FASE TOKSOKINETIK A

MK TOKSIKOLOGI KIMIA

Prodi Kimia FMIPA UNUD

 3.FASE TOKSOKINETIK

 Proses biologik yang terjadi pada fase toks

okinetik umumnya dikelompokkan ke dala
m proses invasi dan evesi.
 Proses invasi terdiri dari absorpsi, transpor,
dan distribusi, sedangkkan evesi juga dikenal
dengan eleminasi.
 Absorpsi suatu xenobiotika adalah pengambilan xe
nobiotika dari permukaan tubuh (disini termasuk
juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-temp
at tertentu dalam organ dalam ke aliran darah atau
sistem pembuluh limfe.
 Apabila xenobiotika mencapai sistem sirkulasi sist
emik, xenobiotika akan ditranspor bersama aliran
darah dalam sistem sirkulasi.
 WEISS (1990) membagi distribusi ke dalam konvek
si (transpor xenobiotika bersama peredaran darah
) dan difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau ja
ringan).
 Sedangkan eliminasi (evesi) adalah semua proses yang dap
at menyebabkan penurunan kadar xenobiotika dalam sistem
biologi / tubuh organisme, proses tersebut adalah reaksi b
iotransformasi dan ekskresi.
 Sederetan proses tersebut sering disingkat dengan
ADME, yaitu: absorpsi, distribusi, metabolis
me dan eliminasi.
 Proses absorpsi akan menentukan jumlah xenobiotika (dala
m bentuk aktifnya) yang dapat masuk ke sistem sistemik ata
u mencapai tempat kerjanya.
 Jumlah xenobiotika yang dapat masuk ke sistem sist
emik dikenal sebagai ketersediaan biologi / haya
ti.
 Keseluruhan proses pada fase toksokinetik ini akan
menentukan menentukan efficacy (kemampuan
xenobiotika mengasilkan efek), efektifitas d
ari xenobiotika, konsentrasi xenobiotika di
reseptor, dan durasi dari efek farmakodina
miknya.
 Toksokinetik dapat juga dipandang suatu bida
ng ilmu, yang mengkaji perubahan konsentras
i (kinetika) dari xenobiotika di dalam tubuh org
anisme sebagai fungsi waktu.

 Secara umum toksokinetik menelaah tentang l

aju absorpsi xenobiotika dari tempat papar
an ke sistem peredaran darah, distribusi di
dalam tubuh, bagaimana enzim tubuh mem
etabolismenya, dari mana dan bagaimana t
okson atau metabolitnya dieliminasi dari d
alam tubuh.
 ABSORPSI

 Absorpsi ditandai oleh masuknya xenobiotika/t

okson dari tempat kontak (paparan) menuju sir
kulasi sistemik tubuh atau pembuluh limfe.
 Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah xenobiot
ika yang mencapai sistem sirkululasi sistemik d
alam bentuk tidak berubah.
 FASE TOKSOKINETIKA

 Absorpsi sistemik tokson dari tempat ext

ravaskular dipengaruhi oleh sifat-sifat an
atomik dan fisiologik tempat absorpsi (sif
at membran biologis dan aliran kapiler d
arah tempat kontak), serta sifat-sifat fisik
o-kimia tokson dan bentuk farmseutik to
kson (tablet, salep, sirop, aerosol, suspen
si atau larutan).
 FASE TOKSOKINETIKA

 Jalur utama absorpsi tokson adalah salur

an cerna, paru-paru, dan kulit.
 Pada pemasukan tokson langsung ke sist
em sirkulasi sistemik (pemakaian secara i
njeksi), dapat dikatakan bahwa tokson ti
dak mengalami proses absorpsi.
 FASE TOKSOKINETIKA

 Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan te

rjadi tanpa suatu transpor melalui memb
ran sel, demikian halnya juga pada distri
busi dan ekskresi.
 FASE TOKSOKINETIKA

Transpor xenobiotika lewat membran sel

 Penetrasi xenobiotika melewati membr

an dapat berlangsung melalui: (a) difusi
pasif, (b) filtrasi lewat pori-pori membr
an ”poren”, (c) transpor dengan perant
ara molekul pengemban ”carrier”, (d) p
encaplokan oleh sel ”pinositosis”
 FASE TOKSOKINETIKA

Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan

 Pada umumnya produk farmaseutik dan t
okson mengalami absorpsi sistemik melal
ui suatu rangkaian proses.
 Proses tersebut meliputi: (1) disintegrasi
bentuk farmaseutik yang diikuti oleh pele
pasan xenobiotika, (2) pelarutan xenobiot
ika dalam media ”aqueous” (air) , (3) abs
orpsi melalui membran sel menuju sirkula
si sistemik.
 FASE TOKSOKINETIKA

Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan

 Pada pemakaian oral (misal sediaan dala
m bentuk padat), maka terlebih dahulu k
apsul/tablet akan terdisintegrasi, sehingg
a xenobiotika akan terdisolusi/terlarut di
dalam cairan saluran pencernaan (lumen)
.
 Tokson yang terlarut ini akan terabsorpsi
secara normal dalam duodenal dari usus
halus dan ditranspor melalui pembuluh k
apiler menuju vena porta hepatika di hati
sebelum ke sirkulasi sistemik.
 FASE TOKSOKINETIKA

Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan

 Umumnya absorpsi ditentukan oleh pH ca
iran lumen serta pKa dan laju pelarutan d
ari suatu xenobiotika.
 Variabel biologi lainnya, seperti ada tidak
nya makanan, waktu pengosongan lambu
ng, waktu transit di saluran cerna, dan mi
kro-flora usus, mungkin juga dapat memp
engaruhi laju absorpsi dan jumlah xenobi
otika yang akan terabsorpsi.
 FASE TOKSOKINETIKA

Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas

 Tempat utama bagi absorpsi di saluran
napas adalah alveoli paru-paru, teruta
ma berlaku untuk gas (seperti karbon
monoksida ”CO”, oksida nitrogen, dan
belerang oksida) dan juga uap cairan (s
eperti benzen dan karbon tetraklorida).
 Sistem pernapasan mempunyai kapasit
as absorpsi yang tinggi
 FASE TOKSOKINETIKA

Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel 

difusi pasif
 Difusi pasif merupakan bagian terbesar dari
proses transmembran bagi umumnya xenob
iotika.
 Tenaga pendorong untuk difusi ini adalah pe
rbedaan konsentrasi xenobiotika pada kedu
a sisi membran sel dan daya larutnya dalam
lipid.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Menurut hukum difusi Fick, molekul xenobiotika

berdifusi dari daerah dengan konsentrasi tinggi k
e daerah konsentrasi yang lebih rendah:

 Jadi berdasarkan hukum Fick, transpor suatu xenobiotik

a berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi (
ΔC), luas permukaan membran ”A”, koefisien distribusi
(partisi) xenobiotika bersangkutan ”K”, serta koefisien
difusinya ”D”, dan berbanding terbalik dengan tebal m
embran ”h”.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Bila D, A, K, dan h tetap di bawah keadaan ya

ng umum untuk absorpsi, diperoleh suatu tet
apan gabungan P atau koefisien permeabilitas
( P = DAK/h ).
 Jadi secara umum koefisien permeabilitas me
mbran sel ditentukan oleh: sifat pisiologi mem
bran (luar permukaan membran, tebal membr
an, koefisien difusi membran), dan sifat fisiko-
kimia xenobiotika (koefiesen partisi/distribusi
dari xenobiotika).
 FASE TOKSOKINETIKA

 Koefisien partisi ”K” menyatakan partisi xenob

iotika dalam minyak/air.
 Peningkatan kelarutan dalam lemak (lipofilitas
) suatu xenobiotika akan diikuti dengan penin
gkatan harga K-nya, dan dengan demikian jug
a terjadi meningkatkan laju difusi xenobiotika
tersebut melalui membran sel.
 Jika harga K dari suatu xenobiotika sangat ting
gi, maka pada awalnya xenobiotika tersebut a
kan sangat cepat terlarut dalam lapisan lipid b
agian luar membran.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Namun karena membran biologi tersusun atas

lapisan ganda lemak, yang disispi oleh lapisan
berair, maka xenobiotika tersebut akan teraku
mulasi pada lapisan luar lipid membran sel da
n sangat kecil akan melewati lapisan berair da
ri membran sel, sehingga sangat kecil kemung
kinan xenobiotika ini akan menembus membr
an sel.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Oleh karena itu laju absorpsi akan meningk

at sebanding dengan peningkatan lipofilita
s xenobiotika sampai batas maksimum, dan
kemudian laju absorpsi akan kembali menu
run.

 Hal itu dapat terlihat dari hubungan jumlah

atom C dengan aktivitas anti-bakteri seri ho
molog n-alifatis alkohol (R-OH).
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Pada gambar di atas menggambarkan peningkatan aktivitas

antibakteri sebanding dengan bertambahnya jumlah atom C
pada homolg n-alifatis alkohol, namun sampai pada jumlah
atom C tertentu tercapai aktivitas maksimum dan dengan
perpanjangan jumlah atom C selanjutnya justru menurunkan
aktivitas anti-baktrinya.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Senyawa seperti ini insektisida DTT yang praktis

tidak larut dalam air, terlebih dahulu harus
diperlarutkan atau disolubilisasikan.
 Solubilisasi senyawa seperti ini dapat
berlangsung di usus halus, terutama dengan
bantuan garam empedu.
 Xenobiotika yang luar biasa lipofil dapat
diabsorpsi bersama lemak (seperti kolesterin)
sebagai kilomikron ke dalam sistem limfe. Dalam
hal ini juga ikut mengambil bagian garam asam
empedu yang bersifat aktif permukaan
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

 Bagian lipofil dari asam empedu akan berikatan

dengan xenobiotika lipofil dan membukusnya
selanjutnya membentuk misel.
 Permukaan ion dari garam empedu akan
mengarah ke larutan hidrofil ”air”.
 Dengan demikian xenobiotika ini dapat
tersolubilisasi dalam lapisan air, sehingga
absorpsi pun dapat berlangsung.
 FASE TOKSOKINETIKA
Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel  difusi pasif

Pembentukan emulsi oleh senyawa aktif permukaan ”surfaktan” (a)

emulsi minyak dalam air dengan perantara surfaktan, zat lipofil
(misal Vit A /lingkaran hitam) larut dalam bagian lipofil dari
surfaktan, dengan cara ini zat yang mudah disolubilisasi di dalam
air; (b) Emulsi air-minyak tetesan air terperangkap dalam
emulgator surfaktan dan terdispersikan di dalam minyak (dikutif
dari Ariens et al., 1985, hal 41, dengan modifikasi)
 Distribusi

 Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan dara

h, ia bersama darah akan diedarkan/didistribusikan
ke seluruh tubuh.
 Dari sistem sirkulasi sistemik ia akan terdistribusi le
bih jauh melewati membran sel menuju sitem organ
atau ke jaringan-jaringan tubuh.
 Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dapat pa
ndang sebagai suatu proses transpor reversibel suatu
xenobiotika dari satu lokasi ke tempat lain di dalam t
ubuh.
 Guna mempermudah pengertian tentang proses distribus
i, para ahli farmakokinetik menggambarkan tubuh terdiri
dari beberapa ruang distribusi, yang didukung oleh mode
l sederhana.
 Model yang paling sederhana untuk itu adalah model ko
mpartimen tunggal. Dimana pada model ini tubuh dipan
dang sebagai satu ruang yang homogen (seperti satu emb
er besar), dalam hal ini distribusi xenobiotika hanya diten
tukan oleh daya konveksi di dalam ember.
 Namun pada kenyataannya, agar xenobitika dapat
ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh dara
h menuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslah me
lewati membran biologis, yaitu membran yang m
enyeliputi sel-sel di dalam tubuh.
 Fakta menyatakan, bahwa suatu transpor transme
mbran dapat terjadi apabila minimal terdapat dua
ruang yang dibatasi oleh membran.
 Sehingga lebih lanjut tubuh minimal dibagi menjadi d
ua ruang sebut saja kompartimen intraselular dan eks
traselular. Sekitar 75% dari bobot tubuh manusia me
rupakan ruang intrasel, sedangkan sisanya sekitar 22
% merupakan ruang ekstrasel.
 Ruang intrasel termasuk cairan intrasel dan kompon
en sel yang padat.
 Ruang ekstrasel dibagi atas: air plasma, ruang khusus
, dan cairan transsel (seperti cairan serebrospinalia, c
airan hormon, perilimfe, dan endolimfe serta cairan
dalam rongga tubuh dan organel berrongga).
 Distribusi xenobiotika di dalam tubuh umumnya
melalui proses transpor, yang pada mana dapat di
kelompokkan ke dalam dua proses utama, yaitu k
onveksi (transpor xenobiotika bersama aliran dara
h) dan transmembran (transpor xenobiotika mele
wati membran biologis).
 Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipen
garuhi oleh: tercampurnya xenobiotika di dalam d
arah, laju aliran darah, dan laju transpor transme
mbran.
 Umumnya faktor tercampurnya xenobiotika di darah
dan laju aliran darah ditentukan oleh faktor psikologi
, sedangkan laju transpor transmembran umumnya di
tentukan oleh faktor sifat fisiko-kimia xenobiotika.
 Transpor transmembran dapat berlangsung melalui p
roses difusi pasif, difusi tervasilitasi, difusi aktif, filtra
si melalui poren, atau proses fagositisis.
DISKUSI