Penggunaan Obat yang Aman

pada Ibu Hamil dan Menyusui

Budi Raharjo
 Farmakoepidemiologi
• Wanita hamil rata2 minum 3 jenis obat or lebih
• Gejala penyakit saat hamil: nyeri, mual, muntah,
oedema, masuk angin, serta penyakit lain: DM,
infeksi atau hipertensi
• 35 % wanita hamil gunakan obat jangka pendek
• 40 % w.hml gunakan obat pd trimester pertama
• Semua obat dpt masuk ke ASI; Seberapa banyak ?
Pengaruh pd bayi ?
• Perlu edukasi pd wanita hamil & menyusui
Drug Use During Pregnancy
 Perkembangan embrio & janin
• Periode perkembangan janin manusia 38 minggu,
terbagi menjadi 3 trimester (msg-msg 3 bulan)
• Tahap perkembangan janin terbagi 3, yaitu Pra-
embrionik, Embrionik dan Janin (fetus)
• Pra-embrionik mulai konsepsi smp hari ke 17; sel
masih totipotensial (bila rusak o/ obat  diganti)
• Embrionik mulai hr 18-60 stl konsepsi,pmbentukn
organ utama (organogenesis)
• Janin mulai 8-38 minggu, penyempurnaan organ &
perkembangan otak
 Teratogenesis
• Teratogen adalah bahan apapun yang
diberikan pd wanita hamil yg dpt
menyebabkan atau berpengaruh terhadap
malformasi atau kelainan fisiologis atau
perkembangan jiwa janin atau pada anak saat
lahir
• Hanya 3 % obat terbukti teratogenik
• Sering tjd pd thp embrioniktak tahu kalo
sdg hamil
 Transfer Obat melalui Plasenta
• Sebagian besar obat berdifusi scr mudah ke
dlm janin melewati plasenta
• Obat yg lipofilik-tdk ter-ionkan lbh mudah
melewati placenta daripada obat yg polar
• Obat yg bersifat basa lemah “terjebak” dlm
sirkulasi janin (pH janin sedikit < pH ibu)
• Obat dgn Bobot Molekul besar agak sulit
melewati placenta (heparin, insulin)
• Flecainid diberikan pd ibu utk terapi tachi-
kardia pd janin
 Estimasi Ekspos Janin
Plasma Ibu Janin
PLASENTA
(pH = 7,4) (pH = 7,0)

HA H+ + A-
X
BOH BOH
IONISASI

X B+ + OH-
 Efek Obat terhadap Janin…
• Efek tergantung waktu (trimester) pemberian,
mis: phenobarbital
trimester III  perdarahan neonatus
trimester I  anomali congenital,
NSAID Trimester III  persalinan sulit
• Expos obat pd fase
Pre-embryonik Respon “All-or-No
thing” kematian janin;
Embryonik  dismorfogenesis/ganggu an
organogenesis/cacat congenital
 Efek Obat terhadap Janin...
• Obat yg lewat placenta dpt berefek langsung
pd janin (dosis > 10 mg prednisolon per hari
sebabkan supresi adrenal janin)
• Bbrp obat efeknya tak dpt diprediksi & tdk
berhubungan dg dosis, tp krn Rx kompleks dlm
janin yg pengaruhi ekspresi genetik janin
(idiosinkrasi)
 Perubahan Farmakokinetika
• Klirens  bbrp minggu kehamilan GFR
meningkat 50 %, shg:
 Klirens obat yg ekskresi utama lwt ginjal (lithium,
bbrp -lactam) me-,
 Dosis rumatan harus ditingkatkan
• Metabolisme meningkat akibat induksi enzim
oleh progesteron  tapi efek individual
bervariasi & sulit diprediksi
 Metab.methadone & phenytoin me pada
trimester III, shg dosis perlu di; Tapi metab
theophyllin me,dosis perlu di
 Perubahan Farmakokinetika
• Volume distribusi wanita hamil me, shg
loading dose perlu di  bila
Dibutuhkan efek obat yg cepat, atau
Efek obat tgt kadar obat puncak dlm plasma
• Protein Plasma (Albumin & acid -
glycoprotein) me , obat bebas me 
Phenytoin bebas me , tapi metabolism me
; kadar obat dlm plasma bervariasi 
kontrol gejala klinis kejang
 FDA Category for Drug Use in Pregnancy
• Category A:Controlled studies in women fail to demonstrate a risk to
the fetus in the first trimester, & possibility of fetal harm appears
remote
• Category B : Either animal studies do not indicate a risk to the fetus
and there are no controlled studies in pregnant women or animal
studies have indicated fetal risk but controlled studies in women fail
to demonstrate a risk to the fetus
• Category C : Either animal studies indicate a fetal risk and there are
no controlled studies in women or there are no available studies in
women or animal
• Category D : There is positive evidence of fetal risk but there maybe
certain situation where the benefit outweigh the risk
• Category X : There is definite fetal risk base on studies on animal or
human or base on human experienceand the risk clearly outweight
any benefit to pregnant women
 Drugs Known Teratogens
- ACE Inhibitor - Diethylstilbesterol
- Alcohol - Iodides
- Androgens (Danazol) - Isotretinoin
- Anticonvulsant (carbamaze - Lithum
pine, phenytoin, valproic - Live Vaccine
acid) - Tetracycline (especially
- Antineoplastic (cyclophos weeks 24-26)
phamide, methotrexate,etc) - Thalidomide
- Coccaine
- Warfarin
 Drugs Suspected Teratogens

- Benzodiazepines - Oral hypoglycaemics

(diazepam) - Progestins
- Estrogens - Tricyclic antidepres-
- Methimazole sants
- Quinolones
 Drugs with Non-teratogenic Adverse Effects
- Antithyroid agents - Diuretics
- Aminoglycosides - Isoniazid
- Aspirin - Narcotics
- Barbiturates - Nicotine
- -blockers - Nonsteroidal Antiinflama-
- Benzodiazepines tory Drugs
- Caffeine - Oral hypoglycemics
- Chloramphenicol - Propylthiouracil
- Coccaine - Sulfonamides
Problem Kesehatan selama Kehamilan
• Anemia
• Konstipasi
• GERD (Gastroesophagial Reflux Disease)
• Nausea & Vomitting
• Gestational DM
• Hipertensi (Pre-Eklampsia & Eklampsia)

17
 Anemia
• Tipe Anemia yang biasanya dialami ibu hamil:
1. Anemia Fisiologis: terjadi karena adanya
peningkatan volume darah selama kehamilan
2. Anemia Megaloblastik: terjadi karena defisiensi
asam folat  diberikan supplemen s
3. Anemia Defisiensi Besi: Harus diberi supplemen
zat besi, dapat diberikan bersama makan untuk
mengurangi iritasi lambung

18
 Konstipasi
• Konstipasi terjadi karena penurunan gerakan
peristaltik usus
• Terapi pilihannya: menambah latihan fisik serta
menambah asupan cairan dan makanan berserat
tinggi
• Bila dibutuhkan laksansia: maka pilih yang cara
kerjanya meningkatkan massa faeces atau stool
softener (pelunak faeces) karena tidak diabsorbsi
• Laksansia kuat dapat merangsang kontraksi rahim

19
 GERD
• Terjadi pada usia kehamilan akhir2
• Terapi non farmakologi: makan dalam jumlah
sedikit namun frekuensi diperbanyak, hindari
makanan/minuman yang memproduksi gas
• Antasid pilihan pertama untuk kasus tersebut.
Karena sedikit diserap saluran cerna
• Simetidin, ranitidin, sucralfat dapat juga
digunakan

20
 Mual & Muntah
• Direkomendasikan pengaturan diet yang baik,
kebutuhan cairan dan elektrolit terpenuhi
• Antiemetik diperlukan ketika mual-muntah tak
dapat ditolerir sehingga mengganggu status
gizi dari ibu
• Dimenhydrinat dapat digunakan
• Pyridoxine (vitamin B6) 10-25 mg/hari sangat
membantu mengurangi mual-muntah

21
 Gestasional DM
• Diawali dengan manajemen nutrisi yang
seimbang serta latihan fisik rutin
• Jika dibutuhkan obat, rekomendasi penggunan
Human Insulin
• Oral Anti Diabetes (OAD) secara umum kontra
indikasi kehamilan kecuali: acarbose,
metformin, dan miglitol

22
 Hipertensi selama Kehamilan
• Manifestasi klinik: odema, hipertensi dan
proteinuria mulai minggu ke 20  pentingnya
ANC (Ante Natal Care) yang rutin
• Eklampsia muncul biasanya jika terapi pre-
eklampsia tidak adekuat
• Nifedipin, biasanya digunakan untuk
manajemen hipertensi, sedang MgSO4 untuk
manajemen kejangnya

23
 Wanita Hamil…(key point)
• Obat hanya diberikan pd wanita hamil bila
manfaat lebih besar daripada risiko pada janin
• Hindari penggunaan obat pd trimester
pertama
• Bila perlu obat pilih obat yg paling aman;
dg dosis efektif terendah & sesingkat mungkin
• Diskusikan dg pasien utk penggunaan obat pd
penyakit kronis bila ingin hamil
Drug Use During Lactation
 Transfer of Drugs into Milk
• Semua obat terdistribusi ke dalam ASI, difusi pasif;
• Yg penting  perkiraan jml obat yg msk dlm ASI
• Faktor yg pengaruhi laju difusi: Farmakokinetika
ibu, Sifat fisiologis ASI, Sifat fisikokimiawi obat;
• ASI berbeda dg plasma ibu: pH lebih rendah, kapa
sitas ikatan PP lebih rendah, kandg. lipid yg tinggi
• Obat basa lemah  “terjebak” dlm ASI;
• Obat dg ikatan PP tinggi  “trjebak” dlm Plasma
• Obat lipofilik  kadar dlm ASI tinggi
 Estimasi Ekspos Bayi via ASI
Plasma Ibu ASI
(pH = 7,4) (pH = 7,0)

HA H+ + A-
X
BOH BOH
IONISASI

X B+ + OH-
 Estimasi Ekspos Bayi via ASI
IBUPROFEN Ikatan PP = 99 %
Plasma Ibu ASI

Ibuprofen+PP
99 % X 0,001% (free)
Ibuprofen (free)
1%
1%
0,999%+PP
 Estimating Infant Exposure
• Obat masuk ke ASI dg mekanisme difusi
transeluler (melalui membran biologis)
derajat ionisasi
• “Fraksi obat tak-terionisasi dan bersifat
lipofilik dapat berdifusi melewati membran
biologis”
• Dg mengetahui derajat ionisasi obat (pKa) dan
per bedaan pH antara plasma ibu dan ASI,
maka Rasio M/P (Milk-Plasma) secara teoritis
dapat dihitung
• Nilai pH plasma + 7,4 dan pH susu + 7,0
 Estimating Infant Exposure
Salisilat pKa = 3,0

PLASENTA
Plasma (pH = 7,4) Milk (pH = 7,0)
(Unionized) 1 1

(Ionized) 25.119 + 10.000 +

Total 25.120 Total 10.001

M = 10.001 = 0,40
P 25.120

Variasi Rasio M/P antara 0,1-1,5; dengan pernyataan umum :

Asam lemah (sulfanilamid, salisilat, penisilin, dll) Rasio M/P < 1;
Basa lemah (antipyrin, linkomycin, ephedrine, dll) Rasio M/P > 1
 Estimating Infant Exposure
• Jika Rasio M/P dpt diketahui or dihitung teoritis,
maka dpt dihitung dosis obat yg diminum bayi:
Dosis bayi: Dinf = Cpmat x M/P x Vol.ASI yg diminum
dimana Cpmat adl rata2 konsentrasi obat plasma ibu;
bila Vol.ASI yang diminum bayi tidak diketahui maka
digunakan angka 150 ml/kgBB/hari
• Level Aman Expos Obat kpd bayi yg sdg menyu
sui dilihat “% dosis”, cara menghitung:
 Dinf (mg/kgBB/hari)
% Dosis = x 100 %
Dmat (mg/kgBB/hari)
Level aman bila “% dosis” dibawah 10 %
 Pendekatan utk Meminimalisasi Expos bayi
1. Tidak Minum Obat; bbrp jenis obat spt: sakit
kepala, obat flu, dpt dihindari dg kerjasama ibu.
2. Tunda Pemberian Obat; jika ibu ada rencana utk
menyapih ASI, maka penggunaan
obat/pembedah-an elektif dapat ditunda terlebih
dahulu.
3. Pilih obat yg sedikit diekskresikan dlm ASI; utk
klas terapi yg sama dpt dipilih yg paling sedikit
melewati ASI.
4. Pilih alternatif rute pemberian lainnya; utk ku-
rangi konst.obat dlm darah ibu maka digunakan
sediaan lokal (mis. Kortikosteroid inhalasi, dll)
 Pendekatan utk Meminimalisasi Expos bayi

5. Tidak menyusui bayi pd saat konstr. obat dlm ASI

maksimal; scr umum konstr.obat dlm ASI capai
maks.: 1-3 jam setelah dosis oral sang ibu,
menyusui tepat sebelum minum obat dpt kurangi
expos obat thd bayi,hanya u/ obat dg waktu
paruh pendek, tdk utk obat slow release. Juga,
jadwal bayi minum ASI sulit utk diatur scr tetap.
6. Minum obat sebelum bayi tidur lama; berguna
utk obat long acting yg diminum sekali sehari.
7. Berhenti menyusui; bila demi kesehatan ibu &
utk obat yg sangat toksis (khemoterapi kanker).
 Pendekatan utk Meminimalisasi Expos bayi

8. Tidak menyusui bayi utk sementara waktu; bila

digunakan obat jangka pendek stl prosedur
operasi/prwtn gigi, sblm tind.medis-ASI dipompa
utk dpt diberikan pd bayi. Memompa ASI (tapi
tdk diberikan kpd bayi) selama terapi obat tetap
dilakukan utk menjaga aliran ASI. ASI dpt diberi
kan lagi segera setelah 1-2 x t½ eliminasi obat
(50-75% tereliminasi). Utk obat yg sangat toksis
meski dlm dosis kecil, pemberian kembali ASI
setelah 4-5 kali t½ eliminasi obat (94-97% obat
telah tereliminasi
 Drugs Contraindicated during Breastfeeding

- Amiodarone - Heroin
- Amphetamine - Isotretinoin
- Bromocriptine - Lithium
- Coccaine - Marijuana
- Cyclophosphamide - Methotrexate
- Cyclosporine - Nicotine (smooking)
- Doxorubicin - Phenylcyclidine
- Ergotamine
 Drugs to be Use with Caution during Breastfeeding
- Acebutolol - Clemastine
- Alcohol (large amounts) - Gold Salts
- Alluminium antacids - Indomethacin
- Amantadine - Methadone (>20 mg/day)
- Antidepresant:amytriptilin, amoxa- - Metoclopramide
pine,desipramine, domipramin, - Methimazole
doxapin,fluoxetin,fluvoxamin, - Metronidazol
imipramin trazodone
- Nalidixic acid
- Antipsychotic:chlorproma-
- Nitrofurantoin
zine,haloperidol,mezoridha
zine,perphenazine - Phenobarbital
- Atenolol - Primidone
- Chloramphenicol - Phenytoin
- Benzodiazepin: diazepam,lora- - Salicylates
zepam,midazolam,prazepam, - Sulfonamide
quazepam,temazepam - Sulfasalazine
 Drugs that Affect Milk Production

- Bromokriptin - Combined Oral Contra

- Cabergoline septiveuse progestin
- Thiazide - Ergotamine
diuretic
Should be avoided in the breast-feeding
 Wanita Menyusui..(key point)
• Sdpt mungkin hindari gunakan obat pd wanita
menyusui atau hentikan pmberian ASI bila
obat akan lanjut
• Pilih obat dg ESO teraman terutama obat yg
telah direkomendasikan aman utk ibu
menyusui
• Bila minum obat pantau ESO
• Waktu minum obat segera setelah menyusui
 Drug Safety & Selection
Drug Class During Pregnancy
During Lactation
Analgesic Acetaminophen
Acetaminophen
Anticoagulant Heparin, LMWH
Heparin, Warfarin
Anticonvulsant Phenobarbital
Carbamazepin/Etho-
suximide/Valproic
Antidiabetic Insulin Insulin,Tolbutamide
Antihypertensi Methyldopa ACEI/Ca-antagonist
Anti-infection Penicillin/Cephalo- Penicillin/Cephalo-
sporin sporin
LMWH = low molecular weight heparin; ACEI = Angiotensin Conver-ting Enzyme Inhibitor
 Drug Safety & Selection
Drug Class During Pregnancy During Lactation
Corticosteroids Prednisone Prednisolone
Decongestan Oxymetholazide Oxymetholazide
drop/spray drop/spray
GI protection MgOH, AlOH,Ca- Sucralfate,famotidin
carbonat,ranitidin,
sucralfate

Laxative/Stool Psyllium/docusate Psyllium/docusate

Softener
MgOH= Magnesium Hydroxida; AlOH= Aluminium Hydroxida
Quick Refference
BREASTFEEDING AND MATERNAL MEDICATION
Recommendations for Drugs in the
Eleventh WHO Model List of Essential Drugs

41
Quick Refference

42
43