PENYAKIT DEFISIENSI KOMPLEMEN

Jerry A Winkelstein, Kathleen E Sullivan

Defisiensi genetik sistem komplemen mengakibatkan peningkatan kerentanan
terhadap infeksi, gangguan rematik, atau angio-edema.



PENDAHULUAN
Meskipun sistem komplemen pertama kali dijelaskan sejak pergantian abad kedua
puluh, pasien pertama dengan defisiensi komplemen genetik baru dapat diidentifikasi
pada tahun 1960. Sejak itu, penyakit defisiensi telah dilaporkan pada hampir semua
komponen sistem komplemen.

PATOFISIOLOGI
Individu dengan defisiensi komplemen genetik memiliki berbagai penampakan
klinis. Kebanyakan pasien datang dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi,
yang lain datang dengan beraneka penyakit rematik atau angio-edema, dan pada
kasus yang jarang terjadi, beberapa pasien mungkin bahkan datang tanpa
gejala. Penjelasan tentang dasar patofisiologi untuk variasi presentasi klinis pada
individu dengan defisiensi komplemen telah memberikan kontribusi untuk
pemahaman yang lebih baik tentang peran fisiologis komplemen pada individu
normal. Peningkatan kerentanan terhadap infeksi merupakan temuan klinis yang
umum pada kebanyakan pasien dengan defisiensi komplemen. Jenis-jenis infeksi
berhubungan dengan fungsi biologis dari tiap komponen yang hilang. Sebagai
contoh, produk pembelahan utama (C3b) dari komponen ketiga komplemen (C3)
merupakan ligan penting proses opsonisasi. Oleh karena itu, pasien dengan
defisiensi C3 atau komponen salah satu dari dua jalur yang mengaktifkan C3 akan
rentan terhadap infeksi yang disebabkan bakteri yang dieliminasi melalui opsonisasi
oleh pertahanan primer host (misalnya Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes dan Haemophilus influenzae). Demikian pula, C5-C9 membentuk
kompleks serangan membran dan bertanggung jawab atas fungsi bakterisida
komplemen. Dengan demikian, pasien dengan defisiensi C5, C6, C7, C8 C9 atau
rentan terhadap spesies Neisseria karena aktivitas bakterisidal serum merupakan
pertahanan host yang penting dalam melawan organisme ini.


Penyakit Rematik
Pasien dengan defisiensi komplemen juga dapat mengembangkan berbagai penyakit
rematik. Hal tersebut meliputi gangguan yang menyerupai lupus eritematosus
sistemik (SLE) serta glomerulonefritis, dermatomiositis, anaphylactoid purpura dan
vasculitis. Prevalensi gangguan inflamasi tersebut paling tinggi pada pasien dengan
defisiensi aktivasi jalur klasik (C1, C4 dan C2) dan C3. Sebagai contoh, sekitar 80%
pasien dengan penyakit defisiensi C4 atau C3 dan hanya lebih dari 30% pasien
dengan defisiensi C2 datang dengan gangguan rematik. Sebaliknya, kurang dari
10% pasien dengan defisiensi komponen komplemen terminal mengeluhkan
gangguan rematik. Hipotesis paling menarik yang menghubungkan penyakit rematik
dan penyakit defisiensi komplemen mengarah pada peran sistem komplemen dalam
pembersihan dan pengolahan kompleks imun. Sejumlah penelitian telah
menunjukkan bahwa serum pasien dengan defisiensi komplemen mengalami
perubahan dan/atau pengurangan kemampuan untuk memproses kompleks imun
dan ketidakmampuan serum pasien untuk memproses kompleks imun in vitro yang
berkorelasi dengan resiko mereka untuk mengembangkan gangguan
rematik. Sebagai contoh, serum dari pasien dengan defisiensi genetik Clq, C4, C2
dan C3 gagal untuk mencegah pengendapan kompleks imun begitu mereka
terbentuk, mengalami penurunan kemampuan untuk kembali melarutkan kompleks
setelah mereka terbentuk, dan tidak mendukung pengikatan kompleks imun yang
sebelumnya telah terbentuk pada reseptor C3b eritrosit manusia. Sebaliknya, serum
pasien dengan defisiensi komponen terminal (C5-C9) bekerja normal sehubungan
dengan aktivitas ini.

Angio-edema
Pasien dengan defisiensi dari salah satu protein kontrol jalur klasik, C1 esterase
inhibitor (C1 INH), biasanya datang dengan angio-edema pada kulit atau selaput
lendir (lihat di bawah). Dasar patofisiologis berkembangnya angio-edema pada
defisiensi C1 INH tidak sepenuhnya dipahami, tetapi tampaknya berhubungan
dengan ketidakmampuan C1INH untuk menghambat aktivasi sistem komplemen
maupun sistem kinin.

Asimtomatik
Beberapa pasien dengan defisiensi komplemen genetik relatif asimtomatik, tidak
pernah mengalami infeksi serius atau gangguan rematik. Pasien-pasien tanpa gejala
tersebut biasanya terdiagnosis akibat skrining dari anggota keluarga pasien yang
mengalami penyakit defisiensi komplemen dengan diagnosis yang telah ditegakkan
dan menunjukkan masalah klinis.

GANGGUAN KHUSUS
Sebagian besar defisiensi genetik sistem komplemen diwariskan secara autosomal
resesif. Hanya ada dua pengecualian yang diketahui: defisiensi C1 inhibitor
diwariskans secara autosomal dominan, sementara defisiensi properdin diwariskan
secara X-linked resesif.

Defisiensi Clq
Komponen pertama komplemen terdiri dari tiga subunit yang berbeda, Clq, Clr dan
Cls. Tampaknya ada dua bentuk defisiensi Clq. Dalam satu bentuk, Clq tidak dapat
terdeteksi dengan analisis baik fungsional maupun imunokimia. Dalam bentuk lain,
Clq ditemukan pada analisis imunokimia, tetapi tidak memiliki aktivitas fungsional
atau disfungsional. C1q disfungsional kekurangan sifat antigeniknya dan tidak
berinteraksi baik dengan imunoglobulin G (IgG) atau substratnya, Clr serta Cls.

Presentasi klinis yang paling umum dari bentuk defisiensi Clq manapun adalah
sindrom seperti lupus. Manifestasi klinis SLE pada pasien dengan defisiensi Clq
tidak berbeda jauh dari yang terlihat pada orang dengan sistem komplemen normal,
meskipun usia onset cenderung lebih awal dan penyakit bisa sangat berat dengan
keterlibatan sistem saraf pusat (SSP) yang signifikan serta penyakit ginjal. Pasien
dengan defisiensi Clq juga memiliki peningkatan kerentanan terhadap infeksi yang
ditularkan melalui darah oleh organisme piogenik seperti sepsis dan/atau meningitis,
mungkin karena ketidakmampuan mereka untuk menghasilkan C3b yang aktif
mengopsonisasi melalui aktivasi jalur klasik.

Defisiensi Clr/Cls
Gen-gen yang mengkode Clr dan Cls dipetakan pada lengan pendek kromosom 12,
dipisahkan hanya oleh 9,5 kb dan sangat homolog. Defisiensi genetik Clr ditandai
dengan pengurangan Clr yang signifikan (kurang dari 1% dari normal) dan
pengurangan sedang Cls (20-50% dari normal). Dasar asosiasi penurunan sedang
Cls dan hilang totalnya Clr pada pasien masih tidak diketahui, meskipun mungkin
berhubungan dengan dekatnya kesamaan struktural maupun fungsional
mereka. Menariknya, satu pasien dilaporkan dengan Cls yang nyata berkurang
sementara tingkat Clr 50% dari normal.

Kebanyakan pasien defisiensi Clr/Cls bermanifestasi sebagai SLE, meskipun
glomerulonefritis terisolasi juga telah dijelaskan. Selain itu, beberapa pasien
terdiagnosis akibat penelitian pada keluarganya tetapi secara klinis baik-baik saja.
Defisiensi C4
Ada dua lokus (C4A dan C4B) dalam MHC yang mengkodekan C4. Meskipun produk
dari dua lokus ini berbagi beberapa karakteristik fungsional, struktural dan antigenik
yang mengidentifikasi mereka sebagai C4, terdapat perbedaan sehubungan dengan
mobilitas elektroforesis, berat molekul rantai, epitop spesifik dan aktivitas hemolitik
fungsional mereka sehingga masing-masing dapat diidentifikasi. Pasien dengan
defisiensi C4 lengkap homozigot mengalami defisiensi pada kedua lokus dan
mengalami depresi berat pada tingkat serum C4 antigenik maupun fungsional
(kurang dari 1%). Aktivitas serum yang bergantung pada C3 serta C5-C9 dan dapat
dimediasi melalui aktivasi jalur alternatif, seperti kegiatan opsonisasi, kemotaksis dan
bakterisida, tetap ada namun tidak pada tingkat yang sama atau secepat dalam
serum normal karena kurangnya jalur klasik utuh.

Manifestasi klinis utama defisiensi C4 lengkap adalah penyakit mirip SLE yang
ditandai dengan ruam kulit fotosensitif, penyakit ginjal dan kadang-kadang
arthritis. Meskipun beberapa pasien mengalami peningkatan kerentanan terhadap
infeksi, pasien juga tetap mengalami penyakit mirip SLE.

Meskipun defisiensi C4 lengkap jarang ditemukan, individu yang mengalami
defisiensi baik untuk C4A atau C4B secara homozigot relatif umum dijumpai. Sekitar
1% dari populasi mengalami defisiensi C4A homozigot dan 3% dari populasi
mengalami defisiensi C4B. Seperti yang telah disebutkan, C4A dan C4B agak
berbeda dalam fungsi; C4A lebih efisien untuk mengikat protein dan C4B lebih
efisien untuk mengikat karbohidrat. Individu yang kekurangan C4A tidak memiliki
isotipe yang paling efisien berinteraksi dengan protein, dan karena itu mungkin tidak
dapat membersihkan kompleks imun normal yang mengandung protein dan lebih
rentan terhadap penyakit kompleks imun seperti SLE. Bahkan, prevalensi defisiensi
C4A homozigot pada SLE adalah antara 10% dan 15%, prevalensi tersebut
setidaknya 10 kali lebih tinggi dibandingkan pada populasi umum. Individu yang
defisiensi C4B kekurangan isotipe yang lebih efisien dalam berinteraksi dengan
polisakarida dan karena itu mungkin tidak dapat merakit jalur klasik pembelahan
enzim C3 pada kapsul polisakarida bakteri dan menjadi lebih rentan terhadap infeksi
bakteri yang ditularkan melalui darah. Bahkan, prevalensi defisiensi C4B meningkat
pada anak-anak dengan bakteremia dan meningitis.

Defisiensi C2
Defisiensi C2 genetik adalah defisiensi komplemen turunan yang paling umum,
terjadi pada 1 dari 10 000 populasi Kaukasia. Gen untuk C2 terletak dalam major
histocompatibility complex (MHC) dan berhubungan dengan haplotype kekal MHC,
HLA-B18, C2*QO, Bf*S, C4A*4, C4B*2 dan DR*2. Karena adanya disequilibrium
ikatan dengan haplotype kekal, tidak mengherankan bahwa lebih dari 95% dari
individu defisiensi C2 secara homozigot mengalami mutasi yang sama, yaitu
penghapusan 28 pasangan basa yang mengakibatkan penghentian transkripsi
prematur. Kegiatan serum yang dimediasi komplemen, seperti opsonisasi dan
kemotaksis tetap hadir pada pasien dengan defisiensi C2, mungkin karena jalur
alternatifnya masih utuh, meskipun aktivitas tersebut tidak secepat atau seefektif
pada individu dengan jalur klasik utuh.

Manifestasi klinis defisiensi C2 bervariasi antar individu yang menderita penyakit
rematik dan/atau peningkatan kerentanan terhadap infeksi serta pada individu yang
tidak menunjukkan gejala. Sekitar 40% dari individu defisiensi C2 mengembangkan
SLE atau lupus diskoid. Pasien dengan defisiensi C2 menunjukkan banyak fitur khas
lupus, meskipun nefritis berat, cerebritis dan arthritis berat lebih jarang terjadi
daripada pada pasien SLE dengan sistem komplemen normal. Lesi kulit umum
dijumpai pada pasien defisiensi C2 dengan lupus dan mayoritas berbentuk sebagai
ruam annular fotosensitif. Pasien dengan defisiensi C2 dan SLE memiliki prevalensi
antibodi anti-DNA dan antigen antinuclear yang lebih rendah dibandingkan dengan
pasien SLE lainnya, namun insiden antibodi anti-Ro justru lebih tinggi. Berbagai
gangguan rematik lainnya juga telah dilaporkan dalam defisiensi C2, dan meliputi
glomerulonefritis, penyakit radang usus, dermatomiositis, anaphylactoid purpura dan
vasculitis. Sekitar 50% pasien defisiensi C2 mengalami peningkatan kerentanan
terhadap infeksi yang ditularkan melalui darah (misalnya sepsis, meningitis, arthritis
dan osteomyelitis) akibat organisme berkapsul (misalnya Pneumococcus, H.
influenzae dan meningococcus).

Defisiensi C3
Pasien dengan defisiensi C3 umumnya memiliki kurang dari 1% dari jumlah normal
C3 dalam serum mereka. Aktivitas serum baik yang secara langsung tergantung
pada C3 (opsonisasi) atau tidak langsung tergantung pada C3 karena perannya
dalam aktivasi C5-C9 (kemotaksis dan aktivitas bakterisida) juga ikut menurun
secara signifikan. Manifestasi klinis defisiensi C3 meliputi peningkatan kerentanan
terhadap infeksi dan gangguan rematik. Infeksi yang dapat terjadi meliputi
pneumonia, bakteremia, meningitis dan osteomyelitis akibat bakteri piogenik
berkapsul.Gangguan rematik bervariasi dari keterlibatan klinis yang terbatas, seperti
arthralgia dan ruam kulit vaskulitis, hingga keterlibatan klinis yang lebih luas dan
konsisten dengan lupus eritematosus sistemik. Menariknya, seperti halnya pada
beberapa pasien defisiensi komplemen lainnya, pasien defisiensi C3 mungkin tidak
positif terhadap bukti serologis lupus. Glomerulonefritis membranoproliferatif juga
telah diamati pada pasien defisiensi C3.Penyakit ginjal dapat mencerminkan peran
C3 dalam pembersihan kompleks imun.

Defisiensi C5
Serum pasien dengan defisiensi C5 tidak dapat menghasilkan aktivitas kemotaktik
atau bakterisida dalam jumlah normal. Seperti yang diharapkan, aktivitas opsonisasi
serum tidak terganggu, karena aktivasi C3 dapat terus berjalan tanpa partisipasi dari
C5.

Meskipun pasien awal yang didiagnosis mengalami defisiensi C5 menderita SLE dan
glomerulonefritis membranoproliferatif, pasien-pasien selanjutnya didiagnosis setelah
menderita meningitis meningokokus atau infeksi Gonococcus diseminata. Beberapa
pasien defisiensi C5 bersifat asimtomatik dan baru terdiagnosis sebagai bagian dari
penelitian keluarga.

Defisiensi C6
Defisiensi C6 telah dilaporkan di hampir 100 orang, banyak dari mereka adalah
keturunan Afrika. Bentuk yang paling umum dari defisiensi C6 ditandai dengan tidak
ada atau hampir tidak adanya C6 (1% dari normal), baik secara imunokimia atau
fungsional. Satu-satunya kelainan yang berkaitan dengan sistem komplemen serum
mereka adalah defisiensi signifikan aktivitas bakterisida serum. Defisiensi subtotal
dari C6 (C6SD/defisiensi subtotal C6) juga telah dilaporkan dan ditandai dengan
kadar serum C6 yang 1-2% dari normal. Protein C6 yang terpotong ini memiliki berat
molekul rendah dan meskipun dapat dimasukkan ke dalam kompleks penyerangan
membran, fungsinya tetap kurang efisien.

Manifestasi klinis utama defisiensi C6 total adalah infeksi Neisseria
diseminata. Sementara kebanyakan pasien mengalami sepsis Meningococcus dan
meningitis, beberapa pasien lain menderita infeksi Gonococcus diseminata. Pasien
dengan C6SD tampaknya tidak mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi.

Defisiensi C7
Hanya beberapa pasien dengan defisiensi C7 yang telah diidentifikasi. Kebanyakan
pasien menunjukkan kadar C7 yang berkurang secara signifikan (51%). Aktivitas
bakterisidal serum berkurang secara nyata. Jenis kedua defisiensi C7 telah
dilaporkan, di mana kuantitas C7 berkurang tapi tidak hilang samasekali. C7 yang
ditemukan menunjukkan titik isoelektrik yang berubah. Menariknya, bentuk defisiensi
C7 ini yang disebut sebagai defisiensi subtotal C7 (C7SD), terutama ditemukan
sehubungan dengan C6SD (lihat di atas).

Sejumlah presentasi klinis telah dikaitkan dengan defisiensi C7. Seperti dengan
defisiensi lain dari komponen terminal, infeksi Neisseria sistemik dialami dalam
sebagian besar kasus defisiensi C7 yang dilaporkan. Pasien individu juga dapat
datang dengan lupus, rheumatoid arthritis, skleroderma dan pioderma
gangrenosum. Meskipun demikian, tetap saja ada beberapa pasien dengan
defisiensi C7 yang secara klinis baik-baik saja.

Defisiensi C8
C8 pada dasarnya terdiri dari tiga rantai (a, b dan g). Rantai a dan g yang kovalen
berikatan untuk membentuk satu subunit (C8ag), yang bergabung dengan subunit
lain yang terdiri dari rantai b (C8b) melalui ikatan non-kovalen. Masing-masing dari
polipeptida C8 dikodekan oleh gen yang terpisah. Dalam satu bentuk defisiensi C8,
pasien tidak memiliki subunit C8 ag, sementara di bentuk lain, pasien mengalami
defisiensi subunit C8b. Defisiensi C8b lebih sering terjadi pada populasi Kaukasia
sedangkan defisiensi C8ag lebih sering terjadi pada keturunan Afrika. Delapan puluh
enam persen absennya alel C8b disebabkan oleh transisi CT di ekson 9 yang
memproduksi kodon stop prematur. Dasar molekuler defisiensi C8ag telah
diidentifikasi dalam tiga pasien. Dalam lima dari enam absennya alel, mutasi intronik
mengubah penyambungan ekson 6 dan 7 dari C8a dan menciptakan penyisipan 10-
bp yang menghasilkan kodon stop prematur. Dalam defisiensi C8ag maupun
defisiensi C8b, aktivitas C8 berkurang secara signifikan dan terdapat pengurangan
aktivitas bakterisida berat.

Gambaran klinis defisiensi C8 menyerupai defisiensi komponen komplemen terminal
lain. Meningokoksemia, meningitis meningokokus dan infeksi gonokokal diseminata
merupakan sebagian besar manifestasi, tapi SLE juga dapat terjadi meskipun jarang
dijumpai.

Defisiensi C9
Sejauh ini hanya ada beberapa pasien dengan defisiensi C9 yang telah diidentifikasi
pada populasi Barat tetapi tampaknya defisiensi C9 justru merupakan defisiensi
komplemen yang paling umum di Jepang dengan prevalensi 0,036-0,095%. Lisis
bakteri dapat dimediasi oleh kompleks penyerangan membran yang terdiri dari C5b-
8 dan oleh karena itu tidak benar-benar bergantung pada C9. Akibatnya, serum
pasien dengan defisiensi C9 hanya tinggal memiliki sedikit aktivitas bakterisida,
meskipun tingkat pembunuhan berkurang secara signifikan.

Beberapa pasien pertama yang didiagnosis dengan defisiensi C9 datang tanpa
gejala, menunjukkan bahwa defisiensi C9 pada awalnya tidak berhubungan dengan
masalah klinis. Namun, kebanyakan pasien dengan defisiensi C9 berikutnya datang
dengan infeksi meningokokus sistemik. Selain itu, studi epidemiologi defisiensi C9 di
Jepang memberikan bukti kuat akan hubungan antara defisiensi C9 dan sepsis serta
meningitis meningokokus.

Defisiensi Faktor I
Faktor I mengontrol perakitan dan ekspresi enzim jalur alternatif yang mengaktifkan
C3. Defisiensi faktor I ditandai dengan aktivasi C3 yang tidak terkendali melalui jalur
alternatif, karena dengan tidak adanya faktor I, tidak ada kontrol pada pembentukan
dan ekspresi jalur alternatif yang mengaktifkan C3. Pasien dengan defisiensi faktor I
dengan demikian mengalami konsumsi sekunder C3 yang mengakibatkan
penurunan nyata C3 asli dalam serum mereka. Sebagian besar dari C3 yang ada
tidak dalam bentuk aslinya, melainkan dalam bentuk produk pembelahannya yang
tidak aktif, C3b. Aktivitas serum yang secara langsung atau tidak langsung
tergantung pada ketersediaan C3 asli (aktivitas opsonisasi, aktivitas kemotaktik dan
aktivitas bakterisida) berkurang pada pasien dengan defisiensi faktor I.

Ekspresi klinis yang paling umum dari defisiensi faktor I adalah peningkatan
kerentanan terhadap infeksi. Seperti halnya pada defisiensi C3 primer (lihat di atas),
infeksi yang terjadi meliputi infeksi lokal pada permukaan mukosa maupun infeksi
sistemik. Organisme yang paling umum bertanggung jawab untuk infeksi ini adalah
bakteri piogenik berkapsul, seperti streptococcus, pneumococcus, meningococcus
dan organisme H influenzae, di mana C3 merupakan ligan penting untuk
mengopsonisasi organisme tersebut. Selain masalah dengan infeksi, beberapa
pasien mengalami peningkatan kadar kompleks imun di sirkulasi. Masih belum ada
laporan pasien dengan defisiensi faktor I yang mengembangkan penyakit ginjal
kronis seperti yang dijumpai pada pasien dengan defisiensi C3. Meskipun demikian,
ada satu laporan mengenai penyakit transien yang menyerupai serum sickness dan
ditandai dengan demam, ruam, arthralgia, hematuria dan proteinuria.

Defisiensi properdin
Defisiensi properdin adalah satu-satunya defisiensi komplemen yang diwariskan
secara X-linked resesif. Properdin bertindak untuk menstabilkan enzim jalur alternatif
yang mengaktifkan C3 dan C5. Oleh karena itu, serum pasien dengan defisiensi
properdin tidak dapat mengaktifkan C3 melalui jalur alternatif. Ada beberapa bentuk
defisiensi properdin. Dalam satu bentuk, laki-laki yang terkena menunjukkan
penurunan tingkat properdin (51% dari normal), sedangkan dalam bentuk lain,
properdin hadir tetapi dalam jumlah yang berkurang (10% dari normal). Bentuk
ketiga defisiensi properdin telah dilaporkan di mana properdin hadir dalam
konsentrasi normal tetapi aktivitasnya disfungsional. Manifestasi klinis yang paling
umum dari defisiensi properdin meliputi meningokoksemia fulminan dan meningitis
meningokokus. Hal tersebut sekaligus menekankan pentingnya jalur alternatif dalam
pertahanan host terhadap meningokokus. Pasien cenderung memiliki tingkat
mortalitas yang sangat tinggi (75%) dibandingkan pasien dengan komplemen normal
atau pasien dengan defisiensi komponen komplemen terminal. SLE dan lupus
diskoid juga telah dilaporkan pada beberapa pasien.

Defisiensi C1 esterase inhibitor
Defisiensi genetik C1 esterase inhibitor (C1 INH) bertanggung jawab terhadap
penyakit angio-edema herediter (HAE). Defisiensi inhibitor C1 diwariskan secara
autosomal dominan. Setidaknya ada dua bentuk defisiensi C1 INH. Dalam bentuk
yang paling umum (tipe I) yang diderita sekitar 85% dari pasien, serum dari individu
mengalami defisiensi protein C1 INH (5-30% dari normal) sekaligus penurunan
aktivitas C1 INH. Dalam bentuk yang kurang umum (tipe II) yang diderita 15%
pasien, protein disfungsional hadir dalam konsentrasi normal atau meningkat, tetapi
aktivitas fungsional berkurang secara signifikan. Mekanisme patofisiologis dimana
ketiadaan aktivitas C1 INH mengakibatkan gangguan angio-edema yang khas masih
tidak sepenuhnya dipahami. Baik mediator yang bertanggung jawab untuk
memproduksi edema maupun mekanisme yang memulai produksi mereka belum
dapat diidentifikasi dengan pasti, meskipun ada bukti yang mengarahkan bahwa
sistem komplemen maupun sistem kinin sedikit banyak turut andil dalam patogenesis
edema.

Gejala klinis HAE adalah akibat dari edema submukosa atau subkutan. Lesi ditandai
dengan edema non-inflamatorik yang terkait dengan pelebaran kapiler dan
venula. Tiga daerah keterlibatan yang paling menonjol meliputi saluran pernapasan,
kulit dan saluran pencernaan.

Serangan yang melibatkan saluran pernapasan bagian atas merupakan ancaman
serius bagi pasien HAE. Sebelum penggunaan androgen untuk mencegah episode
tersebut, edema faring dapat terjadi setidaknya sekali dalam hampir dua pertiga
pasien. Pasien awalnya mengeluhkan sesak di tenggorokan yang diikuti dengan
pembengkakan pada lidah, mukosa bukal dan orofaring. Dalam beberapa kasus,
edema laring disertai dengan suara serak dan stridor dapat berkembang menjadi
obstruksi pernapasan yang merupakan kedaruratan dan dapat mengancam
jiwa. Serangan biasanya berkembang selama 1-2 hari dan sembuh selama 2-3 hari
selanjutnya.

Serangan yang melibatkan kulit mungkin melibatkan ekstremitas, wajah atau alat
kelamin. Edema dapat bervariasi dalam ukuran dari beberapa sentimeter hingga
keterlibatan seluruh ekstremitas. Lesi lebih cenderung pucat daripada merah,
biasanya tidak hangat, dan memiliki karakteristik non-pruritik. Mungkin ada perasaan
sesak di kulit akibat akumulasi cairan subkutan, tapi tidak ada rasa sakit. Saluran
pencernaan juga dapat dipengaruhi oleh HAE. Bahkan, keterlibatan gastrointestinal
justru sering terjadi pada anak dengan HAE. Gejala sekunder berupa edema dinding
usus dan dapat meliputi keluhan seperti anoreksia, nyeri tumpul abdomen, muntah
dan nyeri perut serupa kram. Gejala perut dapat terjadi tanpa adanya gejala kulit
atau keterlibatan faring secara bersamaan.

Timbulnya gejala yang mengarah ke HAE terjadi pada lebih dari separuh pasien
sebelum masa remaja, namun pada beberapa pasien, gejala tidak terjadi sampai
usia dewasa. Meskipun trauma, kecemasan dan stres sering disebut sebagai pemicu
serangan, lebih dari separuh pasien tidak bisa secara jelas mengidentifikasi suatu
peristiwa yang dapat mengawali serangan. Ekstraksi gigi dan tonsilektomi dapat
memicu edema saluran napas bagian atas, sementara edema kulit dapat mengikuti
trauma ekstremitas.

Terapi Hae dibagi menjadi dua kategori: profilaksis serangan dan pengobatan
serangan. Pencegahan jangka panjang serangan dapat diindikasikan pada pasien
yang mengalami obstruksi laring atau telah menderita serangan sering yang
mengganggu kualitas hidup. Agen antifibrinolytic seperti e-amnocaproic acid (EACA)
telah digunakan dengan keberhasilan cukup dalam pencegahan jangka panjang
serangan. Baru-baru ini, turunan androgen seperti danazol dan stanozolol yang telah
dilemahkan potensi androgeniknya terbukti berguna dalam profilaksis jangka
panjang HAE. Namun, agen ini belum digunakan secara luas pada anak-anak
karena efek androgenik mereka. Androgen bekerja dengan merangsang sintesis C1
INH fungsional utuh oleh gen normal. Dalam beberapa kasus, pasien mungkin
memerlukan terapi profilaksis jangka pendek (misalnya sebelum bedah mulut).
Dalam konteks ini, terapi danazol dapat dimulai satu minggu sebelum pembedahan
atau EACA dapat diberikan sehari sebelum operasi.

Sejumlah obat telah digunakan sebagai upaya mengatasi serangan HAE. Adrenalin,
antihistamin dan kortikosteroid terbukti tidak bermanfaat. Namun, uji coba terakhir
dengan C1 INH yang dimurnikan secara parsial dirasa cukup baik.