Aminoglikosida • Antibiotik aminoglikosida adalah antibiotik yang banyak digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri gram-negatif yang berat seperti pneumonia atau bacteremia. • Biasanya dikombinasikan dengan antibiotik B-laktam. • Aminoglikosida yang umum digunakan adalah gentamicin, tobramycin, netilmicin, dan amikacin. Karakteristik dari beberapa aminoglikosida • Aminoglikosida merupakan antibiotik yang mempunyai efek bakteriasidal. • Konsentrasi tergantung pada karakteristik dalam membunuh bakteri, dimana pada tingkat yang lebih cepat ketika konsentrasi obat lebih tinggi walaupun konsentrasi amhibitory minimum (MIC) telah menurun. • selain itu juga mempunyai efek postanbiotik. Apa itu postanbiotik ?
• Postanbiotik adalah penundaan pertumbuhan kembali (re-
grotwth) bakteri setelah paparan antibiotik. Mekanisme aksi aminoglikosida
• dengan cara mengikat diri pada ribosom sub unit 30s,
sehingga biosintesa protennya dikacaukan. • Metode konvensional dari dosis antibiotik aminoglikosida digunakan untuk memberikan beberapa dosis harian (biasanya setiap 8 jam). • Dosis konvensional Aminoglikosida diberikan sebagai infus jangka pendek. Jika infus 1 jam digunakan, konsentrasi akhir maksimum "puncak" diukur ketika intusus dipatahkan (Figue 4.1) • GAMBAR 4.1 • GAMBAR 4-1 Konsentrasi / waktu plot untuk gentamisin 120 mg diberikan sebagai infus 1/2 jam (kotak dengan garis tebal) dan sebagai infus 1 jam (lingkaran dengan garis putus-putus). Ketika diberikan sebagai 1/2 jam infus, akhir konsentrasi infus lebih tinggi karena serum dan jaringan tidak dalam ekuilibrium. Waktu tunggu 1/2 jam untuk distribusi aminoglikosida ke jaringan diperbolehkan sebelumnya konsentrasi puncak diukur. Jika aminoglikosida diberikan sebagai infus 1 jam, distribusi memiliki kesempatan untuk terjadi selama waktu infus, dan konsentrasi puncak dapat diperoleh segera. Dalam kedua kasus, konsentrasi 1 jam setelah infus dimulai sama. • GAMBAR 4-2 Hubungan antara eliminasi ginjal dan aminoglikosida. • konstan (ke) untuk antibiotik aminoglikosida meningkat sebanding dengan bersihan kreatinin (CrCl). • Persamaan untuk hubungan ini adalah ke (dalam h − 1) = 0,00293 (CrCl dalam mL / menit) + 0,014. Persamaan ini • digunakan untuk memperkirakan tingkat eliminasi aminoglikosida konstan pada pasien untuk tujuan dosis awal. Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik aminoglikosida : – Semua golongan aminoglikosida mempunyai sifat farmakokinetik yang hampir sama. – 15-30 menit paska pemberian intravena terjadi distribusi ke ruang ekstraseluler dan konsentrasi puncak dalam plasma dialami setelah 30-60 menit paska pemberian. – Waktu paruh (half-life) aminoglikosida rerata antara 1.5 hingga 3,5 jam pada fungsi ginjal yang normal, waktu paruh ini akan memendek pada keadaan demam dan akan memanjang pada penurunan fungsi ginjal. Ikatan aminoglikosida dan protein sangat lemah (protein binding <10%) dan eliminasi obat ini terutama melalui filtrasi glomerulus. Efek samping toksisitas • efek samping utamanya adalah ototosisitas dan nefrotoksisitas. • penelitian banyak dilakukan untuk mencoba menentukan perbedaan nefrotoksisitas diantara antibiotik. • gentamisin terakumulasi ke tingkat yang lebih besar dalam jaringan ginjal dibandingkan degan tobramycin. Efek kondisi penyakit dan kondisi farmakokinetik dengan dosis aminoglikosida
• Orang dewasa dengan fungsi ginjal normal (kreatin
kreatinin> 80 mL menit) memiliki waktu paruh aminoglikosice rata-rata 2 jam (kisaran: 1,5-3 jam), dan rata-rata volume distribusi aminoglikosida dengan fungsi ginjal yang normal adalah 0,20 L0.2-0,3 LA . • jika terjadi gangguan fungsi ginjal (atau kadar serum yang tinggi sebelum pemberian obat), interval pemberian harus diperpanjang. jika gangguan fungsi fungsi ginjal berat,maka dosis sebaiknya diturunkan. • Amino glikosida sebaiknya tidak diberikan bersama diuretika yang potensial ototoksik (misalnya furisemid). bila pemberian tidak dapat dihindarkan maka beri jarak pemberian. • Persamaan yang diberikan dalam gambar 4-2 (slide 14) digunakan untuk menghitung dosis aminoglikosida. • Satu pendekatannya adalah menggunakan persamaan yang berbeda tergantung pada fungsi ginjal pasien (infus intravena intermiten untuk bersihan kreatinin> 30 mL / menit, intravena bolus untuk bersihan kreatinin ≤30 mL / menit). Atau, infus intravena intermiten • Persamaan dapat digunakan untuk semua pasien terlepas dari fungsi ginjal. • GAMBAR 4-4 Karakteristik model multikomparemen aminoglikosida. Jika antibiotik aminoglikosida diberikan sebagai injeksi bolus intravena, konsentrasi serum / kurva waktu menurun dalam tiga fase yang berbeda. 1. Fase pertama (fase α atau distribusi) terjadi ketika antibiotik dalam darah terdistribusi ke dalamnya jaringan, meskipun obat juga dibersihkan dari darah selama waktu ini, juga. 2. Fase kedua (β atau eliminasi fase) dimulai ketika darah dan jaringan berada di dekat ekuilibrium, dan proses yang mendominasi adalah eliminasi dari tubuh. Waktu paruh untuk fase kurva ini secara dramatis dipengaruhi oleh fungsi ginjal pasien (t1 / 2 = 2 jam untuk fungsi ginjal normal, t1 / 2 = 50 jam untuk gagal ginjal). Itu 3. fase akhir (γ atau fase pelepasan jaringan) terjadi pada konsentrasi serum yang sangat rendah (<0,5 μg / mL) dan mewakili pelepasan aminoglikosida terikat jaringan ke dalam darah di mana ia akan dibersihkan dari tubuh. Nomogram Hartford
• The nomogram Hartford termasuk metode untuk
menyesuaikan dosis berdasarkan serum gentamisin konsentrasi. Bagian nomogram ini mengandung rata-rata konsentrasi / waktu serum garis untuk gentamisin pada pasien dengan bersihan kreatinin 60 mL / menit, 40 mL / menit, dan 20 mL / mnt. Konsentrasi serum gentamisin diukur 6-14 jam setelah dosis pertama diberikan. Metode Linear Pharmacokinetics
• Karena antibiotik aminoglikosida mengikuti farmakokinetik
linear, dosis proporsional, konsentrasi serum steady-state berubah sebanding dengan dosis sesuai dengan yang berikut persamaan: • Dnew / Css, new = Dold / Css, old atau Dnew = (Css, new / Css, old) Dold D adalah dosisnya Css adalah puncak mantap atau konsentrasi trough,
Kelebihan metode ini adalah cepat dan sederhana.
Kerugiannya adalah konsentrasi steady-state diperlukan, dan mungkin tidak mungkin untuk mencapai konsentrasi serum yang diinginkan dengan hanya mengubah dosis. Metode Sawchuk-Zaske
Metode Sawchuk-Zaske digunakan untuk menyesuaikan
dosis aminoglikosida adalah salah satu teknik pertama tersedia untuk mengubah dosis menggunakan konsentrasi serum. 2,47-49,92 Ini memungkinkan perhitungan dari konstanta farmakokinetik individu yang unik untuk menghitung a dosis untuk mencapai konsentrasi aminoglikosida yang diinginkan. Metode Sawchuk-Zaske standar melakukan percobaan farmakokinetik kecil menggunakan konsentrasi serum 3-4 aminoglikosida diperoleh selama interval dosis dan tidak memerlukan kondisi steady-state. GAMBAR 4-10 Metode Sawchuk-Zaske • GAMBAR 4-10 Metode Sawchuk-Zaske untuk individualisasi dosis aminoglikosida menggunakan a trough (Cmin), peak (Cmax), dan 1–2 konsentrasi postdose tambahan (C3, C4) untuk menghitung parameter farmakokinetik pasien sendiri yang unik. Versi metode Sawchuk-Zaske ini tidak memerlukan kondisi steady-state. Konsentrasi puncak dan palung digunakan untuk menghitung volume distribusi, dan konsentrasi postdosis (Cmax, C3, C4) digunakan untuk menghitung setengah hidup. Begitu volume distribusi dan waktu paruh telah diukur, mereka dapat digunakan untuk menghitung dosis yang tepat diperlukan untuk mencapai konsentrasi aminoglikosida yang diinginkan. STEADY-STATE SAWCHUK-ZASKE METHOD: DUA POSTDOSE VERSI KONSENTRASI Terkadang, konsentrasi trough antara steady state akan berada di bawah batas uji atau tidak mungkin untuk mengukur konsentrasi predose. Konsentrasi yang terlalu rendah hingga terjadi umumnya selama terapi dengan dosis aminoglikosida interval panjang. Dalam ini kasus, mungkin lebih baik untuk mengukur dua konsentrasi steady-state postdosis dan menggunakannya untuk menghitung nilai- nilai yang dapat digunakan dalam metode Sawchuk-Zaske GAMBAR 4-12 Versi dua postdosis konsentrasi dari Sawchuk-Zaske GAMBAR 4-12 Versi dua postdosis konsentrasi dari Sawchuk-Zaske metode yang menggunakan dua konsentrasi postdosis (C1 dan C2) untuk individualisasi terapi aminoglikosida. Setelah konsentrasi diperoleh, mereka diekstrapolasi baik secara matematis maupun grafis menentukan nilai steady- state peak (Cssmax) dan trough (Cssmin). Konstanta laju eliminasi adalah dihitung menggunakan konsentrasi yang diukur: ke = (ln C1 - ln C2) / Δt C1 dan C2 adalah pertama dan kedua konsentrasi postdosis steady state dan ist adalah waktu yang berakhir antara dua konsentrasi. Konsentrasi puncak dan trough dari steady state dihitung menggunakan hal-hal berikut persamaan: Cssmax = C1 / (e – k e t) C1 adalah konsentrasi steady-state terukur yang pertama, yaitu tingkat eliminasi konstan, dan t adalah waktu antara C1 dan Cssmax; Cssmin = C2e – k e t C2 berada konsentrasi steady state yang terukur kedua, dan ke adalah tingkat eliminasi konstan, dan t adalah waktu antara C2 dan Cssmin. TERIMAKASIH SEMOGA BERMANFAAT