WARFARIN

PHARMACOGENOMICS
KATARINA MARIA LETO (2018212248)
LANNY SUPRIHASTARI (2018212252)
HEPPY DIA NOVIA (2018212256)
ARIYUS WIRA DEWATI (2018212266)
UMI KALSUM (2018212268)
• WARFARIN DIGUNAKAN SEBAGAI ANTIKOAGULAN.
• MEMILKI INDEKS TERAPI YANG SEMPIT SEHINGGA RESIKO PENDARAHAN.
• FARMAKOGENOMIK ADALAH BAGAIMANA PENGARUH GEN TERHADAP RESPON OBAT,
FARMAKOKINETIKA, FARMAKODINAMIKA, DAN KEBERHASILAN TERAPI
• BAHAN AKTIF WARFARIN TERBAGI 2 YAITU R-WARFARIN DAN S-WARFARIN.
• R-WARFARIN DIMETABOLISME OLEH ENZIM CYP 3A4, CYP 1A1, CYP 1A2
• S-WARFARIN DIMETABOLISME OLEH ENZIM CYP 2C9
• WARFARIN MENGHAMBAT VITAMIN K EPOXIDE REDUKTASE (VKOR C1) SEHINGGA VITAMIN K
TIDAK DAPAT BERUBAH MENJADI VITAMIN K REDUKTASI DAN TIDAK TERJADI PENGGUMPALAN
DARAH.
• SNP (SINGLE NUCLEOTIDA POLYMORPHISME) ADALAH KELAINAN PADA 1 BASA DISEKUEN GEN
SEHINGGA TERJADI PERBEDAAN PROTEIN YANG DIHASILKAN. PROTEIN SALAH SATU TARGET
OBAT SEHINGGA PADA PROTEIN DENGAN SNP AKAN MENIMBULKAN RESPON BERBEDA
• KELAINAN SNP SERING TERJADI PADA CYP2C9 DAN VCORC1.
• CYP2C9 MERUPAKAN ENZIM UNTUK MEMETABOLISME WARFARIN. SEDANGKAN VCORC1
MERUPAKAN ENZIM UNTUK PEMBEKUAN DARAH.
• CYP2C9 MEMILIKI 3 VARIAN YAITU VARIAN WILD TYPE (NORMAL) SEBANYAK 70% DARI POPULASI
DAN 30% VARIAN CYP2C9 *2 DAN CYP 2C9 *3
• CYP 2C9 *2 DAN CYP 2C9 *3 MERUPAKAN KELAINANAN PAD SNP SEHINGGA AKAN
MEMETABOLISME S-WARFARIN LEBIH LAMBAT DAN RESIKO TERJADI PENDARAHAN. PADA PASIEN
DENGAN KELAINAN INI MAKA WARFARIN DIBERIKAN PADA DOSIS RENDAH.

• SNP PADA VCORC1 AKAN MENYEBABKAN DIPERLUKANNYA DOSIS WARFARIN LEBIH BESAR ATAU
LEBIH KECIL AGAR MENIMBULKAN EFEK YANG SAMA (EFEK TERAPI)
 KASUS :

• SEORANG WANITA BERUSIA 88 TAHUN MENERIMA WARFARIN 20MG SETIAP HARI UNTUK
EMBOLI PARU. PADA HARI KEENAM TERAPI INTERNATIONAL NORMAL RATIO (INR) NYA
MEMUNCAK PADA 9,2 SEBELUM KEMBALI KE 2 PADA HARI KE 11 SETELAH DIBERIKAN 2MG
INJEKSI VITAMIN K. PASIEN MERUPAKAN CYP2C9*3 YANG TERLIBAT OVERANTIKOAGULAN.
• ADA DUA HAPLOTIPE UTAMA: KELOMPOK HAPLOTIPE DOSIS RENDAH (A). GRUP
A VKORC1 POLIMORFISME MENGARAH PADA PENCAPAIAN YANG LEBIH CEPAT DARI INR
TERAPEUTIK, TETAPI JUGA WAKTU YANG LEBIH SINGKAT UNTUK MENCAPAI INR LEBIH DARI 4,
YANG BERHUBUNGAN DENGAN PERDARAHAN.
• POLIMORFISME CYP2C9 MENJELASKAN 10% DARI VARIASI DOSIS ANTARA PASIEN,
POLIMORFISME CYP2C9 INI TIDAK MEMENGARUHI WAKTU UNTUK INR EFEKTIF JIKA
DIBANDINGKAN DENGAN VKORC1 , TETAPI MEMPERSINGKAT WAKTU MENJADI INR > 4
• KEBUTUHAN DOSIS WARFARIN LEBIH RENDAH PADA PASIEN GENOTIP VCORC1 AA
DIBNDINGKAN DENGAN GENOTIP GA, ATAU GG (NORMAL) DAN TERLIHAT PADA TABEL.
Grafik menunjukkan bahwa pasien dengan setidaknya satu varian alel memiliki peningkatan
risiko IN-range di atas dan kemungkinan risiko antikoagulasi berlebih. Apalagi pasien ini,
dibandingkan dengan pasien yang membawa alel tipe liar, membutuhkan lebih banyak waktu
untuk mencapai dosis stabil, dengan perbedaan rata-rata 95 hari. Dan pasien dengan alel
varian CYP 2C9 mengalami perdarahan pertama lebih cepat daripada pasien dengan alel
tipe liar. Varian genotipe meningkatkan risiko perdarahan selama fase inisiasi dan fase
perawatan terapi warfarin.
DIBAHAS BERDASARKAN GRUP ALEL UNTUK OVER- ANTIKOAGULASI.
• PADA MINGGU PERTAMA , PASIEN DENGAN * 3 ALEL ( CYP2C9*3) , 6 KALI LEBIH MUNGKIN UNTUK MEMILIKI INR DI ATAS 3 PASIEN DENGAN
* 2 ALEL ( CYP2C9*2) HAMPIR 3 KALI LEBIH BANYAK KEMUNGKINAN MEMILIKI INR DI ATAS 3.
• SELAMA MINGGU KE 3, PASIEN DENGAN * 2 ALEL ( CYP2C9*2) DAN * 3 ALEL ( CYP2C9*3) MEMILIKI KEJADIAN INR YANG HAMPIR SAMA DI
ATAS 3 SEPERTI HALNYA PASIEN DENGAN 1 ALEL ( CYP2C9*1)
• SECARA KESELURUHAN, KEJADIAN MEMILIKI INR DI ATAS 3 ADALAH 2,2 KALI LEBIH TINGGI UNTUK * 3 GRUP DAN 1,8 KALI LEBIH TINGGI
UNTUK * 2 GRUP.
• SESUAI HASIL JUMLAH TOTAL SELAMA 1-3 MINGGU PADA TABEL. PENELITIAN INI MENUNJUKKAN BAHWA BERDASARKAN PEMANTAUAN
FARMAKOGENETIK ITU WARFARIN LEBIH BERMANFAAT SELAMA TAHAP AWAL TERAPI.
 KESIMPULAN

• PERAN POLIMORFISME VCORC1 DAN CYP2C9 DALAM TERAPI WARFARIN. PADA TERAPI
WARFARIN PERLU PEMANTAUAN NILAI INR TERUTAMA PADA PASIEN DENGAN POLIMORFISME
VCORC1 DAN CYP2C9.
TERIMA KASIH