Referat

DIAGNOSIS DAN
TATALAKSANA ANEMIA
DEFISIENSI ASAM FOLAT

Disusun oleh:
Andrew Fabian, S.Ked.
04081882225001

Pembimbing:
dr. Hj. Mediarty Syahrir, Sp.PD, K-HOM, FINASIM

DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM

RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN
PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2023
 HALAMAN PENGESAHAN

Refera
t
Judul:

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA ANEMIA DEFISIENSI ASAM FOLAT

Oleh:
Andrew Fabian, S.Ked.
04081882225001

Telah dinilai dan dinyatakan diterima sebagai salah satu syarat untuk
mengikuti Kepaniteraan Klinik di Departemen Penyakit Dalam RSUP Dr.
Mohammad Hoesin Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Palembang
Periode 27 Maret – 18 Juni 2023.

Palembang, Maret 2023

Pembimbing

dr. Hj. Mediarty Syahrir, Sp.PD, K-HOM,

FINASIM

ii
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis haturkan kepada Tuhan YME karenaatas rahmat
dan berkat-Nya referat yang berjudul “Anemia Makrositik” ini dapat diselesaikan
tepat waktu. Referat ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat ujian
kepaniteraan klinik di Bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. Mohammad Hoesin
Palembang Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.
Melalui kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih
kepada semua pihak yang telah membantu penyelesaian referat ini, terutama
kepada yang terhormat dr. Hj. Mediarty Syahrir, Sp.PD, K-HOM, FINASIM atas
bimbingan dan arahan yang telah diberikan dalam pembuatan referat.
Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu kritik dan saran dari semua pihak yang bersifat membangun selalu
penulis harapkan. Akhir kata, semoga referat ini membawa manfaat bagi banyak
pihak dansemoga Tuhan YME senantiasa menyertai segala usaha kita.

Palembang, Maret 2023

Penulis

iii
 DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL................................................................................................i

HALAMAN PENGESAHAN.................................................................................ii

KATA PENGANTAR............................................................................................iii

DAFTAR ISI...........................................................................................................iv

BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1

BAB II ANEMIA DEFISIENSI ASAM FOLAT....................................................4

2.1 Definisi...........................................................................................................4

2.2 Etiologi...........................................................................................................4

2.3 Epidemiologi..................................................................................................8

2.4 Faktor Risiko..................................................................................................9

2.5 Patogenesis.....................................................................................................9

2.6 Prognosis......................................................................................................18

BAB III DIAGNOSIS ANEMIA DEFISIENSI ASAM FOLAT..........................19

3.1 Gambaran Klinis...........................................................................................19

3.2 Pemeriksaan Penunjang................................................................................21

3.2.1 Pemeriksaan Darah Lengkap dan Apusan Darah Tepi..........................22

3.2.2 Pemeriksaan Kadar Folat dan Kobalamin.............................................23

3.2.3 Aspirasi Sumsum Tulang……………………………………………...24

3.3 Diagnosis......................................................................................................26

3.3.1 Anamnesis..............................................................................................26

3.3.2 Pemeriksaan Fisik..................................................................................27

3.3.3 Pemeriksaan Darah Lengkap dan Apusan Darah Tepi..........................27

3.3.4 Pemeriksaan Kadar Folat dan Kobalamin...……………….…………..28

3.3.5 Aspirasi Sumsum Tulang……………………………………………...29

3.4 Diagnosis Banding........................................................................................30

iv
BAB IV TATALAKSANA ANEMIA DEFISIENSI ASAM FOLAT..................31

4.1 Tatalaksana...................................................................................................31

4.1.1 Nonfarmakologi.....................................................................................31

4.1.2 Farmakologi...........................................................................................31

4.2 Komplikasi...................................................................................................33

SIMPULAN...........................................................................................................34

DAFTAR PUSTAKA............................................................................................35

v
 BAB I
PENDAHULUAN
Tubuh manusia memiliki sistem hematopoiesis (Bahasa Yunani ‘hemos’
artinya darah dan ‘poiesis’ artinya membentuk) yang memungkinkan regulasi
produksi sel-sel darah melalui pembelahan sel umtuk merespons cepat setiap
keadaan defisit (seperti perdarahan atau infeksi). Setiap harinya, tubuh manusia
mampu memproduksi 1010 – 1012 sel-sel darah (eritrosit, leukosit, dan trombosit)
untuk menggantikan sel darah yang rusak, baik melalui suatu proses fisiologis
atau melalui proses fisiologis. 1
Sistem eritroid merupakan salah satu dari sistem hematopoiesis. Pada
sistem ini, dapat ditemukan sel darah merah (eritrosit) dan precursor eritroid.
Struktur eritrosit terdiri dari membran eritrosit, sistem enzim, dan hemoglobin.
Kelainan hematologik yang paling sering ditemukan di lapangan maupun di klinik
adalah anemia. Anemia adalah keadaan dimana massa eritrosit dan/atau massa
haemoglobin yang beredar tidak dapat memenuhi fungsinya untuk menyediakan
oksigen bagi jaringan tubuh. Secara laboratoris, anemia ditandakan dengan
penurunan di bawah normal kadar hemoglobin, hitung eritrosit dan hematokrit.
Secara praktis, anemia didefinisikan dengan kadar haemoglobin < 10 gr/dL,
hematokrit < 30, dan eritrosit <2.8 juta/mm3. 1,2
Anemia merupakan masalah kesehatan dunia yang perlu diperhatikan oleh
masyarakat. Menurut World Health Organization (2019), anemia sebagian besar
dialami oleh perempuan sebanyak 29.9% dan anak-anak usia 6-59 tahun sebesar
39.8%. Frekuensi anemia yang tinggi – bahkan yang ringan sekalipun – seringkali
tidak disadari oleh pasien dan sering terlewatkan oleh dokter di praktik klinik.
Sehingga, perlu dicari tahu anemia yang terjadi pada pasien. 2–4 Anemia makrositik
adalah kelainan darah yang ditandai dengan produksi eritrosit dengan ukuran yang
membesar pada sumsum tulang. Anemia makrositik dibagi menjadi dua, yaitu
anemia megaloblastik dan anemia non-megaloblastik. Anemia megaloblastic
adalah tipe anemia dengan karakteristik eritrosit yang besar (makrositik) dan
adanya disfungsi maturasi pada precursor eritrosit. Anemia megaloblastik
disebabkan karena kurangnya sintesis DNA, defisiensi asam folat dan vitamin B 12.

1
Sementara, anemia non-megaloblastik disebabkan karena hilangnya neutrofil
hipersegmen, oleh berbagai macam penyakit ataupun obat-obatan. Anemia
defisiensi asam folat terjadi apabila kadar asam folat di bawah normal yaitu folat
serum < 3 ng/ml dan folat eritrosit < 130 mg/ml. 5,6
Untuk mengetahui jenis anemia, dibutuhkan penanda laboratorium darah
rutin, yaitu MCV (Mean Corpuscular Volume). MCV adalah nilai laboratorium
yang mengukur ukuran rata-rata dan volume sel darah merah. Ini memiliki
kegunaan dalam membantu menentukan etiologi anemia — perhitungan nilainya
adalah dengan mengalikan persen hematokrit dengan sepuluh dibagi dengan
Ht
jumlah eritrosit ( x 10 ). Kisaran normal MCV adalah 80-95 fL
Jumlah Eritrosit
(femtoliter). Bersama dengan hemoglobin dan hematokrit, MCV dapat
menentukan klasifikasi anemia sebagai anemia mikrositik dengan MCV di bawah
kisaran normal, anemia normositik dengan MCV dalam kisaran normal, anemia
makrositik dengan MCV di atas kisaran normal. Anemia makrositik adalah salah
satu jenis anemia dimana volume sel darah merah rata-rata lebih besar dari
normal. Secara laboratoris, nilai MCV yang ditemukan lebih dari 95 fL. 2,5
Anemia makrositik terjadi pada 2 – 4% populasi, pada 60% orang dengan
anemia. Khusus untuk anemia defisiensi asam folat, sebanyak 3-75% perempuan
tidak menerima asupan asam folat yang cukup. Sebanyak 90% perempuan di
Afrika Selatan yang menyusui dan melahirkan mengalami defisiensi asam folat.
Indonesia belum memiliki data yang pasti. 5,6
Topik referat ini dipilih karena tiga alasan. Pertama, secara umum, kasus
anemia umum ditemukan di seluruh dunia, termasuk Indonesia. Menurut Bakti
(2017), diperkirakan lebih dari 30% (5000 juta penduduk) menderita ditemukan di
daerah tropik. Anemia seringkali tidak diperhatikan pasien atau terlewatkan di
klinik. Kedua, secara khusus, anemia defisiensi asam folat sangat banyak
ditemukan di masyarakat, terutama pada perempuan hamil sebanyak 3-75%.
Penting sekali untuk dilakukan pemantauan agar perempuan hamil memiliki asam
folat yang cukup dalam tubuh. Terakhir, anemia defisiensi asam folat ini dapat
menyebabkan gangguan perkembangan kognitif pada bayi. Sehingga, perlu

2
dilakukan tatalaksana dan deteksi penyakit anemia defisiensi asam folat lebih
awal. 6–8
Sebagai bagian dari anemia megaloblastik, anemia defisiensi asam folat
merupakan salah satu penyakit yang paling sering ditemukan di masyarakat.
Menurut Standar Nasional Pendidikan Profesi Dokter Indonesia (SNPPDI),
penyakit ini termasuk dalam kompetensi 3A, yang artinya lulusan dokter mampu
membuat diagnosis klinis, menatalaksana secara awal dan merujuk pasien ke
dokter spesialis. 9

3
 BAB II
ANEMIA DEFISIENSI ASAM FOLAT

2.1 Definisi
Anemia defisiensi asam folat adalah anemia yang disebabkan karena
kurangnya vitamin B9 (Folat). Gejala yang ditimbulkan berupa glossitis, gejala
gastrointestinal (anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare), gejala anemia,
gejala neuropsikiatri (gangguan kognitif, demensia, depresi), hiperpigmentasi
kulit, dan neural tube defect (NTD) pada kehamilan. 6,10

2.2 Etiologi
Anemia ini disebabkan oleh defisiensi vitamin B 9 (Folat) dalam tubuh.
Bersamaan dengan vitamin B12 (kobalamin), asam folat terkait erat dengan
metabolisme intraseluler yang mempengaruhi sintesis DNA, dan kelainan yang
diakibatkannya. Adanya defisiensi folat pada seseorang dapat disebabkan oleh
banyak hal. Asupan yang kurang, malabsorpsi, alcohol, obat-obatan, dan
kebutuhan yang meningkat merupakan faktor utama penyebab defisiensi asam
folat. Berikut adalah penyebab defisiensi asam folat: 10
A. Asupan yang kurang memadai
Asupan yang kurang memadai merupakan faktor utama defisiensi asam
folat. Selain karena disimpan dalam jumlah yang sedikit, folat juga
merupakan zat yang labil sehingga asupan yang kurang dalam beberapa saja
dapat menyebabkan defisiensi.
Nutrisi yang buruk umum ditemukan di antara orang dengan alkoholisme
dan pasien dengan morbiditas psikiatri, serta orang lanjut usia (karena kondisi
seperti penggunaan gigi palsu yang tidak baik, cacat fisik, dan isolasi sosial).
Karena folat bisa hancur oleh paparan panas yang berkepanjangan, orang-
orang dari budaya tertentu yang secara tradisional suka memasak makanan

4
 dalam teko berisi air mendidih mungkin cenderung mengalami defisiensi
folat. Selain itu, pasien dengan gagal ginjal atau hati, anoreksia dan yang
sedang dalam pembatasan makanan kaya protein, kalium, dan fosfat
berkontribusi terhadap penurunan asupan folat. Pada anak-anak juga dapat
ditemukan adanya defisiensi asam folat. Keadaan ini tentunya dapat
ditemukan pada anak yang sepenuhnya bergantung kepada susu (susu
kambing), tanpa adanya makanan tambahan yang mengandung asam folat. 10,11

B. Gangguan penyerapan (malarbsorpsi)

Faktor pembatas dalam penyerapan folat adalah absorpsinya melintasi
dinding usus. Transportasi folat melintasi dinding usus terutama carrier
mediated, jenuh/saturable, spesifik substrat, dependen pH (optimal pada pH
rendah), dependen natrium, dan rentan terhadap inhibitor metabolik.
Penyerapan pasif dan difusi juga terjadi pada tingkat yang kecil. Mengingat
hal ini, area penyerapan yang berkurang akibat reseksi usus kecil atau
insufisiensi vaskular mesenterika akan menurunkan penyerapan folat. 10,11
Malabsorpsi dapat bermanifestasi sebagai anemia megaloblastik, yang
dikenal non-tropical sprue dan tropical sprue. Pada anak-anak, non-tropical
sprue dikenal dengan Celiac’s Disease. Penyakit ini berhubungan dengan
kelainan pada pencernaan gandum (gluten). Celiac’s Disease dan tropical
sprue menyebabkan atrofi vili dan inflamasi kronik yang berat terutama pada
bagian proksimal. Gejala klinis yang mungkin dapat ditemukan berupa
penurunan berat badan yang drastis, glossitis, diare dengan feses pucat,
defisiensi besi, hipokalemia, osteoporosis, dan osteomalasia. 10
Pada kelompok lanjut usia, proses penuaan menyebabkan vili lebih
pendek dan lebih luas pada 25% populasi lansia. Achlorhydria menyebabkan
peningkatan pH lambung di atas tingkat optimal (pH 5) untuk penyerapan
folat. Obat antikonvulsan, seperti Dilantin, mengganggu konjugasi mukosa,
sehingga mengganggu penyerapan folat. Defisiensi zinc juga menurunkan
penyerapan folat karena zinc diperlukan untuk mengaktifkan konjugasi
mukosa. Pertumbuhan berlebih bakteri pada blind loop, pembentukan

5
 striktura, atau diverticula jejunum juga akan menurunkan penyerapan folat.
Penyakit lain Seperti scleroderma, amyloidosis, dan diabetes mellitus juga
dapat menyebabkan malabsorpsi asam folat. 11
C. Metabolisme inadekuat
Antimetabolit yang secara struktural analog dengan molekul asam folat
dapat secara kompetitif mengantagonis utilisasi asam folat. Methotrexate dan
Trimethoprim keduanya merupakan antagonis folat yang menghambat
dihidrofolat reduktase. Hipotiroidisme telah diketahui menurunkan kadar
reduktase dihidrofolat hati serta metilen THF reductase. Selain itu, defisiensi
kongenital yang melibatkan enzim metabolisme folat juga dapat
menunjukkan gangguan pemanfaatan folat. Orang dengan alkoholisme dapat
memiliki alkohol dehidrogenase yang sangat aktif yang mengikat folat dan
dengan demikian mengganggu pemanfaatan folat dengan folat. 11
D. Peningkatan kebutuhan asam folat
Faktor-faktor yang meningkatkan laju metabolisme dapat meningkatkan
kebutuhan folat. Masa bayi (masa pertumbuhan cepat), kehamilan
(pertumbuhan janin cepat), laktasi (penyerapan asam folat ke dalam ASI),
keganasan (peningkatan pergantian sel), infeksi (respons imunoproliferatif),
dan anemia hemolitik kronis (peningkatan hematopoiesis) semua bisa
menyebabkan peningkatan kebutuhan folat. 6,11
E. Peningkatan ekskresi
Peningkatan ekskresi asam folat dapat terjadi setelah kekurangan vitamin
B12. Selama kekurangan vitamin B12, metilen tetrahydrofolic acid (THF)
diketahui terakumulasi dalam serum, yang dikenal sebagai folate trap
phenomenon. Sesuai dengan ekskresinya, sejumlah besar folat disaring
melalui glomerulus, dan terjadi ekskresi urin. Mekanisme ekskresi berlebih
lainnya terjadi pada penderita dengan alkoholisme kronis yang dapat
meningkatkan ekskresi folat ke dalam empedu. Pasien yang menjalani
hemodialisis juga diketahui mengalami kehilangan folat berlebih selama
prosedur. 11
F. Peningkatan destruksi

6
 Superoksida, metabolit aktif metabolisme etanol, diketahui
menginaktivasikan asam folat dengan memecah molekul folat menjadi dua
antara posisi C9 dan N10. Hubungan antara merokok dan kadar folat yang
rendah telah dicatat sebagai kemungkinan karena inaktivasi folat pada
jaringan yang terpapar. 11
G. Alkohol dan Obat-obatan
Alkohol berlebihan merupakan kontributor utama defisiensi folat. Alkohol
dipercaya dapat menekan jumlah folat dalam serum walaupun seseorang
memiliki cadangan folat berlebih dalam tubuh. Alkohol juga dapat menekan
sumsum tulang, menyebabkan penurunan jumlah retikulosit, trombosit, dan
granulosit. Keadaan ini akan terus terjadi jika dosis folat yang diberikan
sebagai terapi bersamaan dengan konsumsi alkohol. 10
Obat-obatan yang berpengaruh terhadap defisiensi folat adalah
sulfasalazine yang mengganggu absorpsi dan reaksi enzimatik pada
metabolisme folat. Hidantoin dan antikonvulsan lain, telah diketahui
berhubungan dengan makrositosis dan rendahnya kadar folat, namun tidak
demikian untuk anemia megaloblastik. Asam valproate menghambat
metabolisme mitokondria dan memengaruhi metabolisme folat pada janin.
Methotrexate, menghambat ikatan folat dengan enzim dihidrofolat reductase
dan membatasi availabilitas tetrahydrofolate (THF). Trimetoprim-
sulfomethoxazole dan pirimetamin merupakan inhibitor lemah pada enzim
manusia, menyebabkan anemia megaloblastik. Kontrasepsi oral juga
dilaporkan menyebabkan penurunan jumlah folat serum. Fenitoin dan
fenobarbital juga mampu menyebabkan defisiensi asam folat. 12
H. Masa Kehamilan
Kehamilan adalah keadaan yang memerlukan asupan folat lebih banyak
dibandingkan keadaan normal. Peningkatan ini terjadi 5 – 10 kali lebih
banyak akibat transfer folat dari ibu ke janinnya. Pada kehamilan kembar,
infeksi, gizi kurang, dan pengobatan dengan antikonvulsan memerlukan
kebutuhan folat yang lebih tinggi. Gejala defisiensi folat sulit ditentukan pada
masa kehamilan. 10

7
2.3 Epidemiologi
Anemia defisiensi asam folat merupakan salah satu penyebab terbanyak dari
anemia megaloblastik; bersamaan dengan anemia defisiensi vitamin B12. 12,13
Menurut World Health Organization (2019), anemia megaloblastik terjadi
sebagian besar pada perempuan produktif usia 15 – 49 tahun (29.9%) dan anak-
anak usia 6-59 tahun baik secara internasional (39.8%) dan wilayah Afrika
(60,2%). 3 Menurut Tangkilisan dan Rumbajan (2002), anemia megaloblastik
dilaporkan 3 – 75% terjadi pada wanita yang tidak menerima asupan asam folat.
Di Afrika Selatan 90% wanita melahirkan dan wanita menyusui menderita
defisiensi asam folat. 6
Untuk wilayah Amerika Serikat, penelitian dari National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 menunjukkan prevalensi
konsentrasi folat serum yang rendah (6,8 nmol/L) menurun dari 16% sebelum
fortifikasi asam folat menjadi 0,5% setelah fortifikasi asam folat. Pada orang
lanjut usia, prevalensi konsentrasi folat serum yang tinggi (45,3 nmol/L)
meningkat dari 7% sebelum fortifikasi menjadi 38% setelah fortifikasi. Kelompok
perempuan usia produktif (17-19%) dan wanita kulit hitam non-Hispanik (23%)
berisiko tinggi terjadi defisiensi asam folat karena asupan asam folat yang tidak
memadai. 11,14
Berkaitan dengan anemia defisiensi asam folat, kebijakan beberapa negara di
merekomendasikan suplementasi asam folat sebelum pembuahan dan selama 3
bulan pertama kehamilan. Fortifikasi tepung dengan asam folat telah terbukti
menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam status folat di antara wanita usia
reproduksi, di daerah yang defisiensi folatnya tinggi. Indonesia belum memiliki
data dan jumlah yang pasti mengenai jumlah penderita anemia ini. 6,11
Standar praktik yang digunakan saat ini yaitu kadar folat serum kurang dari 3
ng/mL dan kadar folat eritrosit (RBC) < 140 ng/mL sebagai parameter defisiensi
asam folat. Kadar folat eritrosit umumnya menunjukkan folat yang disimpan

8
dalam tubuh, sedangkan kadar folat serum cenderung mencerminkan perubahan
akut asupan folat. 6,11
Secara demografis, anemia defisiensi asam folat bisa terjadi pada laki-laki
dan perempuan. Namun, kelompok perempuan hamil berisiko lebih tinggi
mengalami defisiensi folat karena memerlukan asupan asam folat yang lebih. 10,11
Semua golongan usia bisa terkena anemia defisiensi asam folat. Namun,
orang yang lebih tua lebih lazim terkena anemia ini karena lebih sering terjadi
makrositosis. Orang lanjut usia tertentu juga mungkin lebih rentan terhadap
defisiensi folat, sebagai akibat dari kecenderungan mereka terhadap perubahan
status mental, isolasi sosial, rendahnya asupan sayuran dan buah-buahan,
malnutrisi, dan kondisi medis komorbid. Risiko terbesar tampaknya berada di
antara populasi berpenghasilan rendah dan orang lanjut usia yang tinggal di
lembaga pelayanan kesehatan (rumah sakit dan panti jompo). Sebaliknya, risiko
lebih rendah pada populasi lansia yang tidak dirawat di lembaga pelayanan
kesehatan. 10–12

2.4 Faktor Risiko

Defisiensi asam folat dapat disebabkan oleh asupan yang kurang memadai,
penyakit yang menghambat penyerapan folat, obat-obatan tertentu, kelainan
bawaan; mungkin juga akibat kekurangan vitamin B 12, kekurangan vitamin B1
(tiamin), alkoholisme, kehamilan dan menyusui, reseksi usus dan jejunum,
anemia hemolitik, dan dialisis. Semua penyebab ini dapat menjadi faktor risiko
terjadinya anemia defisiensi asam folat. 10,12
Obat-obatan yang dapat menginduksi makrositosis, yaitu methotrexate
(antagonis asam folinate), fenitoin, 6-merkaptopurin (antagonis basa-purin),
sitosin arabinosa (antagonis basa-pirimidin), siklofosfamid (perantara alkilasi),
trimethoprim (inhibitor dihidrofolat reduktase), dilantin, arsenikum (ATO), pil
kontrasepsi, fenitoin, dan fenobarbital. 6,10,12

2.5 Patogenesis
A. Fisiologi Folat

9
 Matangnya eritrosit tergantung dari banyaknya faktor pembentukan darah,
diantaranya kobalamin dan folat. Folat (vitamin B9) dibentuk oleh
mikroorganisme dan tanaman, termasuk sayuran berdaun (bayam, kol,
brokoli, asparagus, selada), kacang, buah-buahan (pisang, melon, lemon),
ragi, jamur, dan juga ditemukan pada daging hewan, hati, dan ginjal. 8,10
Di antara folat alami, yang sebagian besar dalam bentuk poliglutamilasi,
hanya setengahnya yang tersedia secara hayati; sebaliknya, 85% asam folat
yang ditambahkan ke makanan atau dikonsumsi sebagai suplemen tersedia
secara hayati. Beberapa faktor dapat mempengaruhi bioavailabilitas folat. Ini
termasuk: (1) Stabilitas folat pada makanan. Folat tereduksi alami bersifat
labil dan rentan terhadap pembelahan oksidatif oleh nitrat atau paparan
cahaya, tetapi asam folat jauh lebih stabil. Perebusan atau pemasakan yang
lama selama 30 menit mengurangi folat alami sebanyak 50 – 80%, sedangkan
askorbat meningkatkan bioavailabilitas, dan mendinginkan makanan berdaun
yang terpapar sinar neon di supermarket dapat menggandakan kandungan
folat. (2) Makanan yang dihaluskan (pureed foods) memungkinkan akses
yang lebih mudah ke glutamat karboksipeptidase II (juga dikenal sebagai
folat poliglutamat hidrolase), yang mengubah poliglutamat folat menjadi
monoglutamat folat yang lebih sederhana sebelum diabsorpsi; setiap
gangguan enzim ini oleh asam organik (jus jeruk), sulfasalazine, atau etanol
dapat menghalangi absorpsi; sebaliknya, protein pengikat folat dalam susu
manusia atau susu sapi dapat meningkatkan penyerapan folat untuk bayi dan
wanita. (3) Gangguan penyerapan folat di jejunum proksimal dari penyakit
usus akan mempengaruhi bioavailabilitas folat dari makanan. (4) Obat yang
mengganggu proton-coupled folate transporter (PCFT) akan mengganggu
penyerapan folat. 8
Rekomendasi asupan folat sebagai berikut: laki-laki dewasa dan
perempuan yang tidak hamil, 400 µg; perempuan hamil, 600 µg; perempuan
menyusui, 500 µg; anak-anak 9 – 18 tahun, antara 300 – 400 µg. Setiap diet
seimbang dari Barat memiliki folat yang cukup, sementara di sebagian besar
negara berkembang biasanya susah untuk meningkatkan keseimbang asupan

10
folat. 8
Folat atau dikenal sebagai asam pteroilglutamat terdiri dari cincin
pteridine, para-aminobenzoat, dan satu atau lebih rantai samping glutamat.
Folat terdapat dalam bentuk dihidrofolat atau tetrahidrofolat merupakan
bentuk tereduksi folat dan dihasilkan melalui kerja asam askorbat dan enzim
folat reductase yang terdapat dalam jaringan hewan, bakteri, dan virus. Folat
merupakan bentuk labil dan mudah teroksidasi. 10

Gambar 1. Struktur Folat 10

Fungsi folat adalah mengangkut 1 unit karbon (metal dan formil) menuju
tahap oksidasi seperti pembentukan timidin dan deoksiuridin. Folat lazimnya
dalam bentuk poliglutamat dan diabsorpsi kurang efisien dibandingkan
dengan monoglutamat (asam folat). Pada brush border di sel epitel usus, folat
dalam bentuk poliglutamat akan direduksi oleh enzim hidrolisis menjadi
monoglutamat sehingga mudah diserap. Tempat penyerapan utama folat
adalah di jejunum, absorpsi terjadi sangatlah cepat dalam hitungan menit,
maksimal 2 jam. Bentuk monoglutamat yang diserap oleh usus kemudian
dikonversikan dalam bentuk N5-metil tetrahidrofolat lalu diedarkan ke seluruh
tubuh melalui peredaran darah dalam siklus enterohepatik. 10
Ikatan protein folat dapat terdeteksi di plasma sekitar 15% pada individu
yang sehat. Pada individu tersebut, protein yang tersaturasi sekitar 70% dan
meningkat pada kehamilan, akseptor kontrasepsi oral, dan pasien dengan

11
uremia, sirosis, dan leukemia myelogenous kronik. 10
Tubuh manusia dapat menyimpan maksimal 5 mg folat, sekitar
sepertiganya di hati, dan jumlah ini setidaknya tersimpan dalam 3 – 4 bulan
jika asupan folat tercukupi, namun pada keadaan asupan folat yang kurang
dan ketergantungan alcohol, akan terjadi defisiensi folat dalam tubuh. 10‘
Sebelum folat menjadi aktif secara metabolik, folat harus direduksi
terlebih dahulu menjadi bentuk tetrahidrofolat (THF). Dua puluh persen dari
folat yang terkandung dari makanan tidak diserap oleh tubuh dan
diekskresikan melalui feses. Terkandung kurang lebih dalam urin sebanyak 2
– 5 mg folat yang dibuang yang meningkat jumlahnya seiring dengan jumlah
jaringan yang tersaturasi. Adanya defisiensi folat akan meningkatkan ekskresi
asam formiminoglutamat. Folat adalah koenzim pada jalur metabolisme
mamalia, yang berfungsi mentransfer satu unit karbon, yaitu: 10
1. Formilasi glisinamid ribonukleotida dan 5-amino-4-imidazol
karboksilamid ribonukleotida pada sintesis awal purin
2. Metilasi dari asam deoksimandelik menjadi asam timidilik pada biosintesis
pirimidin nukleotida.
3. Konversi
a. Serin dan glisin, yang juga membutuhkan piridoksin sebagai
koenzim
b. Histidin menjadi asam glutamate melalui asam formiminoglutamik
(FIGLU)
c. Homosistein menjadi metionin yang juga membutuhkan kobalamin
sebagai koenzim; terdapat transfer grup metil dari bentuk N 5-metil
tetrahidrofolat ke kobalamin untuk membentuk metilkobalamin
dan transfer lainnya dari grup metil ini ke homosistein menjadi
bentuk metionin.

12
 Gambar 2. Fisiologi Pembentukan Folat 12

Gambar 3. Reaksi Enzimatik Reduksi Folat 10

13
 Gambar 4. Jalur Konversi Homosistein 10

B. Patogenesis Megaloblastosis
Penghambatan sintesis DNA dan/atau RNA pada eritrosit seringkali
disebabkan oleh hipovitaminosis, khususnya defisiensi sianokobalamin (vitamin
B12) dan/atau asam folat. Mekanismenya adalah akibat gangguan proses siklus B 12
yang bergantung asam folat. Defisiensi asam folat akan diikuti oleh terhambatnya
sintesis basa nukleotida (khususnya timin), menyebabkan terhambatnya sintesis
DNA. Kekurangan vitamin B12 saja tidak dapat menyebabkan sindrom makrositer
tersebut jika kadar asam folat cukup. Suplementasi asam folat tanpa adanya
vitamin B12 mencegah anemia ini (meskipun defisiensi B12 terus berlanjut). 12
Untuk sintesis DNA yang normal, dibutuhkan pasokan metil-THF dan
kobalamin yang adekuat. Asam folat dengan enzim katalisis dihydrofolate
reductase (DHFR) diperlukan untuk biosintesis basa nukleotida purin dan
pirimidin untuk digabungkan ke dalam DNA dan RNA, melalui pembentukan
tetrahidrofolat (FH4) yang dimulai ketika asam folat (F) direduksi menjadi
dihydrofolate (FH2), yang kemudian direduksi menjadi FH 4. Vitamin B12
berfungsi sebagai koenzim dalam reaksi re-metilasi homosistein untuk
membentuk metionin yang diperlukan untuk reaksi metilasi substrat termasuk
DNA, RNA, fosfolipid, dan protein. Untuk reaksi metilasi tersebut diperlukan
methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) sebagai enzim katalisis
pembentukan 5-methylene tetrahydrofolate (MTHF) dan 5,10-MTHF. Hambatan

14
proses metilasi merupakan awal dari kumpulan gejala klinis yang dipengaruhi
oleh adanya gangguan metabolisme asam folat dan B 12. Hambatan proses metilasi
akan menyebabkan ketidakstabilan kromosom sehingga mudah terjadi mutasi,
gangguan sistein DNA (replikasi DNA), dan gangguan translasi (produksi asam
amino/protein). 12
Gangguan pada sintesis dan replikasi DNA dapat menghambat sintesis
fragmen-fragmen DNA dan fase S menjadi memanjang. Lambatnya replikasi
DNA muncul akibat gagalnya konversi deoksiuridin monofosfat (dUMP) menjadi
deoksitimidin monofosfat (dTMP) yang membutuhkan konversi folat secara
langsung, dan kobalamin secara tidak langsung. 10
Kelebihan urasil akan mengisi tempat-tempat di DNA yang seharusnya
diisi oleh timin. Karena kesalahan posisi basa ini. Terjadi prosedur auto-repair,
yang dapat membelah DNA menjadi fragmen dan menghambat maturase materi
inti sel darah merah. Defek maturase dapat terjadi pada eritropoiesis,
granulopoiesis, dan trombopoiesis mengakibatkan hematopoiesis inefektif pada
ketiga jalur ini. Pada keadaan yang berat, precursor-prekursor hematopoietik
bahkan bisa cepat mati dan segera difagositosis. 10
Anemia megaloblastik terjadi gangguan sintesis DNA akibat gangguan
proses metilasi, dan dapat juga oleh karena obat-obatan kemoterapi atau
antimikroba. Proliferasi yang tinggi dengan/tanpa gangguan diferensiasi eritrosit
yang terjadi akibat dari hipometilasi seluruh genom disertai hipermetilasi lokal
dan peningkatan ekspresi metiltransferase. Anemia jenis ini tergolong sebagai
anemia megaloblastik non-hipovitaminosis. 12

15
 Gambar 5. Peran Kobalamin dan Folat dalam Metabolisme Myelin dan Asam
Nukleat 15
C. Hiperhomosisteinemia
Metionin merupakan salah satu asam amino esensial yang dalam tubuh
akan dikonversi menjadi Sadenosilmetionin oleh enzim methionine adeno
sytrasferase. S-adenosilmetionin akan melepaskan gugus metilnya menjadi S-
adensolhomosistein, yang kemudian akan dihidrolisis menjadi homosistein.
Bila terjadi defisiensi folat, proses remetilasi homosistein terganggu, sehingga
homosistein tidak dapat diubah menjadi metionin, yang pada akhirnya akan
berakibat terjadinya peningkatan kadar homosistein di dalam darah.
Kelompok wanita yang pernah mengalami kehamilan dengan NTD
mempunyai kadar homosistein total plasma yang lebih tinggi daripada
kelompok kontrol. Peningkatan kadar homosistein total plasma juga dianggap
sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular. Hasil studi Brouwer,
dkk. Menunjukkan bahwa suplementasi 500ug asam folat per hari dapat
menyebabkan terjadinya penurunan kadar homosistein total plasma terutama
pada dua minggu pertama. Hiperhomosisteinemi pada ibu hamil dapat
menyebabkan terjadinya trombus pada arteri spiralis endometrium dan
miometrium yang berakibat infark dan insufisiesi plasenta. Mutasi gen
pengatur metabolisme homosistein menyebabkan kelainan pembuluh darah

16
 koroner. 6
D. Neural Tube Defect (NTD)
Neural tube defect (NTD) atau defek tuba neuralis adalah suatu kelainan
kongenital yang terjadi akibat kegagalan penutupan lempeng saraf (neural
plate) yang terjadi pada minggu ketiga hingga keempat masa gestasi.16
Defisiensi folat ternyata dapat menyebabkan kelainan berat yang mengenai
jaringan non hemopoietik, yaitu neural tube defect NTD yang terjadi dapat
merupakan isolate NTD (tanpa disertai kelainan kongenital lain) yang
kekambuhannya dapat dicegah dengan pemberian folat. 6
Walaupun telah diketahui bahwa suplemen asam folat pada masa
perikonsepsi dapat menurunkan risiko terjadinya kehamilan dengan NTD,
namun penyebab pasti terjadinya NTD masih belum diketahui. Diduga bahwa
gangguan metabolisme homosistein berperan dalam terjadinya NTD. Hal ini
ditunjang oleh beberapa studi yang menunjukkan kadar homosistein total
dalam plasma yang lebih tinggi pada pasien NTD maupun wanita hamil
dengan NTD, juga ditemukan kadar homosistein yang lebih tinggi pada cairan
amnion kehamilan dengan NTD. Brouwer dkk, mengemukakan kemungkinan
gangguan metabolisme pada ibu atau gangguan transport dari ibu ke janin
merupakan faktor penting dalam terjadinya NTD. Van der Put dan Whitehead
dalam studinya masing-masing menemukan bahwa mutasi C677T pada gen
metilen tetra hidrofolat reduktase merupakan salah satu penyebab
peningkatan konsentrasi homosistein plasma total. Coelho dkk
mengemukakan bahwa metionin diperlukan untuk penutupan tabung neural
dan hal ini tidak dapat diatasi dengan suplementasi folat. 6

17
 Gambar 6. Neural Tube Defect akibat Defisiensi Asam Folat 8

2.6 Prognosis
Pada umumnya, anemia defisiensi asam folat menunjukkan prognosis yang
baik apabila dilakukan pengobatan yang adekuat. Hasil pemeriksaan hematologis
bisa membaik dalam waktu 2 bulan dengan pengobatan, kecuali terdapat penyakit
yang mendasari seperti gangguan kardiovaskular, gangguan neurologis permanen,
dan infeksi berat yang lain. 10
Khusus untuk perempuan hamil, asupan asam folat harus diperhatikan karena
defisiensi asam folat dapat menyebabkan spina bifida dan gangguan
perkembangan lainnya pada janin. 6

Quo ad vitam : Bonam

Quo ad functionam : Bonam
Quo ad sanactionam : Bonam

18
 BAB III
DIAGNOSIS ANEMIA DEFISIENSI
ASAM FOLAT
2.7 Gambaran Klinis
Secara umum, sebagai bagian dari anemia megaloblastik, anemia
defisiensi asam folat menunjukkan gambaran klinis yang tidak khas. Gejala yang
muncul berkembang secara lambat seiring dengan nilai hematokrit yang rendah. 10
Gejala yang timbul pada penderita dapat disebabkan oleh anemianya
maupun oleh kondisi yang menyebabkan anemia tersebut. Pada pasien anemia,
dapat ditemukan gejala anemia, berupa gejala peningkatan tonus adrenergik atau
dopaminergik akibat penurunan kapasitas angkut oksigen: 12
a. Lesu, lemah/lemas, cepat capek
b. Pucat, terutama pada konjungtiva (end artery)
c. Takikardi, murmur ejeksi sistolik, gallop keempat (presistolik)
d. Excertional dyspnea, takipnea
e. Konsentrasi menurun, pingsan
f. Telinga berdenging
g. Skotoma (edema papil)
h. Ikterus ringan (pada anemia megaloblastik)
Gejala khusus yang dapat timbul pada pasien defisiensi asam folat berupa: 11,12
a. Untuk membedakan gejala klinisnya, anemia defisiensi asam folat
biasanya onset gejalanya muncul secara cepat dan terkadang berkaitan
dengan defisiensi lainnya serta ketergantungan alkohol. Berbeda dengan
defisiensi kobalamin yang lebih lambat munculnya (tahunan) dan berdiri
sendiri tanpa defisiensi yang lain.
b. Gejala anemia defisiensi asam folat juga memiliki gambaran khusus
berupa riwayat defisiensi folat, tidak ada tanda-tanda neurologis
(parestesia dan gangguan proprioseptif), dan respons yang baik terhadap
dosis fisiologis folat.
c. Hipertrofi gingiva, papilla

19
d. Beberapa pasien mengeluhkan lidah yang sakit atau nyeri saat menelan.
Lidah mungkin tampak bengkak, beefy, merah, atau mengkilat, biasanya di
sekitar tepi dan ujungnya pada awalnya (glossitis). Stomatitis angularis
juga dapat timbul. Lesi oral ini biasanya terjadi pada terjadi deplesi folat
yang cukup parah untuk menyebabkan anemia megaloblastik, meskipun
kadang-kadang lesi ini dapat terjadi sebelum anemia.

Gambar 7. Atrophic Glossitis 16

Gambar 8. Stomatitis/Cheilitis Angularis 17

e. Pasien mungkin datang dengan tanda dan gejala gastrointestinal (GI),
seperti mual, muntah, sakit perut, dan diare, terutama setelah makan.
Anoreksia juga umum dan, dalam kombinasi dengan gejala di atas, dapat
menyebabkan penurunan berat badan yang nyata. Namun, ketahuilah
bahwa gangguan malabsorpsi yang mendasarinya dapat menyebabkan
gejala ini, serta penipisan folat. Kurangnya folat itu sendiri mungkin bukan

20
 penyebabnya.
f. Gejala neuropsikiatri termasuk gangguan kognitif ringan (mudah lupa dan
emosional), dan neuropati perifer (ringan dan dapat diatasi), dan mielopati
(jarang) . Manifestasi ini tumpang tindih dengan defisiensi vitamin B 12.
Meskipun demikian, kelainan neurologis biasanya hanya terjadi pada
orang dewasa dan jarang menimbulkan gejala seberat defisien kobalamin.
g. Seringkali, seorang pasien datang dengan riwayat asupan alkohol yang
berlebihan bersamaan dengan asupan makanan yang buruk. Pasien lain
mungkin sedang hamil atau menyusui; mungkin mengonsumsi obat-obatan
tertentu, seperti fenitoin, sulfonamida, atau methotrexate; mungkin
mengalami anemia hemolitik kronis; atau mungkin memiliki malabsorpsi
yang mendasarinya.

2.8 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang penting untuk melihat jenis anemia pada pasien.
Anemia defisiensi asam folat termasuk dalam anemia makrositik. Berikut adalah
berbagai perbedaan secara hematologis dari berbagai anemia. 15

Gambar 9. Perbedaan Hematologis pada Berbagai Anemia 15

21
 3.1.1 Pemeriksaan Darah Lengkap dan Apusan Darah Tepi
Pada pemeriksaan darah lengkap, dapat ditemukan hasil sebagai berikut: 10,13
a. Hemoglobin mengalami penurunan dari ringan hingga berat (3-4 gr/dL)
b. Hitung eritrosit biasanya menurun drastis pada anemia
c. Hematokrit tidak menunjukkan penurunan karena ukuran sel darah merah
yang membesar. Ukuran eritrosit yang membesar tercermin dalam MCV
yaitu 110 – 125 fL atau lebih dari 130 fL, keadaan yang bersamaan dengan
anemia defisiensi zat besi atau thalassemia menunjukkan MCV dibawah
normal (mikrositer).
d. Nilai MCV bervariasi, namun 90% menunjukkan peningkatan (makrositer)
e. Nilai MCHC biasanya menunjukkan angka normal.
f. Pada anemia defisiensi asam folat, terjadi penurunan trombosit dan
gangguan fungsinya, leukopenia, terutama neutropenia.
g. Kadar bilirubin indirek dan serum LDH meningkat.

Pada pemeriksaan apusan darah tepi, dapat ditemukan sebagai

berikut: 10,12,13
a. Tampak seluruh gambaran sel darah berubah (panmielosis). Pada tahap
awal anemia, dapat ditemukan macro-ovalocytes. Pada tahap yang berat,
dapat ditemukan adanya bentuk anisositosis (kecil hingga besar) dan
poikilositosis (bulat hingga oval) yang berat pada sel darah merah.
b. Biasanya dijumpai leukopenia ringan dengan hipersegmentasi neutrofil
(rule of five dari Herbert). Jumlah lobus segmen ≥ 6 lobus.
Hipersegmentasi neutrofil menandakan adanya disgenesis nucleus akibat
sintesis DNA yang abnormal.
c. Dapat ditemui gambaran basophilic stippling dan tanda-tanda gangguan
pembelahan sek (cincin Cabot dan Howell-Jolly Bodies)
d. Retikulosit dapat ditemukan normal atau menurun.

22
 Gambar 10. Howell-Jolly Bodies; Sisa-sisa materi inti yang basofilik 10

Gambar 11. Hipersegmentasi Neutrofil (panah hitam). Tampak juga adanya

anisositosis dan poikilositosis dari eritrosit. 10

3.1.2 Pemeriksaan Kadar Folat dan Kobalamin

A. Pemeriksaan Kadar Folat Serum
Indikator defisiensi ini adalah rendahnya folat serum, angka ini
mengikuti jumlah asupan folat seseorang dalam jangka waktu singkat,
rendahnya folat serum (< 3 ng/mL) menunjukkan rendahnya asupan folat
seseorang dalam beberapa hari dapat menurunkan nilai folat, apalagi jika
tidak ditambah asam askorbat dalam asupan yang mempercepat oksidasi.
Keadaan ini dapat diperbaiki dengan memberikan suplementasi asam
folat. 10

23
 B. Pemeriksaan Kadar Folat Eritrosit
Eritrosit mengandung metil-THF (60%) dan formil-THF (26%)
yang merupakan folat utama yang terkandung di dalamnya. Kandungan
dalam eritrosit ini konstan dan dapat dianggap sebagai indicator sejati nilai
folat dibandingkan nilai serumnya yang relatif fluktuatif selaras dengan
asupannya. Nilai folat eritrosit di bawah 160 μg/L sudah dianggap cukup
rendah, namun berbeda variasi nilai antar referensi (sekarang di bawah 140
μg/L). Kadarnya akan menurun 63% pada pasien dengan defisiensi
kobalamin karena peningkatan metil-THF menyebabkan tidak
digunakannya zat tersebut dalam sel. Oleh karena retikulosit kaya akan
folat, maka folat dalam eritrosit juga akan meningkat pada keadaan anemia
hemolitik, deoksigenasi, dan transfusi. 10

C. Pemeriksaan Kadar Kobalamin

Indikasi untuk pemeriksaan kadar kobalamin dan asam folat adalah
adanya gejala neurologis pada pasien atau telah ditemukannya anemia
megaloblastik pada pasien. Perlu dilakukan pemeriksaan kadar kobalamin
untuk menyingkirkan adanya defisiensi vitamin B 12 pada penderita. Batas
normal vitamin B12 adalah 100-400 μg/L. 10,18

3.1.3 Aspirasi Sumsum Tulang

Pada Aspirasi sumsum tulang, dapat ditemukan adanya perubahan
sebagai berikut: 10,13
a. Gambaran hiperseluler yaitu gambaran megaloblastic terutama pada
seri eritroid. Terdapat sel megaloblast dan megakariosit
b. Terdapat giant metamyelocyte
c. Jumlah sideroblast meningkat dan mengandung banyak granula besi.
d. Rasio myeloid dan precursor turun hingga dibawah 1:1. Nukleus
tampak lebih imatur dibandingkan sitoplasmanya (disosiasi
sitoplasma-nukleus).

24
e. Imaturitas nucleus terlihat pada kromatin inti yang lebih longgar,
menyebar, dan sulit terkondensasi (menyerupai gambaran
displastik/myelodysplastic syndrome).

Gambar 12. Gambaran sumsum tulang pada anemia megaloblastik. (A)

dapat ditemukan hiperplasia eritroid (panah hitam) dan abnormalitas
bentuk inti (kepala panah); (B) dapat ditemukan proeritroblas raksasa
(panah kuning besar), pembelahan eritroid abnormal (panah hitam), sisa
materi nuklear (panah kuning kecil), basophilic stippling (kepala panah). 10

Gambar 13. Gambaran apusan darah tepi (A) dan aspirasi sumsum tulang
pada anemia megaloblastic (B-F). (A) Tampak macro-ovalocytes disertai
hypersegmented polys; (B) Perubahan granulopoiesis dan eritropoiesis; (C)
gambaran biopsi menunjukkan gambaran hiperselular yang terdiri dari

25
 prekursor eritroid imatur yang mengalami mitosis dalam jumlah tinggi;
(D) Perbandingan antara hematopoiesis normal dengan megaloblastik; (E)
Tampak giant metamyelocyte dan band form; (F) Terdapat nuclear atypica
pada megakaryocytes. 8

3.3 Diagnosis
3.3.1 Anamnesis
Anamnesis penting untuk penegakan diagnosis karena dari anamnesis
pasien dapat mengungkapkan keluhannya. Pada pasien dengan anemia defisiensi
asam folat, riwayat pasien merupakan kunci penting untuk mengungkapkan
alasan yang mendasari defisiensi tersebut. Onset keluhan anemia jenis ini
muncul dengan cepat dan terkadang disertai dengan defisiensi lainnya. Pasien
dapat mengeluhkan gejala-gejala anemia, seperti lemah, pucat, sakit kepala
ringan, takipnea, palpitasi, dan ikterus ringan. 10–13
Pasien sering datang dengan riwayat asupan alkohol yang berlebihan dan
asupan makanan yang buruk (vegetarian, food faddism/misinformasi terhadap
suatu makanan). Bisa ditanyakan mengenai riwayat lain seperti kehamilan atau
menyusui; mengonsumsi obat-obatan tertentu (methotrexate, mercaptopurine,
sulfonamida, fenobarbital, dilantin, pil kontrasepsi), riwayat penyakit seperti
anemia hemolitik kronis; atau mungkin memiliki malabsorpsi yang
mendasarinya (autoimun, sensitif terhadap gluten). 8,10–12
Keluhan tanda dan gejala gastrointestinal (GI) dapat muncul setelah
makan, seperti mual, muntah, nyeri perut, dan diare. Anoreksia umum
ditemukan. Gejala juga dapat timbul sebagai kombinasi dari berbagai gejala
gastrointestinal dan mampu menyebabkan penurunan berat badan yang nyata.
Untuk mengetahui penyebab malabsorpsi pada pasien, perlu digali dengan
cermat penyebabnya. Bisa saja defisiensi folat ditemukan atau disingkirkan
sebagai penyebab malabsorpsi. 11
Beberapa pasien juga mengeluhkan lidah yang sakit atau nyeri saat
menelan. Pada lidah pasien, dapat tampak bengkak, beefy (seperti daging),
merah, atau mengkilat (glossy), biasanya di sekitar tepi dan ujungnya pada

26
 awalnya. Pada pasien, juga dapat ditemukan stomatitis angularis yang dapat
muncul pada saat defisiensi folat berat atau sebelum anemia (kadang-
kadang). 11,13,14,16
Pada pasien dengan anemia defisiensi asam folat, dapat ditemukan gejala
neuropsikiatri seperti demensia dan gangguan emosional. Namun, gejala ini
tidak separah dengan anemia akibat defisiensi vitamin B12. Anemia defisiensi
asam folat tidak menimbulkan gejala neurologis berat pada pasien. 10,14

3.3.2 Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik, pasien dengan defisiensi folat mungkin
mengalami hiperpigmentasi kulit dan mukosa, terutama pada permukaan dorsal
jari tangan, kaki, dan lipatan telapak tangan dan telapak kaki. Manifestasi kulit
berupa pigmentasi difus berwarna kecoklatan (abnormal blotchy tanning).
Distribusi biasanya tidak merata. Hiperpigmentasi ini secara bertahap akan
sembuh setelah berminggu-minggu atau berbulan-bulan menjalani pengobatan
dengan folat. 8,11
Peningkatan suhu (38°C) umum terjadi pada pasien yang defisiensi folat
yang berat, meskipun tidak ada infeksi. Meskipun mekanisme yang
mendasarinya tidak jelas, suhu biasanya turun dalam 24-48 jam setelah
pemberian vitamin dan kembali normal dalam beberapa hari. 11
Blunted masklike facies sangat umum ditemukan pada pasien dengan
anemia defisiensi asam folat. Pemeriksaan mulut dapat ditemukan glositis
dengan permukaan halus (depapillated), lidah merah seperti daging (beefy)
dengan ulserasi sesekali pada permukaan lateral atau hiperplasia gingiva
(antiepilepsi). 8,12

3.3.3 Pemeriksaan Darah Lengkap dan Apusan Darah Tepi

Pada pemeriksaan darah lengkap, dapat ditemukan hasil sebagai berikut: 10,13
a. Hemoglobin mengalami penurunan dari ringan hingga berat (3-4 gr/dL)
b. Hitung eritrosit biasanya menurun drastis pada anemia
c. Hematokrit tidak menunjukkan penurunan karena ukuran sel darah merah

27
 yang membesar. Ukuran eritrosit yang membesar tercermin dalam MCV
yaitu 110 – 125 fL atau lebih dari 130 fL, keadaan yang bersamaan dengan
anemia defisiensi zat besi atau thalassemia menunjukkan MCV dibawah
normal (mikrositer).
d. Nilai MCV bervariasi, namun 90% menunjukkan peningkatan (makrositer)
e. Nilai MCHC biasanya menunjukkan angka normal.
f. Pada anemia defisiensi asam folat, terjadi penurunan trombosit dan
gangguan fungsinya, leukopenia, terutama neutropenia.
g. Kadar bilirubin indirek dan serum LDH meningkat.

Pada pemeriksaan apusan darah tepi, dapat ditemukan sebagai

berikut: 10,13
a. Tampak seluruh gambaran sel darah berubah (panmielosis). Pada tahap
awal anemia, dapat ditemukan macro-ovalocytes. Pada tahap yang berat,
dapat ditemukan adanya bentuk anisositosis (kecil hingga besar) dan
poikilositosis (bulat hingga oval) yang berat pada sel darah merah.
b. Biasanya dijumpai leukopenia ringan dengan hipersegmentasi neutrofil
(rule of five dari Herbert). Jumlah lobus segmen 3-5 lobus.
Hipersegmentasi neutrofil menandakan adanya disgenesis nucleus akibat
sintesis DNA yang abnormal.
c. Dapat ditemui gambaran basophilic stippling dan tanda-tanda gangguan
pembelahan sek (cincin Cabot dan Howell-Jolly Bodies)
d. Retikulosit dapat ditemukan normal atau menurun.

3.3.4 Pemeriksaan Kadar Folat dan Kobalamin

Pemeriksaan kadar folat dan kobalamin penting untuk membedakan
apakah anemia disebabkan karena defisiensi asam folat, defisiensi vitamin B 12,
atau kombinasi dari keduanya. Berikut adalah gambaran diagnosis berdasarkan
kadar vitamin folat dan B12. 10

28
 Gambar 14. Alur Diagnosis Defisiensi Vitamin B12 dan Asam Folat 10

3.3.5 Aspirasi Sumsum Tulang

Pada sumsum tulang, dapat ditemukan adanya sel megaloblast. 13

Gambar 15. Perbandingan temuan hematologis pada eritropoiesis normal dengan

eritropoiesis megaloblastik 15

29
 3.4 Diagnosis Banding
Anemia defisiensi asam folat dapat didiagnosis banding dengan anemia
defisiensi vitamin B12 karena memiliki gambaran klinis, pemeriksaan darah,
apusan darah tepi, dan aspirasi sumsum tulang yang sama. Namun, pada anemia
defisiensi vitamin B12, tampak kelainan neurologis yang nyata dan mampu
menyebabkan kerusakan neurologis yang ireversibel. 10,13
Semua gambaran anemia makrositer seperti leukemia akut, anemia
hemolitik, anemia aplastic, hipotiroid, penyakit hati, gangguan sintesis DNA
kongenital dan didapat, dapat memberikan gambaran klinis serupa. 10,13

30
 BAB IV
TATALAKSANA ANEMIA DEFISIENSI
ASAM FOLAT
4.1 Tatalaksana
Prinsip terapi anemia defisiensi asam folat adalah mengganti vitamin folat.
Disamping itu, terapi kausal dan perbaikan gizi dan lain-lain harus tetap
dilakukan kepada pasien. Penatalaksanaan defisiensi folat bertujuan untuk
mengurangi gejala, menentukan dosis, cara pemberian dan durasi yang tepat
untuk penggantian zat yang hilang. 10,13

4.1.1 Nonfarmakologi
Edukasi merupakan hal yang penting bagi pasien dengan anemia defisiensi
asam folat. Penderita perlu diedukasi untuk memperbaiki dan meningkatkan
asupan folat yang baik, yang berasal dari buah, sayuran, makanan yang
mengandung folat (fortified foods) dan daging. Pasien juga diedukasi untuk
menghindarkan diri dari alkohol karena mampu menurunkan asam folat dalam
tubuh. 11,14

Terkait dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan kognitif,

jangan pernah mengedukasi bahwa suplementasi asam folat dapat meningkatkan
kemampuan kognitif ataupun menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.
Belum ada penelitian yang mampu menunjukkan perbaikan kedua hal tersebut
dengan suplementasi asam folat. Penyakit ini perlu pemantauan khusus untuk
menjaga kadar asam folat dalam tubuh, sehingga pasien yang diduga menderita
anemia defisiensi asam folat harus dirujuk ke dokter spesialis untuk penanganan
lebih lanjut. 11

4.1.2 Farmakologi
Sebagai penatalaksanaan awal, pasien dapat diberikan asam folat 5 mg/hari
selama 4 bulan. Dosis asam folat yang diberikan bergantung pada beberapa
keadaan: 11,13

31
 Anemia megaloblastik defisiensi folat karena kekurangan makanan atau
obat antiepilepsi: 5 mg/hari selama 4 bulan
 Malabsorpsi: Hingga 15 mg/hari selama 4 bulan
 Keadaan hemolitik kronis dan dialisis ginjal: untuk profilaksis, 5 mg setiap
hari hingga mingguan, bergantung pada diet pasien dan laju hemolisis
Asupan yang direkomendasikan seperti yang diterbitkan oleh Food and
Nutrition Board (FNB) di Institute of Medicine (IOM) National Academies
adalah sebagai berikut (RDA = recommended daily allowance, DFE = dietary
folate equivalents, UL= tolerable upper level): 11
 Dewasa dan remaja usia 14-19 tahun (pria atau wanita): RDA, DFE 400
mcg; UL, DFE 1000 mcg
 Wanita hamil: RDA, DFE 600 mcg; UL, DFE 1000 mcg
 Wanita menyusui: RDA, DFE 500 mcg; UL, DFE 1000 mcg
Karena tingkat penyerapan bervariasi, perkiraan asupan folat total dalam sehari
dapat dihitung sebagai berikut:

Gram DFE yang diberikan = gram folat makanan + 1,7 × (gram

suplementasi asam folat)

Suplementasi asam folat dengan dosis 1 mg setiap hari biasanya cukup

untuk mencegah defisiensi asam folat pada populasi pasien berisiko tinggi
tertentu (pembedahan bariatrik, malnutrisi, penggunaan alkohol kronis, anemia
hemolitik kronis, dan kondisi dengan high cell turnover). Sangat disarankan agar
wanita usia produktif makan makanan kaya folat, dan menerima setidaknya 0,4
mg asam folat tambahan per hari untuk mencegah komplikasi terkait kehamilan
dan kelainan janin, termasuk neural tube defect. 14
Pada pasien yang mengalami defisiensi vitamin B 12 secara bersamaan,
sangat penting untuk melengkapi vitamin B 12 juga Pengobatan folat saja tidak
memperbaiki gejala dan tanda neurologis karena defisiensi B 12 yang jika tidak
diobati kemungkinan besar dapat berkembang dan menyebabkan kerusakan
neurologis yang permanen. Berikan hydroxycobalamin intramuskuler 200

32
 mg/hari, atau 1000 mg diberikan tiap minggu selama 7 minggu. Dosis
pemeliharaan 200 mg tiap bulan atau 1000 mg tiap 3 bulan. Neuropati biasanya
membaik, namun ireversibel jika sudah terjadi kerusakan medulla spinalis. 11,13,14
Respon terhadap terapi yang diinginkan yaitu retikulosit mulai naik hari 2-3
dengan puncak pada hari 7-8 dan Hb yang harus naik 2-3 gr/dL tiap 2 minggu. 13

4.2 Komplikasi
Kegagalan untuk memberikan suplementasi asam folat untuk wanita hamil
dapat menyebabkan aborsi spontan dan kelainan janin, termasuk neural tube
defect dan peningkatan risiko keterlambatan bahasa yang parah pada anak.
Pemberian suplemen asam folat hanya untuk pasien yang memiliki defisiensi
kobalamin dapat menyebabkan perkembangan neuropati ireversibel. Manifestasi
neuropsikiatri berupa gangguan kognitif, lemas, depresi, iritabilitas, insomnia, dan
psikosis bisa timbul pada pasien. 11

33
 SIMPULAN
Anemia defisiensi asam folat adalah anemia yang disebabkan karena
kurangnya vitamin B9 (Folat). Gambaran klinis yang ditimbulkan berupa glossitis,
gejala gastrointestinal (anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare), gejala
anemia, gejala neuropsikiatri (gangguan kognitif, demensia, depresi),
hiperpigmentasi kulit, dan neural tube defect (NTD) pada kehamilan.
Anemia defisiensi asam folat bisa terjadi pada laki-laki dan perempuan.
Namun, kelompok perempuan hamil berisiko lebih tinggi mengalami defisiensi
folat karena memerlukan asupan asam folat yang lebih. Semua golongan usia bisa
terkena anemia defisiensi asam folat. Namun, orang yang lebih tua lebih lazim
terkena anemia ini karena lebih sering terjadi makrositosis, ditambah lagi usia tua
lebih rentan terhadap perubahan status mental, masalah asupan nutrisi yang
kurang, rentan terkena penyakit komorbid, dan isolasi sosial.
Penegakkan diagnosis anemia defisiensi asam folat dapat dilakukan dengan
anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang seperti pemeriksaan darah lengkap,
kadar folat dan kobalamin, dan aspirasi sumsum tulang. Baku emas dari anemia
defisiensi asam folat adalah pemeriksaan hematologis dan kadar vitamin folat dan
kobalamin. Terapi yang dapat diberikan untuk pasien anemia defisiensi asam folat
yaitu dengan pemberian asam folat dan kobalamin (jika diduga pasien juga
mengalami defisiensi vitamin B12). Pasien diberikan asam folat 5 mg/hari selama
4 bulan sebagai penatalaksanaan awal. Kebutuhan asam folat yang diberikan
berbeda tergantung kondisi pasien. Pasien juga harus diedukasi untuk makan
sayuran, buah-buahan, daging dan makanan yang mengandung fortifikasi asam
folat, serta menghindari asupan alkohol. Diagnosis anemia defisiensi asam folat
ditegakkan dengan hasil temuan hematologis dan kadar vitamin. Selain itu,
diperlukan pemantauan khusus pasien dengan anemia defisiensi asam folat.
Demikian, pasien harus dirujuk ke dokter spesialis untuk ditatalaksana lebih
lanjut. Komplikasi yang ditakutkan berupa gangguan kardiovaskular dan
khususnya pada perempuan hamil dimana defisiensi asam folat dapat
menyebabkan terjadinya neural tube defect dan gangguan perkembangan Bahasa
yang parah. Prognosis anemia defisiensi asam folat adalah baik apabila pada

34
 pasien diobati secara adekuat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Then Z, Dony Y. Hematopoiesis. In: Lembar S, Dony Y, Aprilia A, Tjahyadi CA, editors.
Buku Saku Hematologi: Eritrosit dan Kelainannya. 1st ed. Jakarta: Universitas Katolik
Indonesia Atma Jaya; 2015. p. 51–66.
2. Bakta IM. Sistem Eritroid. In: Khastrifah, Purba DL, editors. Hematologi Klinik
Ringkas. 1st ed. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2018. p. 9–25.
3. Anaemia in Women and Children, 2021 Edition [Internet]. The Global Health
Observatory World Health Organization. 2021 [cited 2023 Apr 9]. Available
from:
https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/anaemia_in_women_and_childr
en
4. Ketut I, Jayawardhana W, Bagus N, Kresnapati A. Anemia Megaloblastik: Sebuah
Tinjauan Pustaka. BIOCITY Journal of Pharmacy Bioscience and Clinical
Community. 2022;1(1):25–35.
5. Moore CA, Adil A. Macrocytic Anemia [Internet]. StatPearls Publishing. 2022
[cited 2023 Apr 9]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459295/
6. Tangkilisan HA, Rumbajan D. Defisiensi Asam Folat. Sari Pediatri. 2002;4(1).
7. Hematologi D, Medik O, Dalam BP, Kedokteran F. PENDEKATAN
DIAGNOSIS DAN TERAPI TERHADAP PENDERITA ANEMIA I Made Bakta
. BHJ [Internet]. 1(1):2017. Available from:
http://ejournal.iikmpbali.ac.id/index.php/BHJ
8. Antony AC. Megaloblastic Anemias. In: Hoffman R, Benz Jr. EJ, Silberstein LE,
Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J, et al., editors. Hematology, Basic Principles and
Practice. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2018. p. 514–45.
9. KKI. Standar Pendidikan Profesi Dokter Indonesia. Konsil Kedokteran Indonesia.
2019. p. 169.
10. Erlitasari V, Aprilia A. Anemia Megaloblastik. In: Lembar S, Dony Y, Aprilia A,
Tjahyadi CA, editors. Buku Saku Hematologi: Eritrosit dan Kelainannya. 1st ed.
Jakarta: Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya; 2015. p. 249–70.

35
11. Vega-Coffey K. Folate Deficiency [Internet]. Medscape. 2022 [cited 2023 Apr 9].
Available from: https://emedicine.medscape.com/article/200184-overview
12. Effendi S. Anemia Megaloblastik. In: Setiadi S, Alwi I, Sudoyo AW, K MS,
Setiyohadi B, Syam AF, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 6th ed. Jakarta
Pusat: Interna Publishing; 2014. p. 2600–6.
13. Bakti IM. Anemia Megaloblastik. In: Khastrifah, Purba DL, editors. Hematologi
Klinik Ringkas. 1st ed. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2018. p. 45–9.
14. Khan KM, Jialal I. Folic Acid Deficiency [Internet]. StatPearls Publishing. 2022
[cited 2023 Apr 9]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535377/
15. Davoren J Ben. Blood Disorders. In: McPhee SJ, Ganong WF, editors. Lange
Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 5th ed. United
States of America: McGraw-Hill Companies Inc.; 2006. p. 115–43.
16. Gupta S, Sinha N, Swarup N, Sagolsem C, Chowdhary Z. Atrophic Glossitis:
Burning Agony of Nutritional Deficiency Anemia. World Journal of Anemia.
2017 Jun;1(2):48–50.
17. Federico JR, Basehore BM, Zito PM. Angular Cheilitis [Internet]. StatPearls
Publishing. 2023 [cited 2023 Apr 9]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536929/
18. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults.
Vol. 18, Journal of General and Family Medicine. Wiley-Blackwell; 2017. p.
200–4.

36
37