BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Eritema multiforme (EM) merupakan penyakit kulit akut dan dapat sembuh
dengan sendirinya yang dicirikan dengan papul merah simetris yang timbul secara
tiba-tiba, dan beberapa menjadi lesi target yang tipikal kadang-kadang atipikal. EM
merupakan erupsi mendadak dan rekuren pada kulit dan kadang-kadang pada selaput
lendir dengan gambaran bermacam-macam spektrum dan gambaran khas berbentuk
iris (target lesion). Eritema menunjukkan perubahan warna kulit yang disebabkan
karena dilatasi pembuluh darah, khususnya pada dermis pars retikularis dan pars
papillaris. Pada kasus yang berat disertai gejala konstitusi dan lesi viseral.(1, 2)
2.2 Etiologi
Penyebab yang pasti belum diketahui. Faktor-faktor penyebabnya selain alergi
terhadap obat sistemik, ialah peradangan oleh bakteri dan virus tertentu, rangsangan
fisik, misalnya sinar matahari, hawa dingin, faktor endokrin seperti keadaan hamil
atau haid, dan penyakit keganasan. Pada anak-anak dan dewasa muda, erupsi
biasanya disertai dengan infeksi, sedangkan pada orang dewasa disebabkan oleh obatobat dan keganasan.(2) Infeksi HSV yang mendahului adalah faktor presipitasi yang
paling sering terjadi, kadang-kadang juga ada infeksi lain yang mendahului, atau
paparan terhadap obat.
HSV adalah agen infeksius yang jelas hubungannya, dan Mycoplasma
pneumoniae, Histoplasma capsulatum, dan parapoxvirus (orf) yang ada tetapi jarang
ditemukan. EM terkait-Histoplasmosis telah dikatakan bahwa terjadi lebih sering
pada pasien-pasien yang juga mengalami eritema nodosum. Saat ini, bukti bahwa
virus EpsteinBarr adalah factor presipitasi masih tidaklah sempurna. Lebih jarang
lagi, EM juga dihubungkan dengan penyakit sistemik atau akibat obat.

Bagaimanapun, kemungkinan SSJ, erupsi obat generalisata, erupsi obat polimorfik

eksantematosa, atau urtikaria juga harus diperhitungkan jika didiagnosis awal dengan
EM akibat induksi obat. Sebagai catatan, beberapa agen fisik seperti trauma, dingin,
sinar UV, dan iradiasi orthovoltage telah digambarkan sebagai pemicu dari
penjangkitan EM terkait-agen infeksius, penyakit sistemik atau obat.(1)
2.3 Patofisiologi
Pemahaman terbaru mengusulkan bahwa kebanyakan EM, pada kebanyakan
pasien, timbul sebagai manifestasi mukokutaneus dari reaksi imun langsung yang
nyata terhadap kulit yang terjadi akibat adanya satu infeksi pada individu yang
memiliki faktor presipitasi. Penelitian menunjukkan bahwa pembentukan kompleks
imun dan deposisinya pada mikrovaskulatur kutaneus memiliki peran dalam
patogenesis EM. Kompleks imun yang bersirkulasi dan deposisi dari C3, IgM, dan
fibrin di sekitar bagian atas pembuluh darah dermal telah ditemukan pada kebanyakan
pasien EM.(1, 3)
Secara histologis, infiltrat sel mononuklear ditemukan di sekitar bagian atas
pembuluh darah dermal, dimana halnya pada vaskulitis kutaneus yang dimediasi oleh
kompleks imun juga ditemukan leukosit polimorfonuklear. EM menunjukkan infiltrat
inflamasi yang lichenoid dan nekrosis epidermal yang kebanyakan mempengaruhi
lapisan basalis. Keratinosit yang mengalami nekrosis bervariasi mulai dari individu
sel

sampai

nekrosis

epidermal

yang

konfluen.

Epidermo-dermal

junction

menunjukkan perubahan struktur bervariasi mulai dari perubahan vaskuler sampai

subepidermal yang melepuh. Infiltrat di dermal kebanyakan berada perivaskuler.(3)
Bila dibandingkan dengan SSJ, SSJ menunjukkan lebih banyak jaringan yang
nekrotik dan infiltrat inflamasi yang minimal. Konsentrasi acrosyringeal pada
keratinosit yang mengalami inflamasi pada EM terjadi pada kasus-kasus yang
behubungan dengan obat-obatan dan kebanyakan dihubungkan dengan infiltrat
inflamasi pada dermis yang mengandung eosinofil. EM memiliki infiltrat dengan
densitas yang kaya akan limfosit T. Sebaliknya, nekrosis epidermal toksik dicirikan

dengan infiltrat yang miskin sel dan mengandung kebanyakan makrofag dan
dendrosit. Perbedaan ini menunjukkan pathogenesis yang jelas untuk penyakitpenyakit tersebut.(3)
2.3 Manifestasi Klinis
Eritema multiforme, penyakit yang dicirikan dengan bentuk iris merah atau
macula bull's eye-like, papul, atau bulla yang terutama terbatas pada ekstremitas,
wajah, dan bibir. Penyakit ini biasanya ditemani oleh adanya demam ringan, malaise,
dan artralgia. Biasanya terjadi pada anak-anak dan dewasa muda pada musim semi,
dengan durasi sekitar 2-4 minggu, dan sering terjadi rekurensi dalam beberapa tahun.
(4)
EM adalah penyakit yang berbeda dari SSJ dan NET dalam banyak tingkatan
gejala klinis, prognosis, dan etiologi. Kriteria klinis memungkinkan untuk
membedakan kedua bentuk EM dari SSJ dan NET pada pasien dengan jumlah yang
besar. Kriteria klinis ini mencakup tipe lesi dasar kulit, distribusi lesi, ada/tidaknya
keterlibatan lesi pada mukosa yang jelas, dan ada/tidaknya gejala-gejala sistemik.(1)
1. Tipe Lesi Kulit
Tipe lesi kulit yang khas pada EM berupa lesi target tipikal. Lesi
berdiameter <3cm, bentuk bulat dengan batas tegas, dan terdiri dari tiga zona,
dimana dua cincin konsentris dengan perubahan warna di sekitar zona pusat
lesi merupakan bukti kerusakan epidermis dalam pembentukan bulla atau
krusta. Lesi target tipikal ini kadang-kadang ditemukan sebagai lesi iris
dikarenakan tampakannya yang seperti pelangi (rainbow-like appearance).(1)
Lesi target yang muncul dini seringnya memiliki zona yang gelap di
tengah dan zona merah di bagian luarnya, tetapi dapat berubah menjadi tiga
zona dengan perubahan warna. Setiap cincin konsentris pada lesi target
kebanyakan menunjukkan urutan kejadian dari proses patologis serupa yang
sedang terjadi. Hal ini dapat menjelaskan mengapa hanya pada beberapa
pasien yang memiliki jumlah lesi yang berkembang penuh, dimana lesi target

tipikal belum tampak atau terbentuk sepenuhnya, sementara pada pasien lain
semua lesi memiliki perkembangan yang sama, sehingga menunjukkan
tampakan klinis yang monomorfik. Tidak menutup kemungkinan bahwa
hanya beberapa lesi target yang ditemukan, sehingga pemeriksaan kulit
lengkap sangatlah penting.(1)
Pada EM, lesi target atipikal juga dapat menemani lesi target tipikal
atau sebagai lesi kutanues primer. Kebanyakan lesi ini ditemukan sebagai
bentuk yang bulat, edema, palpable, serupa dengan EM, tetapi hanya
memiliki dua zona dengan/tanpa tepi yang jelas. Lesi ini harus dapat
dibedakan dengan lesi target yang rata (makula) atipikal yang ditemukan pada
SSJ atau NET, dan kelainan lain selain EM. Diagnosis lain tersebut ditemukan
sebagai lesi bulat yang juga serupa dengan EM, tetapi hanya memiliki dua
zona dengan/tanpa tepi yang jelas, tetapi non-palpable (dengan pengecualian
inti bentuk vesikel/bulla).(1)
2. Distribusi Lesi
Meskipun ada variasi dari tiap individu, lesi-lesi yang banyak biasanya
sering ditemukan. Pada umumnya, lesi pada EM timbul lebih sering pada
ekstremitas dan wajah; lesi target kebanyakan pada ekstremitas superior, sama
halnya dengan erupsi lainnya secara keseluruhan pada EM. Dorsum manus
dan region antebrachium adalah lokasi lesi yang paling banyak ditemukan,
tetapi volar manus, leher, wajah, dan badan juga lokasi umum dari lesi.
Keterlibatan lesi pada kaki jarang ditemukan. Lesi EM juga dapat muncul
pada arena yang terpapar sinar matahari. Sebagai tambahan, lesi cenderung
membentuk kelompok, terutama pada siku dan lutut.(1)
Fenomena Koebner dapat ditemukan, dengan lesi target yang muncul
di sekitar area yang mengalami trauma kutis seperti goresan (perhatikan
gambar 1F), atau sebagai eritema dan pembengkakan dari lipatan proksimal
kuku pada lokasi yang sering mengalami trauma. Trauma harus mendahului
onset erupsi EM karena fenomena Koebner tidak akan muncul ketika lesi EM

sudah ada.(1)
3. Lesi Mukosa
Keterlibatan mukosa yang berat adalah ciri dari EM mayor. Keterlibatan
mukosa biasanya tidak ada pada EM minor, dan jika ditemukan biasanya lesi
hanya beberapa dan sedikit bergejala. Lesi mukosa primer EM berbentuk
vesikobullosa dan sangat cepat berkembang menjadi erosi yang sangat sakit
yang melibatkan mukosa buccal dan bibir, seperti halnya mukosa pada mata
dan genitalia. Pada bibir, erosi sangat cepat berkembang menjadi krusta yang
perih. Erosi pada mukosa anogenitalia seringnya lebih besar dan polisiklik
dengan permukaan yang basah.(1)

Gambar 1. Lesi Mukosa Eritema Multiforme

Gejala-gejala sistemik hampir selalu muncul pada EM mayor dan tidak ada atau
terbatas pada EM minor. Pada EM mayor, gejala sistemik biasanya mendahului dan
menemani lesi kulit berupa demam dan asthenia dengan derajat yang bervariasi.
Artralgia dengan pembengkakan sendi kadang-kadang ditemukan, sama halnya
keterlibatan pneumonia atipikal, dimana manifestasi pulmonal dari EM dengan
penyakit lain terkait infeksi seperti M. pneumoniae tidaklah jelas. Ginjal, hepar, dan
kelainan hematologi pada EM mayor jarang ditemukan.(1)
Dengan mengintegrasikan keempat kriteria klinis ini, perbedaan antara EM mayor,
EM minor, dan SSJ dapat dijabarkan :

Tabel 1. Perbandingan EM Mayur, EM Minor, dan Sindrom Steven Jhonson

Gejala klinis berupa spectrum yang bervariasi dari eruosi local kulit dan selaput
lender sampai bentuk berat berupa kelainan multisystem yang dapat menyebabkan
kematian. Didapati 2 tipe dasar :
1. Tipe maukal eritema
Erupsi timbul mendaak simetrik dengan tempat prediksi dipunggung tangan,
telapak tangan, bagian ekstensor ekstremitas, dan selaput lender. Pada
keadaan berat dapat juga mengenai badan. Lesi terjadi tidak serentak tetapi

berturut-turut dalam 2-3 minggu.

Gejala khas ialah bentuk iris (target lesion) yang terdiri atas 3 bagian, yaitu
bagian tengah berupa vesikel atau eritema yang keungu-unguan, dikelilingi
oleh lingkaran konsentris yang pucat dan kemudian lingkaran yang merah.
2. Tipe vesikobulosa
Lesi mula-mula berupa macula, papul, dan urtika yang kemudian timbul lesi
vesikobulosa ditengahnya. Bentuk ini dapat juga mengenai selaput lender. (2)
2.4 Diagnosis Banding
Banyak klinisi yang bukan ahli dermatologi berlebihan dalam mendiagnosis
EM dengan menganggap pasien datang dengan giant urticaria padahal EM. Kriteria
klinis dari Brice et al. untuk membedakan EM dan urtikaria haruslah diperhatikan.
Kriteria klinis tersebut termasuk jika ditemukan papul merah simetris yang menetap
atau lesi papular target atipikal, yang beberapa berkembang menjadi lesi target
tipikal. Perhatian lebih harus diberikan pada durasi lesi pada tempat yang spesifik dan
kerusakan epidermal pada inti lesi. Papul EM bersifat menetap pada kulit yang sama
selama minimal 7 hari, dimana lesi urtika bertahan hanya sampai kurang dari 24 jam
pada lokasi khusus. Inti lesi EM menunjukkan kerusakan epitel dengan pembentukan
krusta dan blister, dimana inti pada giant urticaria berupa kulit normal atau eritema
tanpa kerusakan epitel.(1)
Pemberian epinefrin subkutan dapat mengatasi urtikaria dalam 20 menit,
tetapi tidak pada lesi EM. Edema pada wajah, tangan, dan kaki dapat dihubungkan
dengan urtikaria, tetapi tidak biasa pada EM.(1) Banyak keadaan-keadaan yang
menunjukkan gambaran lesi target dan menyerupai EM termasuk giant urticaria,
fixed drug eruptions, lupus eritematosa kutaneus subakut, dan beberapa bentuk
vaskulitis. Biopsi kulit dapat dilakukan untuk membantu menyingkirkan kondisi ini.
Akan tetapi, terdapat perbedaan klinis signifikan antara EM dengan fixed drug
eruption. Jumlah seluruh lesi sangatlah membantu, khususnya jika jumlahnya sangat
banyak, tetapi sangat penting untuk menghitung jumlah lesi pada awal onset penyakit

(pada fixed drug eruption jumlah lesi lebih sedikit).(1) EM rekuren selama masa
kanak-kanak dapat menyerupai erupsi cahaya polimorfik atau juvenile spring
eruption dimana hal ini diinduksi oleh sinar matahari dan berkembang pada paparan
pertama terhadap matahari di musim semi.
Pada pasien dengan sistemik lupus eritematosa (SLE), kadang-kadang lesi
pada individu menyerupai lesi target pada EM, tetapi juga ditemukan lesi yang khas
pada SLE. Lesi awal pada vaskulitis, biasanya vaskulitisurtikaria, dapat menyerupai
lesi target pada EM. Biposi kulit diperlukan untuk menyingkirkan SLE dan vaskulitis;
ditambah dengan peningkatan laju endap darah, autoantibodi, dan penurunan kadar
komplemen serum.(1)
2.5 Penatalaksanaan
Untuk semua bentuk eritema multiforme, penanganan yang paling penting
adalah penanganan simtomatik, yaitu antihistamin oral, analgesik, perawatan kulit,
dan soothing mouthwashes (yaitu dengan membilas mulut dengan warm saline water
atau dicampur dengan difenhidramin, xylocaine, dan kaopectate).(6)
Pada kasus ringan diberi pengobatan simtomatik, meskipun sedapat-dapatnya
perlu dicari penyebabnya. Pada penyakit ini biasanya dapat diberikan pengobatan
kortikosteroid per oral, misalnya berupa prednison 3 x 10 mg sehari.(2, 7)
Manajemen eritema multiforme melibatkan penentuan etiologi bila mungkin.
Langkah pertama adalah untuk mengobati kecurigaan penyakit menular atau untuk
menghentikan obat kausal.(7) Penanganan terhadap infeksi seharusnya setelah kultur
dan/atau pemeriksaan serologis dilakukan. Pengobatan topikal berupa antiseptik
topikal untuk lesi kulit yang telah erosi dan bilasan antiseptik/antihistamin dan
anestetik lokal untuk lesi mukosa. Penggunaan cairan antiseptik, seperti klorhexidin
0.05% saat mandi dapat mencegah superinfeksi. Pengobatan topikal, termasuk yang
melibatkan organ genitalia, harus dilakukan dengan gauze dressing atau hidrokoloid.
Pemberian preparat topikal mata harus diberikan oleh ahli oftalmologi, seperti
lubrikan untuk mata kering, usapan pada forniks konjungtiva, dan pembersihan

perlengkatan yang masih baru.(1, 5, 6)

Antihistamin oral dan steroid topikal dapat digunakan untuk gejala relief.
Antihistamin oral selama 3-4 hari dapat mengurangi rasa perih dan terbakar pada
kulit. Pada kasus-kasus yang berat dengan gangguan fungsi, terapi awal dengan
kortikosteroid sistemik (prednison 0.51 mg/kg/hr) atau metilprednisolon 1 mg/kg/hr
untuk 3 hari) haruslah dipertimbangkan. Prednison dapat digunakan pada pasien
dengan lesi banyak dengan dosis 40 sampai 80 mg per hari selama satu sampai dua
minggu kemudian dosis diturunkan. Namun, penggunaannya masih kontroversial.
Belum ada studi terkontrol dari efektivitas prednison, dan penggunaannya pada
pasien dengan herpes terkait eritema multiforme dapat menurunkan resistensi pasien
untuk HSV dan mempromosikan infeksi HSV berulang diikuti oleh eritema
multiforme berulang. (1, 7)
Terapi simtomatik hanya digunakan jika terbentuk bulla dan papul yang
terlokalisir. Terapi antivirus dengan asiklovir pada EM yang timbul akibat infeksi
HSV cenderung mengecewakan ketika erupsi telah muncul, sehingga terapi ini
bermanfaat untuk profilaksis. Pada pasien yang hidup bersama atau baru terinfeksi
HSV, pengobatan dini dengan asiklovir oral (Zovirax) dapat mengurangi jumlah dan
durasi lesi kulit. Pada individu dengan EM terkait-HSV dengan tingkat rekurensi
yang tinggi, profilaksis minimal 6 bulan dengan asiklovir oral (10 mg/kg/hr dalam
dosis terbagi, biasanya 200mg dalam 5 kali sehari selama 5 hari), valasiklovir (5001000 mg/hr, dengan dosis tergantung frekuensi rekurensi), atau famsiklovir (250 mg
dua kali sehari) haruslah dipikirkan. Hasil penelitian double-blind, placebocontrolled pada dewasa muda menunjukkan efektivitas asiklovir sebagai profilaksis.
Tentu saja, EM yang dipresipitasi selain oleh infeksi HSV tidak memberi respon
terhadap pemberian antivirus.(1, 5, 8) Jika tetap terjadi rekurensi, dibutuhkan dosis
rendah berlanjut dari asiklovir oral. Asiklovir oral telah ditunjukkan efektif dalam
mencegah EM terkait-HSV yang rekuren dan protokol pengobatannya berupa 200800 mg/hari selama 26 minggu. Jika asiklovir gagal, valasiklovir dapat digunakan
(500 mg, dua kali sehari). Penggunaan yang terakhir ini memiliki bioavaliabilitas oral

yang lebih besar dan lebih efektif dalam menekan EM terkait HSV yang rekuren.(8)
2.6 Prognosis
Kebanyakan kasus eritema multiforme bersifat self-limited. Pada EM minor,
lesi berkembang lebih 1-2 minggu dan pada akhirnya mereda dalam 2-3 minggu
tanpa jaringan parut. Bagaimanapun, rekurensi EM minor umum terjadi dan
kebanyakan diawali oleh infeksi subklinis dari HSV.(6)
Eritema multiforme mayor memiliki angka kematian kurang dari 5% dan
perlangsungannya lebih lama dimana penyembuhan membutuhkan 3-6 minggu. Lesi
kulit biasanya sembuh dengan meninggalkan lesi hipo/hiperpigmenatasi. Jaringan
parut biasanya tidak ada, kecuali setelah infeksi sekunder.(6) Rekurensi ditemukan
sekitar 20-25% dari kasus EM. Meskipun penyakit ini dapat sembuh secara spontan
dalam 10-20 hari, beberapa pasien dapat mengalami 2-24 kali episode dalam setahun.
(8)