GRANULASI

Bambang Widjaja
Departemen Farmasetika
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga
2014
A tablet with good characteristics is not made on a tablet
press;
it is made in the granulation process.

Michael D. Tousey
 OUTLINE

1. Pendahuluan
2. Teori granulasi
3. High-Shear Granulation
4. Low-Shear Granulation
5. Fluid Bed Granulation
6. Dry Granulation
7. Extrusion-Spheronization
8. Melt Granulation
 1. Pendahuluan
• Granulasi adalah proses penggabungan partikel-2 kecil
menjadi masa yang lebih besar dimana partikel-2 awalnya
masih bisa diidentifikasi
• Granulatum (latin) : butiran
• Metode granulasi:
1. granulasi basah
2. granulasi kering
• Tujuan proses granulasi:
- meningkatkan keseragaman distribusi obat
- mencegah segregasi
- meningkatkan bobot jenis bahan
- meningkatkan aliran dan keseragaman aliran
- memudahkan pengukuran (metering/volumetric) saat
dispensing
- mengurangi debu
- memperbaiki penampilan produk
- memperbaiki disolusi tablet
- memperbaiki kompaktibilitas
 2. TEORI GRANULASI

• Mekanisme terbentuknya granul:

1. pembasahan dan nukleasi
2. pertumbuhan (coalescence)
3. konsolidasi
4. atrisi (breakage)
1. Pembasahan.
- dipengaruhi oleh:
. kecepatan penyemprotan /pendistribusian cairan
. sifat -sifat formulasi
- proses pembasahan memicu terbentuknya nukleasi
- kadang-2 perlu penambahan surfaktan untuk bahan-2
yang sukar terbasahi
• Tahapan-2 proses pembasahan dan nukleasi :
1. terbentuknya tetesan-2 cairan (droplets) pada area yang
terbasahi
2. tetesan-2 cairan mengalami koalesensi pada permukaan
partikel serbuk
3. tetesan-2 cairan menyebar dan menembus lapisan serbuk
membentuk inti yang lemah
- tahapan pembasahan:
2. Pertumbuhan (coalescence)
- partikel-2 yg terbasahi sebagian bergabung membentuk
granul
- partikel-2 halus menempel pada permukaan inti granul
- tipe-2 pertumbuhan granul:
a. low-deformability / low agitation intensity process
misal: pada fluid bed, drum dan pan granulator
b. deformable / high-agitation intensity process
misal: pada high-shear mixers
A: low deformability; B: deformable
3. Konsolidasi
- menentukan porositas / rongga dalam granul -> BJ granul
- waktu granulasi >> -> BJ granul >> (bila tidak ada proses
pengeringan yang bersamaan)
- jumlah dan kecepatan konsolidasi ditentukan oleh
kesetimbangan antara energi benturan dengan resistensi
granul terhadap deformasi
- faktor-2 yang mempengaruhi :
1. viskositas pengikat
2. ukuran tetesan dan kecepatan penyemprotan
3. intensitas pengadukan
4. waktu / lamanya proses
4. Atrisi (breakage)
- granul pecah menjadi fragmen-2
- faktor yang berpengaruh:
. kekuatan granul
. shear-forces pada alat
 3. HIGH-SHEAR GRANULATION
• High-shear granulator t.d:
- mixing bowl
. bisa dilengkapi jaket
- three-bladed impeller
. mencampur serbuk kering
. mendispersikan cairan pengikat
. 100 – 500 RPM
- auxiliary chopper
. memecah masa basah menjadi granul
. 1000 – 3000 rpm
• Jenis high-shear granulator berdasar orientasi dan posisi
impeller

- vertikal : . top-driven
. bottom-driven
- horizontal
Vertical top-driven impeller
Vertical bottom-driven impeller
Horizontal high-shear granulator
Loading of fluid bed from a high-shear granulator
• Proses granulasi basah dengan high-shear granulator:
1. memasukkan semua bahan ke dalam mixing-bowl
- gravity feeding dengan manual or pneumatic valve
- vacuum feeding
2. mencampur semua bahan dengan impeller dan chopper
pada kecepatan tinggi selama 2 – 5 menit
3. menambahkan larutan bahan pengikat dengan impeller
dan chopper pada kecepatan rendah
4. pembentukan masa granul dengan impeller dan chopper
pada kecepatan tinggi
5. mengeluarkan granul basah
6. mengeringkan granul basah, misal dengan FBD
7. mengayak granul kering
• Keunggulan high-shear granulation
- waktu prosesnya lebih singkat
- penggunaan larutan pengikat lebih sedikit
- granul lebih padat dan tidak rapuh
- distribusi ukuran granul lebih seragam
- bisa digunakan untuk bahan-2 yang sangat kohesif
- terbentuknya debu sedikit sehingga lebih aman
- penentuan titik akhirnya (end-point ) bisa diprediksi

• Kerugian high-shear granulation

- rentang kondisi operasinya terbatas
Tahapan-2 pada granulasi basah
 Tahapan S
Pendular S < 25%
Funicular 25% < S < 80%
Capillary S > 80%

S : kejenuhan relatif cairan pada pori-2 granul

H : perbandingan masa cairan pengikat thd masa partikel padat
ε : porositas intragranular
Ρ : bobot jenis partikel
• Faktor-2 yg mempengaruhi proses granulasi dan sifat granul:
1. variabel formula
- sifat fisik bahan obat
- jumlah bahan obat
- jenis dan jumlah eksipien
- jenis dan jumlah pengikat
2. variabel proses
- jumlah pengisian bahan
- cara penambahan larutan pengikat
- kecepatan penambahan larutan pengikat
- waktu pencampuran masa basah
- kecepatan impeller
- kecepatan chopper
• Penentuan titik akhir (end-point ) proses granulasi:

1. cara tidak langsung

- karakteristik elektrikal : . power consumption
- karakteristik mekanik : . torque (watt meter; strain gauge)
. tachometry

2. cara langsung
- Diosna-Boots probe -> konsistensi masa
- Acoustic emission
- Image processing system -> ukuran granul
A typical power consumption profile from a high-shear granulator
 Fase-fase proses granulasi basah
Fase Keterangan
I - campuran serbuk mulai dibasahi oleh larutan pengikat
- belum terbentuk jembatan cairan (liquid bridge) antar partikel
- tidak terjadi peningkatan power consumption
II - mulai terbentuk jembatan cairan membentuk granul
- power consumption meningkat tajam
III - rongga-2 antar partikel terisi oleh larutan pengikat
- terbentuk granul yang lebih kasar
- power consumption relatif konstan *)
IV - tercapai kejenuhan cairan di dalam campuran serbuk
- terbentuknya granul yang lebih kasar meningkat
- power consumption meningkat
V - terbentuk suspensi
- power consumption menurun
 4. LOW-SHEAR GRANULATION
• Granul yg dihasilkan lebih porous dibandingkan granul dari
high-shear granulation
• Perlu larutan pengikat lebih banyak dari pada high-shear
granulation
• Tipe low-shear granulator
- mechanical agitator granulator:
. ribbon / paddle blender / topo granulator
. planetary mixer
. orbiting screw mixer
. sigma blade mixer
- rotating shell granulator
 Mechanical agitator blender

Ribbon blender
Paddle blender
Topo granulator
Planetary mixer
Orbiting screw mixer
Sigma blade mixer
Rotating shell granulator

PK twin-shell mixer/
granulator
Continuous granulator
PK Continuous zig-zag mixer/agglomerator
 5. FLUID BED GRANULATION
• Fluid bed granulation adalah proses dimana granul dibuat di
dalam satu alat dengan menyemprotkan larutan pengikat
pada serbuk yg difluidisasikan.
Mekanisme pembentukan granul pada FBG
Fluid bed dryer/ granulator
Wurster Coater
• Faktor-faktor yang mempengaruhi
1. faktor formulasi
. sifat bahan awal ( BJ, ukuran partikel, bentuk partikel,
kohesivitas, elektrostatik)
. dosis bahan obat
. bahan pengikat : jenis, solven dan konsentrasinya
2. faktor alat
3. faktor proses
. suhu udara inlet
. tekanan udara atomisasi
. kecepatan dan volume udara
. kecepatan penyemprotan cairan
. suhu produk dan udara exhaust
. posisi nozzle dan jumlah spray heads
 6. DRY GRANULATION

• Digunakan untuk bahan obat yang sensitif terhadap air dan

suhu
• Campuran serbuk diagregasikan dengan tekana n (30-70 bar)
• Kadang-2 perlu penambahan bahan pengikat kering untuk
meningkatkan kekuatan ikatan antar partikel
• Metode
1. slugging
2. roller compaction
1. Slugging
- kuno
- tekanan 4 – 6 ton
2. Roller Compaction
• Teori kompaksi
- mekanisme ikatan pada granulasi kering
. gaya van derWaals
. mechanical interlocking
. rekombinasi ikatan pada permukaan-2 baru
. jembatan padat yg terbentuk karena peleburan dan
pemadatan pada saat kompresi
- tahapan terbentuknya ikatan granul
1. penyusunan partikel (particle rearrangement)
2. deformasi partikel
3. fragmentasi partikel
4. ikatan antar partikel
 7. EXTRUSION - SPHERONIZATION

• Merupakan proses multi tahap yang mampu menghasilkan

partikel-2 sferis (pellet) dengan ukuran yang seragam 0,25 -
1,5 mm
• Keuntungan
- mampu membawa bahan obat dalam jumlah besar
• Kerugian
- ribet dan perlu waktu lama
(((A)) (((B))
(B)
(C)
(((C))

(D)
(((D))
• Proses granulasi (B)
- jumlah cairan yang diperlukan lebih besar dari pada cara
granulasi biasa

Force – displacement profile pada ram extruder

• Ram extruder
- digunakan untuk mengkarakterisasi aliran masa basah
melalui sebuah die
- tahapan-2 aliran masa
a. tahap kompresi
bahan-2 mengalami konsolidasi pada tekanan rendah
b. tahap steady-state flow
tekanan yang diperlukan untuk mempertahankan aliran
konstan
c. forced flow
diperlukan peningkatan tekanan untuk mendapatkan
aliran yang konstan
• Proses ekstrusi (C)
Tipe-tipe ekstruder : A. Axial; B. Dome; C. Radial
• Proses sferonisasi (D)
A. Campuran serbuk kering
B. Granul dari proses granulasi
C. Ekstrudat dari proses ekstrusi
D. Granul sferis dari proses sferonisasi
 8. MELT GRANULATION
• Menggunakan high-shear mixer
• Bahan pengikat
- Jenis bahan pengikat
. hidrofilik : PEG, poloxamers
. hidrofobik : fatty acids, fatty alcohols, waxes, glycerides
- Cara penambahan pengikat
. dalam bentuk lelehan
. dalam bentuk kering (akan meleleh pada saat proses
berlangsung)
- Jumlah bahan pengikat 10 – 30% dari berat serbuk
- Titik lebur bahan pengikat 50 – 100 ⁰C
• Titik lebur partikel-2 padat + 20 ⁰C dari suhu proses
• Keuntungan melt granulation
- untuk bahan-2 yg sensitif thd air (campuran efervescent,
bahan-2 yg higroskopis)
- biaya operasinya lebih rendah (tanpa solven organik)
- bahaya thd lingkungan lebih rendah
- prosesnya lebih singkat (tanpa proses pengeringan)
• Tahapan pertumbuhan granul
1. wetting and nucleation
2. consolidation and growth
3. attrition and breakage
1. Wetting and nucleation
2. Consolidation and growth
- pertumbuhan nuclei dengan cara
. coalescence
. layering

3. Attrition and breakage

. attrition : fragmentasi aglomerat pada keadaan kering
. breakage : fragmentasi aglomerat pada keadaan basah
• Faktor-2 yang berpengaruh
1. formulasi
- ukuran partikel ideal 20 – 25 µm
2. proses
- waktu pencampuran
- kecepatan pencampuran
- jumlah pengisian
- suhu proses
- metode penambahan pengikat
3. alat
- high-shear mixer mampu mendistribusikan leburan
bahan pengikat lebih sempurna -> distribusi ukuran lebih
sempit
Profile of power consumption at premelt and postmelt phases
 Daftar Pustaka

Parikh, D. M. (Ed), 2005, Handbook of Pharmaceutical Granulation

Technology, Taylor & Francis, Boca Raton, FL, USA

Pujara, C. , Granulation: Preparation, Evaluation & Control, 5th Annual Garnet

E. Peck Symposium, October 2007

Tousey, M. D., The Granulation Process 101, Pharmaceutical Technology,

Januari 2002