GRANULASI

ANGGOTA

• MUSLIMAH 14330139

• RINDI FIDELLA 15330096

• NURUL RAMADHANI 16330027

PENDAHULUAN GRANULASI
PENGERTIAN
GRANULASI o Proses di mana partikel-partikel bubuk dibuat
untuk menempel membentuk partikel yang
lebih besar yang disebut butiran

• Produksi tablet atau kapsul

o Butiran memiliki ukuran antara 0.2 dan 4.0 mm,

tergantung penggunaan selanjutnya

1
ALASAN DILAKUKANNYA GRANULASI

Untuk mencegah segregasi konstituen dalam

campuran bubuk

Untuk meningkatkan sifat alir campuran

Untuk meningkatkan karakteristik kompresi

pada campuran
 ALASAN LAIN

• Granulasi bahan yang beracun akan mengurangi bahaya timbulnya

debu beracun yang mungkin timbul saat menangani serbuk

• Bahan yang higroskopis dapat menempel dan membentuk padatan

(cake) jika disimpan sebagai bubuk. Granulasi dapat mengurangi
bahaya ini, sebagaimana butiran dapat menyerap kelembaban dan
mempertahankan kemampuan mengalir karena ukurannya

• Butiran lebih padat daripada bubuk, sehingga tidak mengandung

volume per satuan berat. Oleh karena itu butiran lebih baik untuk
penyimpanan dan pendistrbusian.
 GRANULASI
BASAH

GRANULASI
KERING
 GRANULASI KERING

• Partikel serbuk dikumpulkan di bawah tekanan tinggi

2 proses utama:
1. Tablet besar (dikenal sebagai ‘slug') diproduksi dengan alat berat ‘press
tabletting’ (proses yang dikenal sebagai 'slugging')
2. Serbuk diselipkan antara 2 roller untuk menghasilkan selembar bahan
( 'roller compaction')
 Dalam kedua proses, produk dipisahkan menggunakan teknik
penggilingan yang sesuai untuk menghasilkan granul, biasanya
diayak untuk memisahkan fraksi ukuran yang diinginkan. Sisa
bahan yang tidak terpakai dapat didaur ulang untuk
menghindari pemborosan.
 Metode kering digunakan untuk obat yang tidak terpadatkan
dengan baik setelah granulasi basah, atau yang sensitif
terhadap kelembaban.
 GRANULASI BASAH

• Melibatkan penggabungan campuran partikel serbuk

menggunakan pelarut.
• Pelarut yang digunakan harus volatile, sehingga dapat
dihilangkan dengan pengeringan & tidak beracun.
• Pelarut umum: air, etanol, atau isopropanol baik pelarut
tunggal atau dikombinasi.
• Pelarut dapat digunakan sendiri atau pelarut yang
mengandung perekat terlarut (disebut sebagai binder
atau agen pengikat) yang digunakan untuk memastikan
adhesi partikel setelah granul kering.
 PELARUT GRANULASI BASAH

• AIR:
Keuntungan:
1. Tidak mudah terbakar (Non-Inflammable)
2. Mudah didapatkan dan harganya murah
Kerugian:
1. Mempengaruhi stabilitas obat, menyebabkan hidrolisis pada produk
yang rentan
2. Memerlukan waktu pengeringan yang lebih lama daripada pelarut
organik
• Pelarut Organik:

1. Untuk mengeringkan granulasi

2. Dapat digunakan pada obat/bahan yang sensitif terhadap air
3. Waktu pengeringan yang relatif cepat
 MEKANISME GRANULASI

MEKANISME MEKANISME
IKATAN PARTIKEL PEMBENTUKAN GRANUL
1). MEKANISME IKATAN PARTIKEL

• 5 mekanisme utama ikatan antara partikel:

1. Gaya adhesi dan kohesi pada film cair yang tidak bergerak
antara partikel serbuk primer
2. Gaya antarmuka di film cair yang bergerak dalam granul
3. Pembentukan jembatan padat setelah penguapan pelarut
4. Gaya menarik antara partikel padat
5. Ikatan saling terkait (Interlocking Bonds)
 1. GAYA ADHESI DAN KOHESI DALAM
FILM YANG TIDAK BERGERAK

• Jika cairan cukup ada dalam serbuk untuk

membentuk lapisan tipis & tidak bergerak, akan
terjadi penurunan jarak antar partikel dan
peningkatan bidang kontak antar partikel
• Kekuatan ikatan antar partikel akan meningkat
karena hal ini, sebagaimana gaya menarik Van der
Waals sebanding dengan diameter partikel dan
berbanding terbalik dengan kuadrat jarak
pemisahan.
 2. GAYA ANTARMUKA DI FILM
CAIR YANG BERGERAK

• Saat granulasi basah, cairan ditambahkan ke

campuran serbuk dan didistribusikan sebagai
film disekitar & di antara partikel.
• Cairan yang cukup biasanya ditambahkan
melebihi yang diperlukan untuk lapisan tidak
bergerak & menghasilkan film bergerak.
3 keadaan distribusi air
antar partikel yang
diilustrasikan pada gambar
 3. JEMBATAN PADAT
(SOLID BRIDGES)

Dapat terbentuk oleh:

1. Mencair Parsial (Partial Melting)
2. Mengeraskan Pengikat (Hardening Binders)
3. Kristalisasi zat terlarut
 1. MENCAIR PARSIAL

• Tekanan yang digunakan dalam metode granulasi

kering dapat menyebabkan mencairnya bahan
dengan titik leleh rendah di mana partikel
bersentuhan & tekanan tinggi dikembangkan.
• Ketika tekanan dilepaskan, kristalisasi akan terjadi
dan mengikat partikel bersama-sama.
 2. MENGERASKAN PENGIKAT

 Merupakan mekanisme umum pada granulasi basah farmasi

ketika perekat termasuk dalam pelarut granulasi.
 Cairan akan membentuk jembatan cair, dan perekat akan
mengeras atau mengkristal pada pengeringan & membentuk
jembatan yang kuat untuk mengikat partikel.
 Perekat seperti polyvinyl pyrolidone, turunan selulosa
(seperti karboksimetilselulosa) dan pati (ditambahkan
sebagai lendir) berfungsi dengan cara ini
 3.KRISTALISASI ZAT TERLARUT

• Pelarut yang digunakan untuk menggabungkan serbuk

selama granulasi basah dapat melarutkan material
serbuk.
• Ketika granul dikeringkan, kristalisasi bahan ini
berlangsung dan bahan terlarut kemudian bertindak
sebagai pengeras pengikat.
• Bahan yang larut dalam cairan granulasi akan berfungsi
dengan cara ini; misalnya sukrosa dimasukkan ke dalam
serbuk kering yang di granulasi dengan air
 4. GAYA MENARIK ANTARA
PARTIKEL PADAT
• 2 gaya tarik-menarik yang beroperasi antara partikel
Gaya Elektrostatik, penting dalam menyebabkan kohesi
serbuk dan awal terbentuknya gumpalan. Misalnya, selama
pencampuran, Pada umumnya mereka tidak memberikan
kontribusi signifikan terhadap kekuatan akhir granul.
Gaya Van der Waals, 4 kali lipat lebih besar dari
kekuatan elektrostatik & berkontribusi secara signifikan
terhadap kekuatan granul yang dihasilkan oleh granulasi
kering.
• Besarnya kekuatan ini akan meningkat karena jarak antara
permukaan yang berdekatan menurun, & pada granulasi
kering, ini dicapai dengan tekanan untuk menyatukan partikel.
 2) MEKANISME
PEMBENTUKKAN GRANUL

1.NUKLEASI

• Granulasi dimulai dengan kontak partikel-partikel

& adhesi cair. Partikel akan bergabung untuk
membentuk keadaan pendular
• Densitas agitasi lebih lanjut adalah badan pendular
untuk membentuk keadaan kapiler dan struktur ini
bertindak sebagai nuklei untuk pembentukkan
granul lebih lanjut.
2.TRANSISI

• Nuklei (inti) tumbuh dengan dua mekanisme:

Partikel tunggal dapat ditambahkan ke nuklei oleh
jembatan pendular,
Dua atau lebih inti dapat digabungkan.

• Gabungan nuklei akan dibentuk kembali oleh agitasi

• Tahap ini ditandai dengan adanya sejumlah besar
butiran kecil dengan distribusi ukuran yang luas.
3. PERTUMBUHAN BOLA (BALL GROWTH)

 Pertumbuhan butiran lebih lanjut menghasilkan butiran bulat

yang besar & ukuran partikel rata-rata dari sistem granulasi akan
meningkat seiring waktu.
 Jika agitasi dilanjutkan, peleburan butiran akan berlanjut dan
menghasilkan granul yang tidak dapat digunakan (overmassed),
meskipun hal ini bergantung pada jumlah cairan yang
ditambahkan dan sifat material yang di granulasi.
 4 MEKANISME 'BALL GROWTH'
1.Peleburan (Coalescence)
Dua atau lebih butiran bergabung untuk
membentuk butiran yang lebih besar.
2.Pemecahan (Breakage)
Granul pecah menjadi fragmen yang
menempel pada butiran lainnya,
membentuk lapisan di atas butiran yang
masih menyatu.
3.Transfer Abrasi
Agitasi pada granul mengarah pada
pengurangan bahan dari granul. Bahan
yang dikurangi ini menempel pada
butiran lainnya, meningkatkan
ukurannya.
4.Melapiskan (Layering)
Ketika batch kedua campuran bubuk
ditambahkan ke dasar granul, serbuk
akan menempel pada butiran, membentuk
lapisan di atas permukaan dan
meningkatkan ukuran granul
PERALATAN
GRANULASI
FARMASI
 GRANULATOR GESER
(SHEAR GRANULATOR)

• Mempunyai kerugian berikut:

1.Waktu pengeringannya panjang.
2. Bahan terlarut dapat bermigrasi ke permukaan atas dari dasar
butiran, karena pelarut hanya dikeluarkan dari permukaan atas dari
dasar nampan.
3. Granul dapat menyatu membentuk jembatan pada titik kontak
granul.
• Untuk memilah-milah granul dan mencampurnya, tahap pengayakan
diperlukan setelah pengeringan.
• Metode alternatif adalah mengeringkan butiran dengan pengering
dengan dasar cairan (fluidized-bed drier).
KEUNTUNGAN:
PROSESNYA TIDAK TERLALU SENSITIF TERHADAP
PERUBAHAN KARAKTERISTIK BAHAN GRANUL
(MISALNYA VARIASI LUAS PERMUKAAN PADA
BATCH EKSIPIEN YANG BERBEDA),
TITIK AKHIR PROSES PENGGABUNGAN
(MASSING) SERINGKALI DAPAT DITENTUKAN
DENGAN INSPEKSI.

KERUGIAN:
-DURASI YANG PANJANG,
-KEBUTUHAN AKAN BEBERAPA PERALATAN,
-KERUGIAN MATERIAL YANG TINGGI
 GRANULATOR
BERKECEPATAN TINGGI

Digunakan secara luas di

industri farmasi.

Keuntungan proses ini:

pencampuran, penggabungan
dan granulasi semuanya
dilakukan dalam beberapa
menit saja di peralatan yang
sama
GRANULATOR DENGAN DASAR CAIRAN
(FLUIDIZED-BED GRANULATOR)

 partikel serbuk terfluidisasi dalam aliran udara dan

cairan granulasi disemprotkan dari nosel ke tempat
serbuk.
 Keuntungan:
1. Semua proses granulasi yang membutuhkan
peralatan terpisah dengan metode konvensional,
dilakukan dalam satu unit, menghemat biaya tenaga
kerja, kehilangan transfer dan waktu
2. Keuntungan lainnya adalah proses tersebut dapat
diotomatisasi, begitu kondisi yang mempengaruhi
granulasi dimilik,sudah dioptimalkan
• Kekurangan:

1. Peralatan mahal
2. Optimalisasi parameter proses (dan produk) yang
mempengaruhi granulasi memerlukan pengembangan pekerjaan
yang luas, tidak hanya selama formulasi, tetapi juga selama
peningkatan dari pengembangan ke produksi.
3. Proses pengembangan produk yang panjang dan sangat spesifik
ini menjadi masalah serius pada granulasi terfluidisasi di industri
farmasi. Ada banyak parameter peralatan, proses dan produk yang
mempengaruhi kualitas akhir butiran.
 PENGERING SEMPROT
(SPRAY DRIERS)

• Berbeda dengan metode yang dibahas sebelumnya, produk

granular dibuat dari larutan atau suspensi daripada partikel
serbuk primer kering. Larutan atau suspensi mungkin hanya
berupa obat saja, eksipien tunggal atau formulasi lengkap.
• Keuntungan:
Waktu pengeringan pendek dan paparan minimal untuk
produk menjadi panas, sehingga waktu di ruang pengeringan
singkat.
• Ini berarti bahwa sedikit kerusakan bahan yang sensitif
terhadap panas, dan ini satu-satunya proses yang sesuai
untuk jenis produk ini.
 EKSTRUSI / SPHERONISASI

• Ekstrusi / spheronisasi adalah proses multistep yang

digunakan untuk membuat partikel bola berukuran seragam
(Pelletizer).
• Digunakan terutama untuk menghasilkan multipartikel
untuk aplikasi pelepasan obat yang terkontrol.
• Keuntungan utama yang dimiliki ekstrusi dari metode lain
untuk memproduksi butiran obat adalah kemampuan untuk
memasukkan bahan aktif tingkat tinggi tanpa menghasilkan
partikel yang terlalu besar (diperlukan eksipien minimal).
 TAHAP UTAMA DALAM PROSES

1. Pencampuran bahan kering untuk menghasilkan

dispersi bubuk homogen;
2. Wet massing untuk menghasilkan massa basah yang
cukup plastis;
3. Ekstrusi untuk membentuk partikel berbentuk batang
dengan diameter seragam,
4. Spheronisasi untuk membulatkan batang ke partikel bola;
5. Pengeringan untuk mencapai kadar air akhir yang
diinginkan,
6. Penyaringan (optional) untuk mencapai distribusi
ukuran kecil yang diinginkan.
1. Pencampuran bahan kering:
• Menggunakan peralatan pencampur bubuk normal.

2. Wet Massing:
• Tahap ini juga menggunakan peralatan dan proses normal
seperti yang digunakan dalam granulasi basah.
• Ada 2 perbedaan utama dalam tahap granulasi dibandingkan
dengan granulasi untuk pemadatan:
-Jumlah cairan granulasi yang lebih besar
-Pentingnya mencapai dispersi cairan yang sama
3.Ekstrusi
menghasilkan partikel berbentuk batang dengan diameter seragam
dari massa basah.
• Massa basah dibentuk menjadi partikel silinder kecil dengan diameter yang sama
 Ada banyak desain alat ekstrusi, umumnya dapat dibagi menjadi tiga kelas,
berdasarkan mekanisme umpan mereka:
-Pengekstrusi umpan sekrup
-Pengekstrusi umpan gravitasi
-Pengekstrusi piston-feed (ram)

• Proses ekstrusi utama adalah:

laju umpan massa basah
diameter yang
Kadar air pada massa basah
4. SPHENORISASI
• Fungsi langkah keempat dalam proses ini
adalah untuk membulatkan batang yang
dihasilkan oleh ekstrusi menjadi partikel bola.
• Proses dilakukan dengan alat yang sederhana
5.Pengeringan (Drying)
 Tahap pengeringan diperlukan untuk mencapai kadar
air yang diinginkan.
 Merupakan langkah terakhir dalam proses.

6. Penyaringan (Screening)
 Penyaringan diperlukan untuk mencapai distribusi
ukuran kecil yang diinginkan.
 Menggunakan saringan normal
 PENERAPAN EKSTRUKSI
/SPHENORISASI

 Pada pelepasan-cepat dan pelepasan-terkontrol dapat

terbentuk granul, aplikasi yang paling umum adalah
proses pembuatan bola untuk pelepasan obat yang
terkontrol
 Proses ekstrusi / spheronisasi dapat digunakan untuk:

Meningkatkan kerapatan partikel,

Meningkatkan sifat alir dan

Mengurangi masalah debu yang biasa ditemui pada

kepadatan serbuk yang rendah dan eksipien yang terbagi
halus
 GRANULATOR KERING

• Granulasi kering mengubah partikel serbuk utama menjadi

butiran dengan menggunakan aplikasi tekanan tanpa penggunaan
cairan perantara.
• Oleh karena itu, hindari kombinasi suhu panas yang dapat
menyebabkan degradasi pada produk.
• 2 peralatan diperlukan untuk granulasi kering:
1. Sluggers mesin untuk memadatkan(compress) bubuk kering
ke dalam compact atau serpihan (flakes),
2. Roller penggilingan untuk memecah produk menjadi butiran.
Thank you for your attention
Any questions?