling umum. 30 Gejala lain yang juga muncul
yaitu rambut rapuh, kulit kering, dan miksedema pretibial. 56 Penyakit
Graves merupakan suatu kondisi autoimun di mana reseptor TSH
menjadi aktif oleh antibodi secara otomatis. 57 Antibodi reseptor TSH
juga mengaktifkan sel T dan menyebabkan proliferasi fibroblas dan
akumulasi glikosaminoglikan pada otot ekstraokular dan jaringan ikat
retrookular yang menyebabkan proptosis.57 Tiroiditis Hashimoto adalah
penyebab utama hipertiroidisme yang dapat ditunjukkan dengan hasil
 44

positif pada pemeriksaan antibodi anti-tiroglobulin dan peroksidase

tiroid.53
Non-Tiroidal Ilness Syndrome
Setiap penyakit akut dan berat dapat menyebabkan kelainan
sirkulasi kadar hormon tiroid tanpa adanya penyakit tiroid yang
mendasarinya.12 Penyebab utama perubahan hormonal ini adalah
pelepasan sitokin seperti IL-6.8 Pola hormon yang paling umum pada
sick euthyroid syndrome (SES), juga disebut nonthyroidal illness
syndrome (NTIS), adalah penurunan kadar T3 total dan T3 bebas
dengan kadar T4 dan TSH normal. Besarnya penurunan T3 berkorelasi
dengan tingkat keparahan penyakit.57
Penyakit yang berat dapat menyebabkan perubahan kadar
hormon tiroid, dan menunjukkan pola kelainan yang khas pada
gangguan tertentu.41 Penyakit hati akut dikaitkan dengan peningkatan
awal kadar T3 dan T4 total karena pelepasan dari TBG yang kemudian
menjadi subnormal dengan perkembangan menjadi gagal hati. 57
Peningkatan sementara kadar T4 total dan T4 bebas dengan kadar T3
normal, terlihat pada 5-30% pasien psikiatri yang sakit akut dengan
nilai TSH mungkin rendah, normal, atau tinggi.57 Kadar T3 dan T4
meningkat pada tahap awal infeksi human immunodeficiency virus
(HIV), kemudian tingkat T3 turun seiring perkembangan menjadi
acquired immunodeficiency disease syndrome (AIDS), dan TSH
biasanya tetap normal.59 Penyakit ginjal sering disertai dengan
konsentrasi T3 yang rendah, tetapi dengan tingkat reverse T3 (rT3)
yang cenderung normal, karena faktor yang tidak diketahui yang
meningkatkan penyerapan rT3 ke dalam hati.57
Diagnosis NTIS dapat menjadi suatu tantangan karena
informasi yang terbatas dan pasien sering mengalami gangguan
metabolisme ganda.61 Riwayat penyakit tiroid dan tes fungsi tiroid
 45

sebelumnya, evaluasi keparahan dan perjalanan waktu penyakit akut

pasien, dokumentasi obat-obatan yang dapat mempengaruhi fungsi
tiroid atau kadar hormon tiroid, dan pengukuran rT3 bersamaan dengan
hormon tiroid yang tidak terikat dan TSH merupakan fitur yang
berguna untuk dipertimbangkan.57 Diagnosis NTIS ditegakkan
berdasarkan gejala klinis dan pola nilai laboratorium.12

C. GANGGUAN FUNGSI TIROID PADA PPOK

Disfungsi tiroid didefinisikan berdasarkan tingkat sirkulasi TSH

dan fT4.62 Kelainan tes fungsi tiroid pada PPOK dapat muncul dalam fase
stabil penyakit maupun saat eksaserbasi, dapat berupa NTIS, hipo atau
hipertiroidisme subklinis, dan hipo atau hipertiroidisme dengan
menifestasi klinis yang jelas.9,40 Derajat keparahan obstruksi jalan napas,
hipoksemia, dan peradangan sistemik dapat menjadi predisposisi gangguan
tiroid pada pasien PPOK.10

a. Prevalensi
Hormon tiroid memainkan peran penting dalam pengaturan
termogenesis dan metabolisme. Kadar hormon tiroid serum dapat
berubah selama penyakit sistemik.10 Pada beberapa penyakit akut atau
kronis konsentrasi hormon tiroid yang abnormal dapat terjadi,
meskipun tidak terdapat disfungsi kelenjar tiroid intrinsik. 9 Studi oleh
Gow et al tahun 1987 di Northern General Hospital, Edinburgh
melaporkan bahwa tidak ada perbedaan kadar fT4 dan TSH antara
pasien PPOK dan kontrol.11 Penelitian Martinez et al tahun 1989 di
Boston University melaporkan perubahan kadar hormon tiroid pada
penyakit pernapasan, yaitu pasien dengan disfungsi diafragma
hipotiroidisme terjadi lebih sering daripada yang diduga dan dengan
tingkat keparahan yang bervariasi.10 De Groot tahun 2006 di Brown
University USA melaporkan prevalensi NTIS di antara pasien rawat
 46

inap adalah sekitar 35-70%.12 Studi oleh Terzano et al. tahun 2014 di
University of Rome menemukan hubungan negatif antara tekanan
parsial oksigen dan kadar TSH pada pasien PPOK.11
Non-thyroidal illness syndrome adalah jenis gangguan fungsi
tiroid yang paling sering terjadi pada pasien PPOK yang ditandai
dengan penurunan konversi perifer T4 menjadi T3 karena penyakit
sistemik.6 Prevalensi NTIS diperkirakan sebesar 14-20% pada pasien
dengan PPOK stabil dan 70% pada periode eksaserbasi. 9 Pada NTIS
kadar T3 yang merupakan hormon aktif secara biologis menurun,
kadar T4 normal atau menurun, dan kadar TSH yang normal.40
Penelitian terbaru Gumuz et al tahun 2021 di Recep Tayyip
Erdogan University, Rize, Turki menyebutkan prevalensi penyakit
kelenjar tiroid pada pasien ppok sebesar 22 % dengan rata-rata usia
65:9 ± 9:8. Penyakit kelenjar tiroid yang paling sering adalah
eutiroidisme, diikuti oleh hipertiroidisme dan hipotiroidisme. 41
Dymanowska pada tahun 2015 di Medical University of Lodz, Poland
menyatakan disfungsi tiroid lebih sering terjadi pada wanita daripada
pria di antara pasien PPOK, mirip dengan populasi umum. 6 Garcia-
Olmost et al. melaporkan dalam kohort PPOK besar dari Spanyol
tahun 2013, pasien dengan PPOK memiliki prevalensi penyakit tiroid
yang lebih tinggi (14,2%) daripada prevalensi penyakit kronis standar
yang diharapkan (11,06%), dan ditemukan lebih tinggi pada wanita
dibandingkan laki-laki (24,6 vs 10,9%) di antara pasien PPOK.9

b. Patogenesis
Inflamasi kronis pada PPOK berhubungan dengan produksi
IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-6, dan fibrinogen oleh makrofag alveolar dan
neutrofil.13 Kadar sitokin inflamasi sistemik seperti IL-6, IL-1 dan
TNF-α yang meningkat pada pasien dengan PPOK dapat menghambat
sintesis atau sekresi TSH, T3 dan protein pengikat hormon tiroid, dan
 47

dapat menurunkan konversi T4 menjadi T3.6 Karadag et al. tahun

2007 di Turki menemukan korelasi positif antara IL-6, tT3, dan tT4
pada pasien dengan PPOK stabil.40
Asap tembakau mengandung banyak radikal bebas yang dapat
merusak struktur saluran pernapasan dan meningkatkan peradangan. 18
Asap rokok menarik sel inflamasi aktif dan oksidan lain ke paru-paru
yang berkontribusi terhadap peradangan berkelanjutan. 18 Sistem
endokrin juga tidak lembam terhadap komponen asap rokok. 6 Studi
Meral et al di School of Medicine, Yuzuncu Yil University Turkey
tahun 2015 melaporkan tingkat serum total triiodothyronine (tT3)
yang lebih tinggi ditemukan pada perokok muda yang sehat
dibandingkan dengan subjek kontrol yang tidak merokok, yang
mungkin menunjukkan bahwa merokok bertindak secara independen
dari diagnosis PPOK.6
Hipoksemia dan penggunaan kortikosteroid merupakan faktor
predisposisi dalam perkembangan hipotiroidisme pada pasien
PPOK.19 Hipoksia dan hiperkapnia menyebabkan destruksi pada sella
tursica dan disfungsi kelenjar pituitari. Hipoksia dapat menyebabkan
gangguan pada metabolisme perifer dari fungsi tiroid serta penurunan
kadar hormon tiroid pada pasien dengan PPOK yang sangat parah. 6
Glukokortikoid yang sering digunakan dalam pengobatan PPOK dapat
menyebabkan penurunan serum TSH dan penurunan konversi T4
menjadi T3, serta menyebabkan redistribusi hormon tiroid dalam
cairan tubuh.12 Disfungsi hipotalamus-hipofisis pada pasien usia lanjut
juga menjadi faktor penentu untuk terjadinya disfungsi hormon tiroid
pada pasien dengan dengan PPOK. Gangguan lain yang ditunjukkan
pada pasien PPOK berat yang lanjut usia yaitu hilangnya respons TSH
terhadap Thyrotropin Releasing Hormone (TRH).6 Hubungan antara
 48

penyakit paru obstruktif kronik dan disfungsi kelenjar tiroid dapat

dilihat pada gambar tujuh.

Gambar 7. Hubungan antara penyakit paru obstruktif kronik dan

disfungsi kelenjar tiroid
dikutip dari (6)
Penyakit paru obstruksi kronik mengganggu homoeostasis
endokrinologis tidak hanya melalui peradangan sistemik. Faktor lain
 49

seperti neurohormon, kelainan gas darah, pemberian glukokortikoid

juga mengganggu keseimbangan hormon.41 Beberapa hormon bekerja
pada tingkat sistem saraf pusat, beberapa berdampak pada
kemoreseptor perifer, yang lain dapat berkontribusi pada proses ini
dengan mempengaruhi laju metabolisme, dan yang lain memberikan
efek langsung pada reseptor di saluran pernapasan. 13 Obat-obatan yang
sering digunakan oleh pasien PPOK untuk mengobati penyakit
penyerta seperti amiodaron, litium karbonat atau kalium yodium dapat
menyebabkan hipotiroidisme.6

c. Dampak Gangguan Fungsi Tiroid Terhadap PPOK

Hormon dapat memengaruhi pengaturan pernapasan.40
Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara kadar
hormon tiroid dan parameter gas darah. 41 Studi oleh Terzano et al. di
University of Rome tahun 2013 menggambarkan tekanan oksigen
darah (PO2) yang lebih rendah pada pasien dengan hipotiroidisme
dibandingkan dengan kelompok lain yang terdiri dari pasien dengan
hipotiroidisme subklinis, subyek normal, dan hipertiroidisme.9
Dimopoulou et al. di University of Athens Medical School, Greece
tahun 2001 melaporkan korelasi positif yang kuat antara rasio
triiodotironin total/tiroksin total serum (tT3/tT4) dan tekanan oksigen
arteri (PaO2), pada pasien PPOK dengan VEP1 <50% nilai prediksi.8
Kelemahan otot adalah salah satu gejala hipotiroidisme. 60
Kemunduran fungsi otot pernapasan utama memperburuk ventilasi
yang sudah melemah pada pasien PPOK.40 Studi yang dilakukan
Saaresranta, Turku University, Finland tahun 2002 menyatakan
hipotiroidisme dapat menyebabkan hipoventilasi alveolar, penurunan
volume paru-paru, obstruksi jalan napas bagian atas, depresi pada
stimulus pernapasan, dan kegagalan pernapasan.10
 50

Penurunan transmisi neuromuskuler dan ekspresi beberapa

protein seperti rantai myosin IIb yang berhubungan dengan myofibers
adalah penyebab utama disfungsi otot pernapasan dan juga dapat
menyebabkan disfungsi diafragma.6,10 Neuropati nervus phrenicus
dapat menjadi salah satu penyebab gangguan transmisi neuromuskuler
yang mengakibatkan kelemahan otot pernapasan. 6 Kelemahan otot
berkorelasi dengan tingkat keparahan hipotiroidisme.13
Pada hipotiroidisme tekanan inspirasi rata-rata dan tekanan
ekspirasi rata-rata menurun, diduga karena penurunan kekuatan otot
pernapasan.13 Studi yang dilakukan Ulasli et al. di Afyon Kocatepe
University, Turkey tahun 2013 menemukan bahwa tingkat tekanan
ekspirasi maksimum (MEP) secara signifikan lebih rendah pada
pasien PPOK dengan hipotiroidisme dibandingkan pasien PPOK tanpa
hipotiroidisme.6 Terzano et al. University of Rome tahun 2013 juga
menemukan bahwa tingkat tekanan inspirasi maksimum (MIP) dan
MEP lebih rendah pada kelompok pasien PPOK. 9 Hipoventilasi
alveolar sekunder akibat disfungsi otot pernapasan dan penurunan
dorongan ventilasi dapat meningkatkan hipoksemia dan hiperkapnia
pada pasien PPOK dengan hipotiroidisme.41
Frekuensi eksaserbasi ditemukan lebih tinggi pada pasien
PPOK yang berhubungan dengan hipotiroidisme daripada yang tidak. 9
Gumus et al. tahun 2020 di Turki melaporkan frekuensi eksaserbasi
lebih tinggi pada pasien PPOK dengan hipotiroidisme dibandingkan
pada pasien tanpa hipotiroidisme.41 Frekuensi eksaserbasi PPOK
berkorelasi positif dengan kadar TSH dan nilai TSH ditemukan
sebagai penentu frekuensi eksaserbasi yang signifikan.6 Konsekuensi
klinis dan mekanismenya pada pasien PPOK dengan hipotiroidisme
ditunjukkan pada tabel dua.
 51

Tabel 2. Konsekuensi klinis hipotiroidisme pada pasien PPOK

Konsekuensi Klinis Mekanisme
Penurunan pada MEP dan MIP Disfungsi otot pernapasan:
Penurunan transmisi
neuromuskuler
Penurunan ekspresi protein
myofiber
Neuropati saraf frenikus
Hipoventilasi alveolar Penurunan dorongan ventilasi
Kelemahan otot pernafasan
Efusi pleura
Gangguan tidur obstruktif Obesitas
Pengendapan mukoprotein
Miopati
Penurunan dorongan ventilasi
Peningkatan frekuensi eksaserbasi Disfungsi otot pernapasan
Penurunan dorongan ventilasi
Kerentanan terhadap infeksi
pernapasan
Dikutip dari (6)
Hipertiroidisme lebih jarang terlihat daripada hipotiroidisme
pada pasien PPOK.6 Kelemahan otot akibat hilangnya massa dan
kekuatan otot akibat peningkatan katabolisme dapat dilihat pada
pasien PPOK dengan hipertiroidisme.40 Tingkat kelebihan T3
ditambah dengan pengobatan glukokortikoid dapat menyebabkan
proteolisis pada otot pernapasan, sehingga pasien PPOK yang
memiliki cachexia harus dipertimbangkan untuk dilakukan
pemeriksaan kemungkinan terjadi hipertiroidisme secara bersamaan.12
Siafakas et al. di University Hospital, Heraklion, Greece tahun
1992 melaporkan bahwa kelemahan otot inspirasi dan ekspirasi
sebanding dengan tingkat hipertiroidisme dan reversibel dengan
pengobatan pada pasien tirotoksik.6 Penelitian Laghi et al University
of Chicago, USA tahun 2009 mengungkapkan risiko gagal napas
meningkat pada pasien dengan hipertiroidisme akibat kelemahan otot
pernapasan, penurunan compliance paru, dan peningkatan sensitivitas
kemoreseptor perifer dan sentral.9 Penelitian oleh El-Yazed di Faculty
of Medicine, Al-Azhar University, Egypt tahun 2013 melaporkan
 52

bahwa peningkatan fT3 menunjukkan korelasi negatif dengan PaO2,

korelasi positif dengan PaCO2 dan juga sebanding dengan tingkat
keparahan PPOK.41
Penyakit akut atau kronis memiliki efek pada fungsi dan
metabolisme hormon tiroid.61 Non-Thyroidal Illness Syndrome terjadi
lebih sering daripada hipotiroidisme dan hipotiroidisme sub klinis, dan
dapat mencerminkan keparahan peradangan, hipoksia, atau proses
patologis lainnya yang terkait dengan eksaserbasi PPOK. 13 Karadag et
al tahun 2007 di Turki menyelidiki kadar hormon tiroid pada pasien
PPOK baik dalam fase stabil dan periode eksaserbasi, menunjukkan
bahwa perubahan kadar hormon tiroid lebih menonjol pada periode
eksaserbasi dan berubah ke tingkat normal setelah pemulihan
eksaserbasi.9 Berbagai faktor dapat mempengaruhi fungsi tiroid
dengan efek stimulasi atau supresi.40
Non Thyroid Illness Syndrome (NTIS) dapat menyebabkan
hasil yang lebih buruk dalam perjalanan klinis pasien PPOK. 13 Yasar
et al di University School of Medicine, Bolu, Turkey tahun 2015
meneliti hubungan antara NTIS dan penyapihan berkepanjangan pada
pasien PPOK yang dirawat di ruang ICU.9 Hasil dari penelitian ini
yaitu NTIS memiliki peran prediktif untuk penyapihan
berkepanjangan pada pasien PPOK yang menjalani ventilasi mekanis
invasif.9 Penelitian Van der Speek et al. di Erasmus Medical Center,
Rotterdam tahun 2018 mengungkapkan infeksi paru lebih sering
terjadi pada pasien dengan NTIS karena beberapa sitokin dan sel
sistem kekebalan menahan aktivitas kelenjar tiroid.12

d. Tatalaksana Gangguan Fungsi Tiroid Pada Pasien PPOK

Pengobatan hipotiroidisme pada pasien PPOK tidak berbeda
dengan pengobatan pasien hipotiroidisme tanpa PPOK.16 Pasien
dengan hipotiroidisme primer dengan kadar TSH di atas 10 miliunit
 53

per liter (mIU/L) harus diberikan terapi pengganti tiroid. 58,63

Monoterapi L-tiroksin telah menjadi andalan untuk mengobati
hipotiroidisme dan L-triiodothyronine dapat diresepkan ketika
levothyroxine gagal.58
Hipertiroidisme pada pasien PPOK ditatalaksana dengan cara
yang sama seperti pada pasien hipertiroidisme tanpa PPOK.35 Ada tiga
perawatan definitif untuk hipertiroidisme: terapi yodium radioaktif
(RAI), terapi thionamide, dan tiroidektomi subtotal. 56 Pilihan
modalitas pengobatan definitif tergantung pada etiologi, komorbiditas,
dan preferensi pasien.57 Obat thionamide termasuk methimazole,
carbimazole (prekursor methimazole), dan propylthiouracil. Obat-obat
ini adalah penghambat kompetitif enzim tiroid peroksidase (TPO),
yang memiliki kemampuan untuk memblokir sintesis hormon tiroid. 56
Thionamide memiliki efek imunosupresif tambahan yaitu untuk
menginduksi remisi pada pasien dengan penyakit Graves.56
Modalitas kedua yaitu Yodium Radioaktif/ Radioctive Iodium
(RAI) yang dapat menjadi terapi pilihan pada sebagian besar pasien,
terutama pasien dengan komorbiditas risiko tinggi yang berisiko tinggi
untuk pembedahan dan memerlukan penanganan definitif. 57 Pasien
yang memiliki kontraindikasi penggunaan thionamide juga harus
menjalani RAI.56 Tatalaksana bedah diindikasikan pada wanita yang
merencanakan kehamilan dalam waktu kurang dari enam bulan,
adanya orbitopati Graves aktif, pada pasien yang mengalami efek
samping yang signifikan dengan penggunaan tionamid, ketika
dicurigai adanya keganasan tiroid, adanya gondok kompresif yang
besar, dan adanya hiperparatiroidisme yang menyertai. 56 Pilihan
pembedahan harus dihindari pada pasien dengan komorbiditas
signifikan yang dianggap berisiko tinggi untuk menjalani
pembedahan.59
 54

Terapi pengganti hormon tiroid pada pasien dengan NTIS

masih kontroversial.10 Penelitian-penelitian yang pernah dilakukan
tidak dapat menunjukkan keuntungan atau kerugian dari penggantian
hormon tiroid pada NTIS.6,64 Salah satu kondisi dimana terapi T3
mungkin dapat bermanfaat yaitu pada NTIS dengan gagal jantung dan
operasi jantung.59 Peneitian Zhang et al di Zhengzhou University,
Zhengzhou, China melaporkan bahwa pemberian hormon tiroid oral
jangka pendek sebelum operasi dapat mengurangi keparahan NTIS
pasca operasi tanpa efek negatif, memberikan perlindungan terhadap
miokard, dan dikomendasikan pada anak yang menjalani operasi
jantung dengan cardiopulmonary bypass.65 Nurdan Mancini et al di
University of the Sacred Heart, Rome, Italy tahun 2012 berpendapat
bahwa stres oksidatif meningkat pada pasien PPOK dengan kadar fT3
rendah dan terapi penggantian tiroid mungkin dapat memberikan
manfaat.41
Bukti klinis yang mendukung pengobatan NTIS dengan
hormon tiroid pada pasien sakit kritis sampai saat ini belum jelas. 61
Studi yang dilakukan Van Den Berghe et al dari University of Leuven,
Leuven, Belgium pada tahun 1999 melaporkan pemberian TRH
eksogen dan growth hormone-releasing peptide (GHRP2) pada pasien
kritis yang didukung dengan perawatan medis intensif selama
beberapa minggu dapat memulihkan sekresi pulsatil TSH, dan growth
hormone (GH), serta menghasilkan peningkatan anabolisme. 59 Studi
Van Den Berghe ini menunjukkan bahwa sebagian dari sindrom
wasting pada penyakit kritis yang berkepanjangan disebabkan oleh
sekresi GH dan TSH yang relatif tidak mencukupi, dan kondisi ini
dapat dipulihkan dengan terapi hypothalamic releasing factors yang
diberikan melalui infus.59
 55

Beberapa uji coba terkontrol acak yang membandingkan terapi

levothyroxine dengan tanpa pengobatan belum menunjukkan manfaat
klinis yang signifikan, dan telah menimbulkan masalah keamanan
yang membatasi dukungan untuk pendekatan terapi dengan hormon
pengganti.66 Jonklaas et al dalam Guidelines for the Treatment of
Hypothyroidism American Thyroid Association tahun 2014 tidak
merekomendasikan penggunaan levothyroxine, ataupun L-
triiodothyronine sebagai bentuk terapi untuk pasien rawat inap yang
mengalami penyakit kritis yang menunjukkan sindrom penyakit
nontiroidal.66 Garber et al menyatakan dalam Clinical Practice
Guidelines For Hypothyroidism In Adults bahwa pasien yang tidak
hipotiroid tidak boleh diobati sampai kondisi medis akut yang dialami
pasien tersebut teratasi, karena pengobatan dengan L-thyroxine atau L
triiodothyronine belum terbukti bermanfaat.63
Data yang melaporkan tatalaksana untuk NTIS belum ada, dan
satu hal yang penting bahwa normalisasi parameter fisiologis pada
pasien kritis terbukti tidak efektif dalam meningkatkan hasil terapi
ketika stimulus kausal tidak ditangani.64 Pasien dengan NTIS dipantau
dengan pemeriksaan tes fungsi tiroid pasien selama pemulihan tanpa
pemberian hormon tiroid, kecuali ada bukti riwayat atau klinis yang
menunjukkan hipotiroidisme.57 Manajemen farmakologis NTIS masih
perlu pembuktian manfaat hasil klinisnya.61 Efek pengobatan pada
fungsi paru dan prognosis harus diklarifikasi dengan penelitian
selanjutnya.6

D. KERANGKA TEORI

Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyakit umum dan

dapat dicegah yang disebabkan karena paparan partikel atau gas.
Mekanisme yang mendasari patogenesis PPOK yaitu proses inflamasi,
 56

stress oksidatif, ketidakseimbangan protease-antiprotease, dan apoptosis.

Perubahan patologi dapat ditemukan pada saluran napas kecil, parenkim,
dan vaskuler paru. Perubahan patologi menyebabkan kerusakan dan
perubahan struktur akibat cedera dan peningkatan resisten saluran napas,
air trapping, dan obstruksi progresif. Hambatan aliran udara pada PPOK
disebabkan oleh gabungan obstruksi dan kerusakan parenkim.
Hipersekresi mukus dapat menyebabkan obstruksi saluran napas memicu
munculnya gejala respiratorik yaitu sesak napas. Emfisema menyebabkan
destruksi parenkim paru sehingga terjadi gangguan faal paru yang
mengalami penurunan kapasitas difusi. Air trapping pada PPOK terjadi
karena proses inflamasi yang berhubungan dengan penurunan VEP1.
Hilangnya daya elastisitas paru menyebabkan penurunan compliance paru.
Pajanan asap rokok atau partikel gas berbahaya pada pasien PPOK
menyebabkan respons inflamasi diaktifkan pada sel epitel dan makrofag
alveolar untuk mengeluarkan faktor-faktor kemotaktik yang akan menarik
sel inflamasi ke paru sehingga menyebabkan peningkatan inflamasi.
Peningkatan inflamasi juga menyebabkan spill over yang menyebabkan
adanya gangguan sistemik sehingga terjadi gangguan muskuloskeletal
yang menyebabkan terjadinya penurunan kapasitas latihan pada pasien
PPOK.
Perubahan kadar hormon tiroid serum muncul pada banyak
penyakit sistemik.41 PPOK menyebabkan disfungsi tiroid tidak hanya
melalui peradangan sistemik tetapi juga dengan mempengaruhi
homeostasis endokrin.40 Gangguan fungsi tiroid seperti hipotiroidisme,
hipertiroidisme, dan sindrom penyakit nontiroidal muncul seiring dengan
kelainan gas darah yang berkembang selama PPOK.12 Hipoksia dan
hiperkapnia menyebabkan destruksi pada sella tursica dan disfungsi
kelenjar pituitari. Hipoksia dapat menyebabkan gangguan pada
metabolisme perifer dari fungsi tiroid serta penurunan kadar hormon tiroid
 57

pada pasien dengan PPOK yang sangat parah.6 Glukokortikoid yang sering
digunakan dalam pengobatan PPOK dapat menyebabkan penurunan serum
TSH dan penurunan konversi T4 menjadi T3, serta menyebabkan
redistribusi hormon tiroid dalam cairan tubuh. 41 Disfungsi hipotalamus-
hipofisis pada pasien usia lanjut juga menjadi faktor penentu untuk
terjadinya disfungsi hormon tiroid pada pasien dengan dengan PPOK.
Gangguan lain yang ditunjukkan pada pasien PPOK berat yang lanjut usia
yaitu hilangnya respons TSH terhadap thyrotropin releasing hormone
(TRH).6
Kelemahan otot adalah salah satu gejala hipotiroidisme. 60
Kemunduran fungsi otot pernapasan utama memperburuk ventilasi yang
sudah melemah pada pasien PPOK.40 Studi yang dilakukan Saaresranta,
Turku University, Finland tahun 2002 menyatakan hipotiroidisme dapat
menyebabkan hipoventilasi alveolar, penurunan volume paru-paru,
obstruksi jalan napas bagian atas, depresi pada stimulus pernapasan, dan
kegagalan pernapasan.10
Hipertiroidisme lebih jarang terlihat daripada hipotiroidisme pada
pasien PPOK.6 Kelemahan otot akibat hilangnya massa dan kekuatan otot
akibat peningkatan katabolisme dapat dilihat pada pasien PPOK dengan
hipertiroidisme.40 Penelitian Laghi et al University of Chicago, USA tahun
2009 mengungkapkan risiko gagal napas meningkat pada pasien dengan
hipertiroidisme akibat kelemahan otot pernapasan, penurunan compliance
paru, dan peningkatan sensitivitas kemoreseptor perifer dan sentral.9
Non-Thyroidal Illness Syndrome terjadi lebih sering daripada
hipotiroidisme dan hipotiroidisme, serta dapat mencerminkan keparahan
peradangan, hipoksia, atau proses patologis lainnya yang terkait dengan
eksaserbasi PPOK.13 Non Thyroid Illness Syndrome dapat menyebabkan
hasil yang lebih buruk dalam perjalanan klinis pasien PPOK.12 Yasar et al
di University School of Medicine, Bolu, Turkey tahun 2015 meneliti
 58

hubungan antara NTIS dan penyapihan berkepanjangan pada pasien PPOK

yang dirawat di ruang intensive care unit (ICU).9 Beberapa mekanisme
yang menerangkan hubungan kondisi hipotiroid dan gagal napas yaitu
perubahan respon normal pernapasan terhadap kondisi hipoksia ataupun
hiperkapnia, kelemahan otot-otot pernapasan, efusi pleura dan obstruksi
sleep apnea.6 Penelitian oleh Plikat et al tahun 2007 secara retrospektif
pada 220 pasien yang masuk ke ICU dan memerlukan ventilator
menunjukkan 40% dengan kondisi eutiroid, 50% dengan T3 rendah, dan
83% dengan kondisi fT3/fT4 rendah.12
59
 60

E. KERANGKA KONSEP

Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyakit inflamasi

paru yang berhubungan dengan inflamasi sistemik.18 Diagnosis PPOK
dengan hasil spirometri VEP1/KVP <0.7 setelah pemberian
bronkodilator.1 Penyebab utama dari PPOK adalah rokok, debu non
organik, dan debu organik.18 Penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi
akut merupakan kondisi gejala akut respiratorik yang semakin memberat
dibandingkan kondisi normal harian. Respons inflamasi jalan napas
selama eksaserbasi PPOK menyebabkan edema jalan napas,
bronkokonstriksi, dan peningkatan produksi mucus yang menyebabkan
memburuknya keterbatasan aliran udara dan berkembangnya hiperinflasi
dinamis. Hiperinflasi dinamis yang meningkat menyebabkan gejala
eksaserbasi semakin memberat.21
Inflamasi sistemik meningkat pada PPOK eksaserbasi akut.
Terjadi spill over inflamasi dari saluran napas ke sirkulasi sistemik.
Komplikasi sistemik PPOK terdiri dari peradangan sistemik, penurunan
berat badan, gangguan muskuloskeletal, gangguan kardiovaskular,
gangguan hematologi, neurologi, dan psikiatri.1,18 Peningkatan inflamasi
juga menyebabkan spill over yang menyebabkan adanya gangguan
sistemik sehingga terjadi gangguan muskuloskeletal.42 Inflamasi di paru
akan menyebabkan perpindahan sitokin proinflamasi ke pembuluh darah
sehingga terjadi inflamasi sistemik. Sitokin proinflamasi meningkat yaitu
interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan interleukin-1β
(IL-1β). Interleukin-6 meningkat pada saat eksaserbasi di sirkulasi darah.
Peningkatan IL-6 menyebabkan kelemahan otot rangka. Tumor necrosis
factor-α dan IL-1β meningkat pada pasien PPOK dengan kaheksia.
Peningkatan TNF-α menyebabkan atrofi dan kelemahan otot rangka. 67
Perubahan kadar hormon tiroid serum muncul pada banyak penyakit
sistemik.41 PPOK menyebabkan disfungsi tiroid tidak hanya melalui
 61

peradangan sistemik tetapi juga dengan mempengaruhi homeostasis

endokrin.40 Gangguan fungsi tiroid seperti hipotiroidisme, hipertiroidisme,
dan sindrom penyakit nontiroidal muncul seiring dengan kelainan gas
darah yang berkembang selama PPOK.12
Kelemahan otot adalah salah satu gejala hipotiroidisme. 60
Kemunduran fungsi otot pernapasan utama memperburuk ventilasi yang
sudah melemah pada pasien PPOK. Kelemahan otot akibat hilangnya
massa dan kekuatan otot akibat peningkatan katabolisme dapat dilihat pada
pasien PPOK dengan hipertiroidisme. Risiko gagal napas meningkat pada
pasien dengan hipertiroidisme akibat kelemahan otot pernapasan,
penurunan compliance paru, dan peningkatan sensitivitas kemoreseptor
perifer dan sentral.9 Hipotiroidisme dapat menyebabkan hipoventilasi
alveolar, penurunan volume paru-paru, obstruksi jalan napas bagian atas,
depresi pada stimulus pernapasan, dan kegagalan pernapasan. Non-
Thyroidal Illness Syndrome terjadi lebih sering daripada hipotiroidisme
dan hipotiroidisme sub klinis, dan dapat mencerminkan keparahan
peradangan, hipoksia, atau proses patologis lainnya yang terkait dengan
eksaserbasi PPOK dan menyebabkan hasil yang lebih buruk dalam
perjalanan klinis pasien sehingga dapat mempengaruhi lama perawatan.
62
 63

F. HIPOTESIS PENELITIAN

1. Terdapat korelasi antara derajat klinis eksaserbasi dan nilai panel fungsi
tiroid pada pasien PPOK eksaserbasi akut.
2. Terdapat korelasi antara durasi rawat inap dan nilai panel fungsi tiroid
pada pasien PPOK eksaserbasi akut.
3. Terdapat korelasi antara angka kematian dan nilai panel fungsi tiroid
pada pasien PPOK eksaserbasi akut.
 BAB III

METODE PENELITIAN

A. RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini merupakan studi beda dengan pendekatan cross sectional.

Penelitian ini akan menguji hubungan antara nilai TSH, fT3, fT4 dan derajat
eksaserbasi, durasi hospitalisasi, serta angka kematian pada pasien PPOK
eksaserbasi akut.

B. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan di ruang rawat inap paru RS UNS selama periode

Oktober 2023 hingga Desember 2023.

C. SUBJEK PENELITIAN

1. Populasi Penelitian
Populasi target pada penelitian ini adalah dengan diagnosis PPOK
eksaserbasi akut RS UNS pada bulan Oktober 2023 sampai Desember 2023.
2. Subjek Penelitian
Subjek pada penelitian ini adalah pasien PPOK eksaserbasi akut derajat
sedang-berat yang dirawat di RS UNS. Besar sampel adalah konsep statistik
untuk menentukan jumlah observasi yang harus dilibatkan dalam penelitian.
Besar subjek digunakan untuk mencerminkan populasi yang diteliti.
Berdasarkan rumus jumlah sampel untuk menentukan subjek observasional
adalah dengan mengunakan rumus Lameshow didapatkan besar sampel (n)
sebagai berikut:
n= Zα2pq
d2
Keterangan
n = besar sampel

64
 65

Zα = derajat kepercayaan 10 %, Zα =1,64

p = proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya 14,2 %
(dari penelitian Garcia-Olmost kohort Spanyol tahun 2013)
q = 1-p
d = persen kelonggaran ketidaktelitian karena kesalahan penarikan
sampel yang masih dapat ditolerir atau diinginkan (10%)
Jadi berdasarkan rumus di atas, jumlah sampel minimal adalah
n = 1,642 0.142x0.858 = 32,76
0.12
Dengan demikian besar sampel pada penelitian ini adalah minimal 32
sampel
3. Metode pengambilan sampel
Metode pengambilan sampel menggunakan teknik consecutive sampling,
yaitu sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil secara
berturut-turut sampai jumlah sampel terpenuhi sesuai perhitungan besar
minimal atau lebih.

D. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI

1. Kriteria Inklusi
a. Pasien usia ≥ 18 tahun
b. Diagnosis PPOK eksaserbasi akut yang sudah terdiagnosis dari hasil
spirometri VEP1/KVP <0.7 atau pemeriksaan APE < 0,7 yang dirawat
di bangsal Paru RS UNS
2. Kriteria Eksklusi
a. Data rekam medis tidak lengkap
b. Pasien terdiagnosis PPOK eksaserbasi yang tidak setuju dilakukan
penelitian
c. Pasien PPOK stabil
d. Pasien asma, TBC paru, fibrosis paru, kanker paru.
 66

E. VARIABEL PENELITIAN

1) Variabel bebas
Panel fungsi Tiroid
a. TSH
b. fT4
c. fT3
2) Variabel terikat
a. Derajat klinis eksaserbasi PPOK
b. Durasi hospitalisasi
c. Angka mortalitas
F. DEFINISI OPERASIONAL

1. Penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut

a. Definisi
Pasien PPOK dengan hasil spirometri VEP1/KVP < 0.7 setelah
pemberian bronkodilator yang mengalami eksaserbasi akut yaitu kondisi
akut yang ditandai dengan perburukan gejala respirasi dari variasi gejala
normal harian dan membutuhkan terapi tambahan.
Pasien PPOK eksaserbasi dengan gangguan fungsi tiroid yaitu pasien
PPOK yang pemeriksaan panel fungsi tiroid di luar batas normal
berdasarkan kriteria American Thyroid Association. Menurut Akpinar
tahun 2019 : Kelainan tes fungsi tiroid pada PPOK dapat muncul
dalam fase stabil penyakit maupun saat eksaserbasi, dapat berupa
NTIS, hipo atau hipertiroidisme subklinis, dan hipo atau
hipertiroidisme dengan menifestasi klinis yang jelas.
2. Kadar Thyroid Stimulating Hormone
a. Definisi
Hormon yang dihasilkan oleh kelenjar pituitari dan berfungsi
merangsang kelenjar tiroid untuk memproduksi hormon thyroxine
(T4) dan triiodothyronine (T3).
 67

b. Alat ukur: Kit VIDAS TSH menggunakan teknik ELFA (Enzyme

Linked Fluorescent Assay) dengan alat Imunology analyzer vidas PC
c. Satuan : 0.25 - 5µIU/m
d. Skala: numerik
3. Kadar Free Thyroxine (fT4)
a. Definisi
Bentuk aktif hormon tiroid yaitu Tiroksin (T4). Dan bentuk aktif dari
tiroksin adalah fT4.Nilai normal : 0.70-1.48 ng/dL atau 10.6 – 19.4
pmol/l
b. Alat pengukuran dengan Kit VIDAS fT4 menggunakan teknik ELFA
(Enzyme Linked Fluorescent Assay) dengan alat Imunology analyzer
vidas PC
c. Satuan: 0.70-1.48 ng/dL atau 10.6 – 19.4 pmol/l
d. Skala: numerik
4. Kadar Free triiodothyronine (fT3)
a. Definisi
Bentuk hormon tiroid yang tidak aktif.
Nilai normal: 1.71-3.71 pg/mL atau 4 – 8.3 pmol/l
b. Alat ukur: Kit VIDAS fT3 menggunakan teknik ELFA (Enzyme
Linked Fluorescent Assay) dengan alat Imunology analyzer vidas PC
c. Satuan: 1.71 - 3.71 pg/mL atau 4 – 8.3 pmol/l
d. Skala: numerik
5. Derajat eksaserbasi
a. Definisi : klasifikasi tingkat keparahan eksaserbasi PPOK yang terdiri
dari ringan, sedang, dan berat. Klasifikasi dilakukan berdasarkan
proposal Roma dengan menilai derajat sesak/dypsnea menggunakan
visual analog scale (VAS), frekuensi pernapasan, nadi, saturasi
oksigen. Nilai C-reactive protein (CRP) dan analisa gas darah
 68

merupakan data opsional yang dapat dilakukan untuk menentukan

derajat keparahan eksaserbasi pada PPOK.
Kriteria PPOK eksaserbasi akut derajat ringan antara lain VAS kurang
dari (<) 5, frekuensi pernapasan <24 kali per menit, nadi <95 kali per
menit, saturasi oksigen ≥ 92% tanpa suplementasi oksigen atau dengan
suplementasi oksigen harian pasien, dan perubahan saturasi oksigen
kurang dari sama dengan (≤) 3% apabila terdapat data sebelumnya.
Penyakit paru obstruktif kronis eksaserbasi akut derajat sedang bila
VAS ≥5, frekuensi pernapasan ≥24 kali per menit, nadi ≥95 kali per
menit, saturasi oksigen <92% tanpa suplementasi oksigen atau dengan
suplementasi oksigen harian pasien, dan perubahan saturasi oksigen >
3% apabila terdapat data sebelumnya. Penyakit paru obstruktif kronis
eksaserbasi akut derajat berat adalah bila memenuhi kriteria derajat
sedang dan hasil analisa gas darah menunjukkan gambaran perburukan
atau onset baru hiperkapnia dan asidosis.
b. Parameter : Proposal Roma yaitu dengan pengukuran objektif terhadap
gejala, tanda, variabel fisiologis, dan biomarker.
1. Derajat sesak nafas / dyspnea diukur dengan menggunakan Visual
Aquisity Scale (VAS), yaitu suatu skala numerik dari 0 yang
mewakili kondisi tidak ada sesak napas, hingga 10 yang mewakili
sesak napas maksimal yang dialami. Nilai dispnea VAS istirahat
berkisar antara 0 hingga 3 pada pasien PPOK, sedangkan bila
diukur di bangsal gawat darurat atau di rumah sakit, nilainya lebih
tinggi dari 4. Skor VAS >5 menunjukkan dispnea berat.
Alat ukur : VAS skala 1-10
Skala : numerik
2. Respiratory rate (RR) : frekuensi laju pernapasan yang dihitung
dalam 1 menit.
 69

 Alat ukur : Hitung jumlah respirasi selama satu menit dengan

inspeksi visual atau dengan mendengarkan bunyi pernapasan
pada trakea
 Satuan : Napas/menit (breath per minute)
 Skala : numerik
3. Heart Rate (HR) : frekuensi laju detak jantung yang dihitung dalam
1 menit.
 Alat ukur : pemeriksaan arteri radialis dengan permukaan
ventral jari telunjuk dan jari tengah sampai terasa pulsasi yang
maksimal selama 60 detik. Dapat juga dengan melakukan
auskultasi jantung dengan stetoskop
 Satuan : frekuensi denyut nadi/menit (beat/minute)
 Skala : numerik
4. Saturasi Oksigen : ukuran seberapa banyak prosentase oksigen
yang mampu dibawa oleh hemoglobin.
 Alat Ukur : Pulse oxymetri pada jari atau ujung telinga selama
5 menit.
 Nilai Normal : ≥ 92 %
 Skala : Numerik
5. C-reactive protein : CRP adalah protein pentamerik yang
disintesis oleh hati, yang kadarnya meningkat sebagai respons
terhadap peradangan dan telah digunakan sebagai faktor
prognostik pada infeksi akut dan kronis.
 Alat Ukur : Immunoassay dan laser nephelometry
 Satuan : mg/dL
 Skala : numerik
6. Analisa Gas Darah
Adalah suatu pemeriksaan melalui darah arteri dengan tujuan
mengetahui keseimbangan asam dan basa dalam tubuh,
 70

mengetahui kadar oksigen dalam tubuh dan mengetahui kadar

karbondioksida dalam tubuh.
 Power of hydrogen (PH) adalah logaritma negatif dari
konsentrasi ion hidrogen dalam darah, dan berbanding terbalik
dengan konsentrasi ion hidrogen sebenarnya. Nilai pH
meningkat bila konsentrasi ion hidrogen menurun, dan
sebaliknya. Power of hydrogen adalah ukuran alkalinitas. Pada
alkalosis respiratorik atau metabolik, pH meningkat; dan pada
asidosis respiratorik atau metabolik, pH menurun.
Nilai normal pH tubuh berada pada rentang nilai 7,35-7,45 .
Bila terjadi penurunan pH< 7,35 disebut asidosis . Bila terjadi
kenaikan pH > 7,45 disebut alkalosis
 Partial pressure of carbon dioxide (pCO2) adalah ukuran
tekanan parsial CO2 dalam darah. Partial pressure of carbon
dioxide darah merupakan komponen respiratorik. Kadar
normal pCO2 adalah 35 – 45 mmHg. Asidosis respiratorik
terjadi bila kadar pCO2 > 45 mmHg dan alkalosis respiratorik
akan terjadi bila kadar pCO2 < 35 mmHg.
 Saturasi oksigen (SO2), Adalah ukuran seberapa banyak
prosentase oksigen yang mampu dibawa oleh hemoglobin.
Satuannya dinyatakan dalam persen. Nilai normal saturasi
oksigen adalah > 95 %.
 Alat ukur: Bench top ABL800 FLEX Blood gas analyzer
 Skala: numerik

6. Lenght of stay (LOS)/lama rawat inap

a. Definisi
Lama perawatan pasien di rumah sakit pada periode penelitian, yaitu
pada November – Desember 2023. M. Li tahun 2021 dan F.W.S. Ko
tahun 2020 menyatakan bahwa lama rawat inap (LOS) pada pasien
 71

PPOK bervariasi, berkisar antara 5 hingga 12 hari. Ruparel et al

tahun 2016 menyebutkan dalam laporan audit PPOK Eropa di 13
negara mencakup data dari 16.018 pasien rawat inap. Rata-rata±SD
LOS adalah 8,7±8,3 hari (median 7 hari, rentang interkuartil 4–11
hari). Crisafulli et.al tahun 2018 dalam penelitiannya mendefinisikan
prolonged LOS yaitu pasien PPOK eksaserbasi akut yang dirawat
lebih dari 7 hari.
b. Satuan : < 7 hari dan >7 Hari
c. Skala : nominal
7. Mortalitas
a. Definisi
In hospital mortality yaitu pasien PPOK eksaserbasi akut yang
meninggal selama perawatan di rumah sakit pada periode penelitian.
b. Satuan : Meninggal dan hidup
c. Skala : nominal

G. INSTRUMEN PENELITIAN

1. Pasien PPOK eksaserbasi akut didapat berdasarkan anamnesis,

pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan spirometri VEP1/KVP <0.7 setelah
pemberian bronkodilator dengan adanya gejala akut perburukan
pernafasan dan membutuhkan terapi tambahan
2. Subjek penelitian yang bersedia ikut dalam penelitian diminta untuk
menandatangani lembar persetujuan (informed consent)
3. Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diberikan
edukasi dan pencatatan data meliputi identitas, anamnesis, pemeriksaan
fisik, pemeriksaan lab darah untuk penilaian kadar TSH, fT3, fT4, analisa
gas darah, dan CRP serta dilakukan pengukuran nilai VEP1, KVP dengan
menggunakan alat spirometri, kemudian hasil VEP1 dan KVP
 72

dibandingkan dengan nilai prediksi menurut Pneumobile Project

Indonesia.
4. Subjek penelitian selanjutnya dibagi dalam dua kelompok, kelompok
pertama adalah pasien PPOK eksaserbasi akut dengan gangguan fungsi
tiroid, kelompok kedua adalah PPOK eksaserbasi akut tanpa gangguan
fungsi tiroid.

H. PROSEDUR PENELITIAN

1. Subjek penelitian merupakan pasien yang dirawat di bangsal Paru RS

UNS yang didiagnosis PPOK eksaserbasi akut secara klinis dan
dilakukan pemeriksaan spirometri dengan nilai VEP1/KVP <0.7 setelah
pemberian bronkodilator selama periode Oktober 2023 hingga Desember
2023.
2. Pengajuan etika penelitian dan perizinan administratif di bagian Diklit
RS UNS.
3. Penyeleksian subjek penelitian berdasarkan kriteria inklusi dan kriteria
eksklusi yang dinilai melalui anamnesis di poli rawat jalan dan IGD RS
UNS.
4. Pengambilan data dilakukan dengan pemeriksaan spirometri dengan nilai
%VEP1, %KVP, dan pengambilan sampel darah pasien di poli rawat
jalan, IGD, dan bangsal Paru RS UNS pada periode Oktober 2023 hingga
Desember 2023.
5. Data yang didapat akan dicatat dan kemudian dianalisis menggunakan m
etode statistik yang sesuai.

I. TEKNIK PEMERIKSAAN

1. Pemeriksaan TSH, fT4, fT3. Tidak perlu persiapan khusus, tidak perlu
mengubah pola makan dan aktifitas fisik, kadar hormon diukur dari
 73

serum yang dipisahkan dari spesimen darah vena, namun bisa pula
digunakan plasma EDTA atau heparin. Sampel darah tepi diambil dari
subjek penelitian melalui spuit steril 3 ml terumo dan dimasukkan dalam
venoject plain ukuran 5 ml. Kemudian dilakukan pemusingan/sentrifuse
dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit untuk memisahkan serum
dari endapan /pellet dalam 30 menit sesudah pengambilan.
a. Pemeriksaan TSH
Serum dapat disimpan pada suhu 2-8ºC untuk 3-5 hari, bila
dibekukan akan stabil sampai ± 2 bulan. Setelah itu dilakukan Uji
ELFA menggunakan metode immunoassay mikropartikel
chemiluminescent dengan vidas TSH kit no. Catalog 30400 dan
kuantifikasi menggunakan immunology analyzer vidas PC
(Biomerieux, Perancis).
b. Pemeriksaan fT3
Serum dapat disimpan pada suhu 2-8ºC untuk 3-5 hari, bila
dibekukan akan stabil sampai ± 2 bulan. Setelah itu dilakukan Uji
ELFA menggunakan metode immunoassay mikropartikel
chemiluminescent dengan vidas fT3 kit no. Catalog 30402 dan
kuantifikasi menggunakan immunology analyzer vidas PC
(Biomerieux, Perancis).
c. Pemeriksaan fT4
Serum dapat disimpan pada suhu 2-8ºC untuk 3-5 hari, bila
dibekukan akan stabil sampai ± 4-6 bulan. Setelah itu dilakukan Uji
ELFA menggunakan metode immunoassay mikropartikel
chemiluminescent dengan vidas TSH kit no. Catalog 30459 dan
kuantifikasi menggunakan immunology analyzer vidas PC
(Biomerieux, Perancis).
Nilai normal ditentukan sebagai 0,35-4,94 μIU/mL untuk TSH, 1,71-3,71
pg/mL untuk fT3 dan 0,70-1,48 ng/dL untuk fT4.
 74

2. Pemeriksaan Nilai %VEP1, % KVP.

a. Alat dan bahan yang digunakan yaitu spirometri, penyaring
antibakteri sekali pakai, tabel nilai standar fungsi paru Pneumobile
Project Indonesia.
b. Persiapan pasien meliputi tidak makan terlalu kenyang sebelum
pemeriksaan, tidak berpakaian terlalu ketat, dan telah mengalami
perbaikan dari kondisi eksaserbasi
c. Langkah pemeriksaan :
a. Tinggi badan, berat badan, usia, dan jenis kelamin pasien dicatat
kemudian ditentukan besar nilai prediksi VEP1, KVP, dan APE
berdasarkan nilai standar fungsi paru Pneumobile Project
Indonesia.
b. Posisi pasien duduk di kursi pemeriksaan.
c. Tekan tombol “on” di medical chart, alat Cosmed, dan computer
processing unit (CPU) untuk menghidupkan alat kemudian tunggu
15-20 menit.
d. Buka aplikasi Quark PFT Ergo dan lakukan kalibrasi 1 hari sekali
sesuai standar prosedur operasional (SPO) setiap akan
menggunakan alat, tutup aplikasi setelah prosedur kalibrasi selesai.
e. Buka aplikasi PFT suite, klik file, kemudian secara berurutan klik
patient, klik new patient, masukkan data pasien dengan memilih
ethnic Polynesian, klik oke, masukkan data berat badan dan tinggi
badan pasien, diakhiri dengan klik oke.
f. Pasang penyaring antibakteri ke selang turbin, kemudian secara
berurutan klik test, klik start, klik forced vital capacity, dan pasien
diminta menutup hidung dengan nose clip.
g. Setelah nose clip terpasang kemudian klik start diikuti pasien mulai
manuver napas biasa dengan mulut sebanyak dua kali, kemudian
 75

pasien diminta menarik napas secara maksimal dengan mulut

secara cepat, diikuti dengan meniup penyaring antibakteri secara
maksimal selama minimal 6 detik.
h. Klik stop diikuti secara berurutan klik exit, klik file, dan klik print
report.
i. Lepas dan buang penyaring antibakteri ke tempat sampah medis.
3. Pemeriksaan Analisia Gas Darah
Sampel yang paling baik dalam pemeriksaan gas darah adalah
menggunakan darah arteri dengan Kit syringe AGD mengandung
Heparin. Lakukan tes Allen untuk menilai sirkulasi kolateral sebelum
melakukan tusukan arteri pada arteri radialis. Bersihkan lokasi arteri
dengan isopropil alkohol 70%. Pasang jarum ukuran 20 ke spuit yang
mengandung sekitar 0,2 mL heparin. Ambil darah arteri sekitar 1 sampai
3 mL. Letakkan darah arteri di atas es dan segera bawa ke laboratorium
untuk dianalisis. Sampel gas darah dalam syringe bercampur heparin dan
jarum tertutup dihomogenisasi dengan cara memutar dengan kedua
tangan dengan kemiringan 30-45 derajat. Kemudian dianalisis
menggunakan blood gas analyzer.

J. ETIKA PENELITIAN

Penulis mengajukan persetujuan penelitian ke Komite Etik Penelitian

Kesehatan Fakultas Kedokteran sebelum dilakukan penelitian.

K. ANALISIS STATISTIK

Analisis data dilakukan dengan memakai SPSS 26 for windows.

Membuktikan adanya korelasi kadar TSH, fT3, dan fT4 serum dan nilai
%VEP1, % KVP, derajat eksaserbasi, lama rawat inap, dan angka kematian
pada pasien PPOK eksaserbasi akut. Penelitian ini berbentuk analitik
 76

observasional dengan dengan pendekatan cross sectional pada kelompok

pasien PPOK eksaserbasi akut dengan gangguan fungsi tiroid.
Data kategorikal dengan skala nominal ditampilkan menggunakan
persentase. Data numerik menggunakan mean (nilai rata-rata) dan standar
deviasi (standar deviasi). Data kategori kelompok tidak berpasangan diuji
perbedaannya menggunakan uji Chi square/Fisher eksak. Data numerik
yang memenuhi syarat normalitas kelompok tidak berpasangan dilakukan
uji t independen. Data numerik yang tidak memenuhi syarat normalitas pada
kelompok tidak berpasangan dilakukan uji Mann Whitney. Uji normalitas
dilakukan dengan uji Shapiro Wilk.
Untuk menentukan Cut-off TSH, fT4, dan fT3 menggunakan kurva
ROC, kemudian ditentukan titik potong dengan nilai sesitifitas dan
spesifisitas terbaik dengan Youden Indeks. Untuk mengetahui besar resiko
dilakukan analisis odd ratio. Analisis multivariat utnuk melihat variabel
yang paling dominan terhadap derajat keparahan dan outcome
menggunakan regresi logistik. dan dinyatakan signifikan jika uji tersebut
menghasilkan p<0,05.
 77

L. ALUR PENELITIAN

Gambar 15. Alur penelitian

Keterangan : PPOK = Penyakit Paru Obstruktif Kronik; TSH = thyroid
stimulating hormone; fT3 = free Triiodothyronine; fT4 = free
Thyroxine; VEP 1 = Volume ekspirasi paksa detik pertama; KVP =
Kapasitas vital paksa; LOS = Lenght of stay.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Vogelmeier CF, Agusti A, Anzueto A, Barnes PJ, J B, Criner G, et al. Global initiative
for chronic obstructive lung disease 2023. 1st ed. R H, editor. Wisconsin: GOLD
Inc; 2023. 4–25 p.
2. PPOK (diagnosis dan penatalaksanaan) (1).pdf.
3. Kerkhof M, Voorham J, Dorinsky P, Cabrera C, Darken P, Kocks JWH, et al. The
long-term burden of copd exacerbations during maintenance therapy and lung
function decline. Int J COPD. 2020;15:1909–18.
4. Torres A, Crisafulli E, Barbeta E, Ielpo A. Management of severe acute
exacerbations of COPD: an updated narrative review. Multidiscip Respir Med.
2018;13:1–15.
5. Quaderi SA, Hurst JR. The unmet global burden of COPD. Glob Heal Epidemiol
Genomics. 2018;3:9–11.
6. Akpinar EE. An underestimated comorbidity of COPD: Thyroid dysfunction.
Tuberk Toraks. 2019;67(2):131–5.
7. Piya-Amornphan N, Santiworakul A, Nawarat J. Chronic obstructive pulmonary
disease and extrapulmonary effects: Cognitive impairment. J Heal Sci Med Res.
2018;36(4):323–33.
8. Obstrüktif K, Hastalığı A, Tiroid A. Thyroid Dysfunction in Exacerbation of Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Gazi Med J. 2023;34(1):22–6.
9. Huang D, Wu D, He J, Chen M, Zhao X, Li D, et al. Association between thyroid
function and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J
COPD. 2021;16:333–9.
10. Chowdhury S, Chakraborty P pratim. Universal health coverage - There is more to
it than meets the eye. J Fam Med Prim Care [Internet]. 2017;6(2):169–70.
Available from: http://www.jfmpc.com/article.asp?issn=2249-
4863;year=2017;volume=6;issue=1;spage=169;epage=170;aulast=Faizi
11. Kim HJ, Park SJ, Park HK, Byun DW, Suh K, Yoo MH. Association of free thyroxine
with obstructive lung pattern in euthyroid middle-aged subjects: A population-
based study. PLoS One [Internet]. 2022;17(7 July):1–11. Available from:
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0270126
12. Gumus A, Ozyurt S, Ozcelik N, Kara BY. Prevalence of non-thyroidal illness
syndrome in COPD exacerbation and effect of hypoxaemia and hypercapnia on
thyroid functions. Clin Respir J. 2020;14(9):806–12.
13. Sukholytka M. Гипотиреоз И Хроническая Обструктивная Болезнь Легких. Int J
Endocrinol. 2021;16(8):643–7.
14. Mathioudakis AG, Janner J, Moberg M, Alonso-Coello P, Vestbo J. A systematic
evaluation of the diagnostic criteria for COPD and exacerbations used in
randomised controlled trials on the management of COPD exacerbations. ERJ
Open Res. 2019;5(4):10–2.
15. Safiri S, Carson-Chahhoud K, Noori M, Nejadghaderi SA, Sullman MJM, Ahmadian
Heris J, et al. Burden of chronic obstructive pulmonary disease and its
attributable risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: Results from
the Global Burden of Disease Study 2019. BMJ. 2022;
16. Adeloye D, Song P, Zhu Y, Campbell H, Sheikh A, Rudan I. Global, regional, and

lxxviii
 lxxix

national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet
Respir Med [Internet]. 2022;10(5):447–58. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00511-7
17. Mcdonough JE, Cooper JD, Gefter WB, Grippi MA, Sanchez PG, Torigian DA, et al.
On the cover.
18. Nakamura H, Aoshiba K. Chronic obstructive pulmonary disease : a systemic
inflammatory disease. 2016. 351 p.
19. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2016;138(1):16–27.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.011
20. Antuni JD, Barnes PJ. Evaluation of Individuals at Risk for COPD: Beyond the
Scope of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Chronic Obstr
Pulm Dis (Miami, Fla) [Internet]. 2016;3(3):653–67. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28848890%0Ahttp://www.pubmedcentra
l.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC5556761
21. MacLeod M, Papi A, Contoli M, Beghé B, Celli BR, Wedzicha JA, et al. Chronic
obstructive pulmonary disease exacerbation fundamentals: Diagnosis, treatment,
prevention and disease impact. Respirology. 2021;26(6):532–51.
22. Celli BR, Wedzicha JA. Update on Clinical Aspects of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2019;381(13):1257–66.
23. Alfahad AJ, Alzaydi MM, Aldossary AM, Alshehri AA, Almughem FA, Zaidan NM,
et al. Current views in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis and
management. Saudi Pharm J [Internet]. 2021;29(12):1361–73. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.jsps.2021.10.008
24. Hikichi M, Mizumura K, Maruoka S, Gon Y. Pathogenesis of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) induced by cigarette smoke. J Thorac Dis.
2019;11(Suppl 17):S2129–40.
25. Agustí A, Hogg JC. Update on the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. N Engl J Med. 2019;381(13):1248–56.
26. Gea J, Pascual S, Casadevall C, Orozco-Levi M, Barreiro E. Muscle dysfunction in
chronic obstructive pulmonary disease: Update on causes and biological findings.
J Thorac Dis. 2015;7(10):E418–38.
27. Han MK, Lazarus SC. COPD: Diagnosis and management. In: Broaddus C, Ernst J,
King T, Lazarus S, LM Schnapp, Stapleton R, et al., editors. Medicine Murray &
Nadel ’ s textbook of respiratory medicine. 7th ed. Philadelphia; 2016. p. 1719–
1763.
28. Churg A, Zhou S, Wright JL. Matrix metalloproteinases in COPD. Eur Respir J.
2012;39(1):197–209.
29. Barnes PJ. Oxidative stress-based therapeutics in COPD. Redox Biol [Internet].
2020;33(April):101544. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101544
30. Valavanidis A. Oxidative Stress and Pulmonary Carcinogenesis Through
Mechanisms of Reactive Oxygen Species. How Respirable Particulate Matter,
Fibrous Dusts, and Ozone Cause Pulmonary Inflammation and Initiate Lung
 lxxx

Carcinogenesis. Vol. 1, Oxidative Stress in Lung Diseases: Volume 1. 2019. 247–

265 p.
31. Wahyuni R. Aspek Imunologi Chronic Obstructive Pulmonary Diseases (COPD).
Med Tadulako, J Ilm Kedokt Fak Kedokt [Internet]. 2017;4(1):59–77. Available
from: http://jurnal.untad.ac.id/jurnal/index.php/MedikaTadulako/article/view/
9281
32. Sauler M, Bazan IS, Lee PJ. Downloaded from www.annualreviews.org Access
provided by University of Winnipeg on 11/30/18. For personal use only. Annu
Rev Physiol Annu Rev Physiol [Internet]. 2019;81(November 2018):1–28.
Available from: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020518-
33. Tan WSD, Shen HM, Wong WSF. Dysregulated autophagy in COPD: A pathogenic
process to be deciphered. Pharmacol Res [Internet]. 2019;144(February):1–7.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.04.005
34. Song Q, Chen P, Liu XM. The role of cigarette smoke-induced pulmonary vascular
endothelial cell apoptosis in COPD. Respir Res [Internet]. 2021;22(1):1–15.
Available from: https://doi.org/10.1186/s12931-021-01630-1
35. Lee S do. Sang-Do Lee.
36. Anzueto A, Miravitlles M. Pathophysiology of dyspnea in COPD. Postgrad Med
[Internet]. 2017;129(3):366–74. Available from:
http://dx.doi.org/10.1080/00325481.2017.1301190
37. O’Donnell DE, Milne KM, James MD, de Torres JP, Neder JA. Dyspnea in COPD:
New Mechanistic Insights and Management Implications. Adv Ther [Internet].
2020;37(1):41–60. Available from: https://doi.org/10.1007/s12325-019-01128-9
38. Brightling C, Greening N. Early View Series Airway inflammation in COPD-progress
to precision medicine. 2019; Available from:
https://doi.org/10.1183/13993003.00651-
39. Jonathan S, Damayanti T, Antariksa B. Patofisiologi Emfisema. J Respirologi
Indones. 2019;39(1).
40. Buklioska Ilievska D, Mickovski I. Comorbidities of patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD): thyroid abnormalities in stable COPD.
Med Res J. 2021;6(3):204–10.
41. Gumus A, Ozcelik N, Yilmaz Kara B, Ozyurt S, Sahin U. Thyroid Gland Disease as a
Comorbid Condition in COPD. Pulm Med. 2021;2021.
42. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur
Respir J. 2009;33(5):1165–85.
43. Islam MK, Hossain FS, Chowdhury MK, Biswas PK. Osteoporosis in chronic
obstructive pulmonary disease (COPD) patients. J Med. 2018;19(2):114–8.
44. Kulsum ID, Yunus F. Sindrom Metabolik pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik
( PPOK ) Metabolic Syndrome in Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( COPD ).
J Respir Indones. 2016;36(1):47–59.
45. Machado A, Marques A, Burtin C. Extra-pulmonary manifestations of COPD and
the role of pulmonary rehabilitation: a symptom-centered approach. Expert Rev
Respir Med [Internet]. 2021;15(1):131–42. Available from:
https://doi.org/10.1080/17476348.2021.1854737
 lxxxi

46. Criner GJ, Franssen FME, Humbert M, Hurst JR, Donnell DO. An Updated
Definition and Severity Classification of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Exacerbations The Rome Proposal. 2021;204:1251–8.
47. Scala R, Heunks L. Highlights in acute respiratory failure. Eur Respir Rev
[Internet]. 2018;27(147):8–11. Available from:
http://dx.doi.org/10.1183/16000617.0008-2018
48. Guillien A, Soumagne T, Dalphin J charles, Degano B. COPD , airflow limitation
and chronic bronchitis in farmers : a systematic review and meta-analysis.
2018;i:1–11.
49. Ko FW, Chan KP, Hui DS, Goddard JR, Shaw JG, Reid DW, et al. Acute exacerbation
of COPD. Respirology. 2016;21(7):1152–65.
50. Wedzicha JA, Miravitlles M, Hurst JR, Calverley PMA, Albert RK, Anzueto A, et al.
Management of COPD exacerbations: A European Respiratory Society/American
Thoracic Society guideline. Eur Respir J [Internet]. 2017;50(4). Available from:
http://dx.doi.org/10.1183/13993003.00791-2016
51. Alshamari AHI, Deli F, Kadhum HI, Kadhim IJ. Assessment of thyroid function tests
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Med Life.
2022;15(12):1532–5.
52. Gardner DG SD. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. Ninth Edition.
2004. p. 495–6.
53. Los UMDECDE. Thyroid Function. i.
54. Vitti P, Laszlo H. Thyroid Diseases Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment
[Internet]. Springer International Publishing. 2018. 763 p. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-45013-1
55. PERKENI. Pedoman Pengelolaan Penyakit Hipertiroid. 2017. p. 1–41.
56. Mathew P, Kaur J, Rawla P. Hipertiroidisme Kegiatan Pendidikan Berkelanjutan
Perkenalan Etiologi.
57. Los UMDECDE. Harrison principle.
58. NICE. Thyroid disease: assessment and management. Natl Inst Heal Care Excell
Guidel [Internet]. 2019;(November 2019):1–55. Available from:
https://www.nice.org.uk/guidance/ng145/resources/thyroid-disease-
assessment-and-management-pdf-66141781496773
59. Luster M, Duntas LH. The thyroid and its disease. Vol. 46, The Journal of practical
nursing. 1996.
60. Ahmad SI. Thyroid Disorders & Therapy. Vol. 1, Thyroid. 2012. 1000112 p.
61. Fliers E, Boelen A. An update on non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol
Invest [Internet]. 2021;44(8):1597–607. Available from:
https://doi.org/10.1007/s40618-020-01482-4
62. Bano A, Chaker L, Mattace-Raso FUS, Terzikhan N, Kavousi M, Ikram MA, et al.
Thyroid function and life expectancy with and without noncommunicable
diseases: A population-based study. PLoS Med. 2019;16(10):1–16.
63. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey J V., Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical
practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the american
association of clinical endocrinologists and the American thyroid association.
Endocr Pract. 2012;18(6):988–1028.
 lxxxii

64. Vidart J, Vidart J, Jaskulski P, Kunzler AL, Marschner RA, Ferreira A, et al. Non-
thyroidal illness syndrome predicts outcome in adult critically ill patients : a
systematic review and meta-analysis. 2022;
65. Zhang JQ, Yang QY, Xue FS, Zhang W, Yang GZ, Liao X, et al. Preoperative oral
thyroid hormones to prevent euthyroid sick syndrome and attenuate myocardial
ischemia-reperfusion injury after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in
children: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Med (United
States). 2018;97(36):1–8.
66. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. Guidelines
for the treatment of hypothyroidism: Prepared by the American thyroid
association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid.
2014;24(12):1670–751.
67. Barreiro E, Gea J. Molecular and biological pathways of skeletal muscle
dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis.
2016;13(3):297–311.
1
2