BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup
semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah
senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen. Subtrat utama bagi
glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan
propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena
kedua organ tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan
(Refika, 2013).
Glukoneogenesis ini adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan
karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena
senyawa yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah
sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat
atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup
mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa
darah (Refika, 2013).
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat
karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan.
Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi,
khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis
biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan
menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian
(Murray dkk, 2003)
Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber
gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan
kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan
dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi
organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu akan glukosa.
Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi

bagi otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula
susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin
(Refika, 2013).
Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan
berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, misal laktat yang
dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus
diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik
utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah
biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh
spesies ini (Refika, 2013).
Berdasarkan uraian latar belakang tersebut, penulis tertarik untuk
mengkaji lebih lanjut mengenai glukoneogenesis.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang telah ditemukan, dapat
dirumuskan beberapa masalah sebagai berikut :
1. Bagaimana pengertian glukoneogenesis?
2. Bagaimana jalur glukoneogenesis?
3. Bagaimana pengaturan glukoneogenesis?
4. Bagaimana reaksi-reaksi glukoneogenesis?
5. Bagaimana prekursor glukoneogenesis?
6. Bagaimana glikolisis dan glukoneogenesis mempunyai lintasan yang
sama tetapi arahnya berbeda?
7. Bagaimana glukosa darah berasal dari makanan glukoneogenesis dan
glikogenolisis?
8. Bagaimana peran glukoneogenesis dalam tubuh?
9. Bagaimana patofisiologi glukoneogenesis?
10. Bagaimana hormon yang mempengaruhi glukosa?
1.3 Tujuan
Adapun tujuan dari makalah ini adalah sebagai berikut :
1. Untuk mengetahui pengertian glukoneogenesis
2. Untuk mengetahui jalur glukoneogenesis

3. Untuk mengetahui reaksi-reaksi glukoneogenesis

4. Untuk mengetahui pengaturan glukoneogenesis
5. Untuk mengetahui precursor glukoneogenesis
6. Untuk mengetahui glilkolisis dan glulkoneogenesis mempunyai lintasan
yang sama tetapi arahnya berbeda
7. Untuk mengetahui glukosa yang berasal dari makana glukoneogenesis
dan glikoneogenesis
8. Untuk mengetahui peran glukosa dalam tubuh
9. Untuk mengetahui patofisiololgi glukoneogenesis
10. Untuk mengetahui hormon yang mempengaruhi glukosa
1.4 Manfaat
Adapun manfaat yang dapat diambil dari makalah ini yaitu sebagai
berikut:
1. Bagi Civitas Akademika
Sebagai informasi tentang glukoneogenesis dalam karbohidrat.
2. Bagi Mahasiswa
Bisa dijadikan bahan kajian pelajar untuk mengembangkan
kemampuan dalam menjelaskan teori dan struktur glukoneogenesis.

BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Pengertian Glukoneogenesis
Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan
karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena
senyawa yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah
sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat
atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup
mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa
darah.
D-glukosa harus dibentuk karena senyawa ini penting untuk fungsi
sebagian besar sel dan mutlak dibutuhkan oleh sistem syaraf dan eritrosit.
Jalur metabolisme ini terjadi terutama di hati dan ginjal, tetapi
glukoneogenesis secara fisiologis tidak berarti dalam otot karena otot tidak
mempunyai enzim glukosa 6-fosfatase yang mengubah glukosa 6-fosfat
menjadi glukosa untuk dilepaskan ke darah. Proses glukoneogenesis
berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses
glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi
glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu
glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan
suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis
glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang
dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga
dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis
mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan
termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses
glikolisis. karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel,
artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversible tersebut, maka
proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain, yaitu:
1. Glukokinase = Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP
2. Fosfofruktokinase = Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP
3. Piruvatkinase = Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Fosfenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam
oksalo asetat.
a. Asam piruvat + CO2 + ATP + H2O asam oksalo asetat + ADP + fosfat
+ 2H
b. Oksalo asetat + guanosin trifosfat fosfoenol piruvat + guanosin difosfat
+ CO2
Reaksi (a) menggunakan katalis piruvatkarboksilase dan reaksi (b)
menggunakan fosfoenolpiruvat karboksilase. Fruktosa-6-fosfat dibentuk
dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara hidrolisis oleh enzim fruktosa1,6-difosfatase
Fruktosa-1,6-difosfat + fosfenolpiruvat + ADP + GDP + fosfat + 2
Glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan
katalis glukosa-6-fosfatase
Glukosa-6-fosfat + glukosa + fosfat
Enzim
glikolitik
yang
terdiri

dari

glukokinase,

fosfofruktokinase, dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang

ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa.
Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka
proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi
tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang
melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang
diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk
fosfoenolpiruvat.
Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi
fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh
piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
1. piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi

membentuk

oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan

dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya

yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan

biotin untuk aktivitasnya.
2. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase
mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat
mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
3. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi
membentuk kembali oksaloasetat
4. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi
membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP
(guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase.
Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi
fruktosa-6-fosfat,

jadi

membalik

reaksi

yang

dikatalisis

oleh

fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan

metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis
dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara
termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika
seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan
energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi
tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan
digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul
piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul
glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP
dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada
saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada
glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama
asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk
glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi

atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat

struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada
manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap
didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil KoA
menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada
permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan
jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila
oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas
pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam
sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat
dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa
disediakan oleh katabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang
umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena
itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat
karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5
karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan
kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino
yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang
seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak
dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

Gambar 1 Ringkasan Jalur Glukoneogenesis (Murray dkk, 2003)

2.2 Jalur Glukoneogenesis

Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan,
yaitu suatu reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi CO_2 +
H_2O dan menghasilkan energi dalam bentuk ATP, dengan proses
oksidasi aerob. Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk
bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses
glikolisis. Asam piruvat digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot
digunakan, jumlah asam piruvat yang dihasilkan melebihi jumlah asam
piruvat yang digunakan dalam siklus asam sitrat. Dalam keadaan demikian
sejumlah asam piruvat diubah menjadi asam laktat dengan proses reduksi.
Reaksi ini akan menghasilkanNAD^+ dari NADH. Pada proses
glikolisis, asam laktat adalah hasil yang terakhir. Untuk metabolisme lebih
lanjut, asam laktat harus diubah kembali menjadi asam piruvat terlebih
dahulu. Demikian pula untuk proses glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak
tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika
lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang
sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi
bisa disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan
glukosa dari senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun
protein. Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun
protein dijelaskan sebagai berikut:
a. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya
asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk
dalam jalur glikolisis.
b. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam
siklus Krebs.

Gambar 2 Lintasan Metabolisme Karbohidrat, Lipid dan Protein

(Perhatikan jalur glukoneogenesis yaitu masuknya lipid dan
asam amino ke dalam lintasan) (Murray dkk, 2003)

10

Gambar 3 Glukoneogenesis Dari Bahan Protein (Dalam hal ini protein telah
dipecah menjadi berbagai macam asam amino) (Murray dkk,
2003)

11

2.3 Pengaturan Glukoneogenesis

Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis
dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus
ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua
lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus
menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan
status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa
dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas
glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi
dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin
dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak
dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas
-oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan
peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam
hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari
otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino
terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan
substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam
lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan
mengarahkan

substrat

masuk

ke

glukoneogenesis

dan

mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA

secara

alosterik

menghambat

mengaktifkan

piruvat

piruvat

dehidrogenase.

karboksilase
Oleh

karena

dan
itu,

menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat.

Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi
menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi
piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa1,6-bisfosfatase

diperantarai

12

oleh

senyawa

yang

baru

ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan

pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzimenzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan
konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan
untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat
bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka.
Fruktosa-2,6-

bisfosfat

secara

alosterik

mengaktifkan

fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase.

Jadi,

bila

glukosa

glukoneogenesis

banyak

dihambat.

maka
Bila

glikolisis

kadar

aktif

glukosa

dan
turun,

peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi

fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat
pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
2.4 Reaksi-Reaksi Glukoneogenesis
Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan
sederhana reaksi glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara
fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa6-fosfat antara glukosa 6-fosfat dan
glukosa, serta antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat
non-ekuilibrum dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan
karenanya secara fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan
oleh sejumlah reaksi khusus.
A.

Piruvat dan Fosfoenolpiruvat

Di dalam mitokondria terdapat
1. Enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B
biotin dan CO2 akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin
berfungsi untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum
penambahan CO2 pada piruvat.
2. Enzim

fosfoenolpiruvat

karboksinase,

mengatalisis

konversi

oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam

bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini, dan CO2 dibebaskan.
Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi
13

endergonik ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah

menjadi fosfoenolpiruvat sehingga mengatasi penghalang energi antara
piruvat dan fosfoenolpiruvat.
B.

Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat

Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang
diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu
enzim spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting
bila dilihat dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan
dapat-tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat
tetapi juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di
hati dan ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim
tersebut diperkirakan tidak terdapat dalam otot jantung dan otot polos.

C.

Glukosa 6-fosfat dan glukosa

Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim
fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase. Enzim ini
terdapat di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta
otot. Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke
dalam darah.

D.

Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen

Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh
enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali
berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivitas enzim
glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis
memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara
glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau
deaminasi, asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain
siklus asam sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat
menjelaskan proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat
menjadi glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat

14

dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat

serta konversi akhir menjadi glukosa langsung.
Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan
pemamah-biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus
asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat
pertama-tama diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA
sintetase yang tepat. Propionil-KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani
reaksi fiksasi CO2 untuk membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini
dikatalis oleh enzim propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog
dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase,
yaitu sama-sama membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin
biotin sebagai koenzim. D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk
stereoisomernya, yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonilKoA rasemase, sebelum langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut
menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang
memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada
manusia dan hewan akan mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil
malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama
metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang
mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar
payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam
lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamahbiak. Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam
lemak yang penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah
menjadi propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan
hanya jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase, yang
dapat menggunakan senyawa gliserol. Enzim ini, yang memerlukan ATP,
ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase
mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini

15

berhubungan dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena

gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh
NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan
ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan
menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik
pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta
glukosa6-fosfatase.

2.5 Prekursor Untuk Glukoneogenesis

Terdapat

empat

substrat

yang

berfungsi

sebagai

precursor

gluconeogenesis. Setiap prekursor untuk glukoneogenesis pada jaringan harus

diangkut dulu ke hati untuk menjadi substrat.
1. Laktat
Glikolisis menghasilkan sejumlah besar laktat di otot, sel darah merah dan
sel-sel lain yang kekurangan mitokondria atau yang memiliki konsentrasi oksigen
yang rendah. laktat dilepaskan otot rangka selama bekerja. Setelah dibawa ke hati,
laktat diubah menjadi piruvat oleh laktat dehidrogenase dan kemudian menjadi
glukosa oleh glukoneogenesis. Glukosa yang dihasilkan oleh hati memasuki aliran
darah dan di bawa ke jaringan. Siklus ini dikenal sebagai siklus Cori. Perubahan
laktat menjadi glukosa membutuhkan energi, sebagian besar merupakan energy
yang berasal dari oksidasi asam lemak di hati. Dengan demikian, siklus Cori
mentransfer energi potensial kimia dalam bentuk glukosa dari hati ke jaringan
perifer .
2. Asam Amino
Sebagian besar asam amino dikatabolisis ke piruvat atau zat perantara
pada siklus asam sitrat. Produk akhir pada jalur katabolisis ini dapat berfungsi
langsung sebagai prekursor pada sintesis glukosa 6 - fosfat dalam sel yang mampu
melakukan glukoneogenesis. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, piruvat

16

yang terbentuk dari katabolisme asam amino ini maupun dari glikolisis harus
diangkut ke hati sebelum digunakan dalam sintesis glukosa.
Siklus Cori adalah salah satu cara untuk pengangkutan ini, yaitu
dengan mengubah piruvat menjadi laktat di otot dan mengubahnya
kembali menjadi piruvat dalam sel hati. Siklus alanine - glukosa adalah
sistem transportasi yang sama. Piruvat dapat menerima suatu gugus amino
dari asam -amino, seperti glutamat, membentuk alanin melalui proses
transaminasi.
Alanin mengalami transaminasi dengan - ketoglutarat saat menuju
hati, membentuk kembali piruvat untuk glukoneogenesis. Aspartat juga
merupakan prekursor glukosa. Aspartat adalah pemberi gugus amino
dalam siklus urea, jalur yang menghilangkan kelebihan nitrogen dari sel.
Aspartat diubah menjadi fumarat dalam siklus urea. fumarat yang
terhidrasi dengan malat, dioksidasi menjadi oksaloasetat. Selain itu,
transaminasi aspartat dengan - ketoglutarat langsung menghasilkan
oksaloasetat.
Dari semua asam amino yang dapat diubah untuk intermediet
glikolitik (molekul disebut sebagai glucogenic) ,alanin mungkin yang
paling penting.Saat berolahraga otot menghasilkan sejumlah besar piruvat,
beberapa molekul diubah ke alanin oleh reaksi transaminasi yang
melibatkan glutamate.
3. Gliserol
Gliserol dari metabolisme lemak dalam jaringan adiposa, diangkut
ke hati dalam darah kemudian diubah menjadi gliserol - 3 - fosfat oleh
gliserol kinase yang hanya ada dalam hati. Oksidasi gliserol - 3 - fosfat
untuk membentuk DHAP terjadi ketika konsentrasi NAD+ sitoplasma
relatif tinggi.
4. Propionate dan Laktat
Pada sapi, domba, jerapah, rusa, dan unta, propionat dan laktat yang
dihasilkan oleh mikroorganisme dalam rumen (lambung berbilik) yang diserap
dan masuk ke jalur glukoneogenesis. Propionat diubah menjadi propionil KoA

17

lalu menjadi suksinil CoA. Suksinil CoA adalah perantara dari siklus asam sitrat
yang dapat dimetabolisme menjadi oksaloasetat. Laktat dari rumen dioksidasi
menjadi piruvat.

18

2.6 Glikolisis Dan Glukoneogenesis Mempunyai Lintasan Yang Sama Tetapi

Arahnya Berbeda, Harus Diatur Secara Timbal Balik
Perubahan keberadaan substrat bertanggung jawab langsung atau
tidak langsung atas sebagian besar perubahan di dalam metabolisme.
Fluktuasi pada konsentrasi substrat di dalam darah yang disebabkan oleh
perubahan keberadaanya di makanan bisa mengubah laju sekresi hormon
yang selanjutnya akan mempengaruhi pola metabolisme pada lintasan
metabolic.
Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas
pengaturan aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme
karbohidrat dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu :
1. Perubahan laju sintesis enzim.
2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel.
3. efek alosterik.

19

Tabel 1 Enzim Enzim Pengatur Dan Adaptif Pada Tikus (Terutama Hati)
Aktivitas Pada
Pemberian
Kelaparan dan
Penginduksi
Karbohidrat
diabetes
Enzim-enzim pada glikogenesis, glikolisis & Oksidasi piruvat
Sistem glikogen
Insulin
sintase

Represor

Aktivator

Inhibitor

Insulin
Glukosa 6fosfat

Glukagon
(cAMP)
fosforilase,
glikogen
Glukosa-6 Fosfat1

AMP,
Fruktosa-6fosfat, p
fruktosa 2, 6bisfosfat
Fruktosa 1,6bisfosfat1
insulin

Asam sitrat
(lemak badan
keton)1 ATP1
glukagon (cAMP)

Heksokinase
Glukokinase

Insulin

Glukagon
(cAMP)

Fosfofruktokinase1

Insulin

Glukagon
(cAMP)

Piruvat kinase

Insulin,
fruktosa

Glukagon
(cAMP)

Piruvat
dehidrogenase

KoA, NAD,
Insulin2, ADP,
piruvat

20

ATP, Alanin,
glukagon
(cAMP),
epinefrin
Asetil-KoA,
NADH, ATP
(asamlemak,
badan keton)

Enzim-enzim gluconeogenesis
Piruvat
Karboksilase

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)
Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Asetil KoA

Insulin

Glukagon?

Fruktosa 1,6bisfosfat

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Glukagon
(cAMP)

Glukosa-6fosfatase

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Fosfoenolpiruvat
karboksikinase

Enzim-enzim pada lintasan pentosa fosfat dan lipogenesis

Glukosa-6 fosfat
Insulin
dehidrogenase
6-Fosfoglukonal
Insulin
dehidrogenase

21

ADP1

Fruktosa 1-6Bisfosfat, AMP,

Fruktosa 2, 6bisfosfat1

1
2

Enzim Malat

Insulin

ATP-Sitratliase
Asetil-KoA
Karboksilase

Insulin
Insulin?

Asam lemak
sintase

Insulin?

Alosentrik
Di Jaringan adipose di hati

(Sumber: Refika, 2013)

22

Sitrat , insulin

ADP
Asil KoA rantai
panjang, CAMP,
Glukagon

2.7 Glukosa Darah Berasal Dari Makanan Glukoneogenesis Dan Glikogenolisis

Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya
akan memebentuk glukosa. Karbohidrat di dalam makanan yang dicerna secara
aktif mengandung residu secara aktif mengandung residu glukosa. Glaktosa dan
fruktosa yang akan dilepas di intestinum. Zat zat ini lalu diangkut ke hati lewat
veha perta hati. Galaktosa dan fruktosa segera dikonversi menjadi glukosa di
hati.
Glukosa dibentuk dari senyawa-senyawa glukogenik yang mengalami
glukoneogenesis. Senyawa ini dapat dogolongkan ke dalam 2 kategori:
1. Senyawa yang melibatkan konversi neto langsung menjadi glukosa tanpa
daur ulang yang bermakna, seperti beberapa asam amino serta propionate.
2. Senyawa yang merupakan produk metabolisme parsial glukosa pada jaringan
tertentu dan yang diangkut ke hati serta ginjal untuk disintesi kembali
menjadi glukosa.
Oleh karena itu , laktat yang dibentuk oleh oksidasi glukosa di dalam
otot rangka dan oleh eritrosit, ditranspor ke hati dan ginjal untuk dijadikan
glukosa kembali, yang membuat unsur ini tersedia lagi lewat sirkulasi untuk
oksidasi di jaringan. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori dan siklus laktat.
Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol di jaringan adipose berasal dari
glukosa darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adipose terus menerus
mengalami hidrolisis untuk membentuk gliserol bebas, yang tidak dapat
digunakan oleh jaringan adiposa dan karenanya akan difusi keluar serta masuk
ke dalam darah. Gliserol bebas ini dikonversi kembali menjadi glukosa lewat
mekanisme glukoneogenesis di hati dan ginjal.
Diantara asam-asam amino yang ditranspor dari otot ke dalam hati
selama masa kelaparan, alaninlah yang paling dominan. Kenyataan ini
kemudian menghasilkan postulasi siklus glukosalanin, yang berefek
pendauran glukosa dari hati ke otot dengan pembentukan piruvat, yang diikuti

23

dengan transminasi menjadi alanin, lalu transpor alanin ke hati, dan kemudian
diikuti oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan neto
nitrogen amino dari otot ke hati dan energi bebas dari hati ke otot dengan
demikian bisa terlaksana. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukosa di
hati dari piruvat berasal dari oksidasi asam-asam lemak. Glukosa juga
dibentuk dari glikogen hati melalui glikogenilisis.
2.8 Peran Glukoneogenesis Dalam Tubuh
Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah
merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga
menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa
hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak dapat dilewati glukosa
dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada jaringan
ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase
pada saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan
konsentrasi beberapa intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang
jauh lebih langsung terhadap pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati.
Walaupun begitu, konsentrasi glukosa di dalam darah merupakan factor penting
yang mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati maupun jaringan
ekstrahepatik.
Peranan berbagai protein pengangkut glukosa, yang ditemukan pada
membran sel dengan masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran,
diperlihatkan tabel 2

24

Tabel 2 Pengangkut Glukosa

Lokasi Jaringan
Pengangkut fasilitatif dua-arah
GLUT 1
Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit
GLUT 2
Hati, sel B pankreas, usus halus,
ginjal
GLUT 3
Otak, ginjal, plasenta
GLUT 4
Otot jantung dan rangka, jaringan
adipose
GLUT 5
Usus halus
Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium
SGLT 1
Usus halus dan ginjal

Fungsi
Ambilan glukosa
Ambilan
dan
pelepasan
glukosa yang cepat
Ambilan glukosa
Ambilan
glukosa
yang
dirangsang oleh insulin
Absorpsi glukosa
Ambilan aktif glukosa dari
lumen dan reabsorpsi glukosa
di tubulus proksimal ginjal
melawan gradien konsentrasi

(sumber : Refika, 2013)

2.9

Patofisiologi Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan
glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang
mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak. Sistem pengaturan juga harus
menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu
pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa
banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi
dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari
cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini
mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati.
Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi
peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi
piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin,
dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke
glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. AsetilKoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat

25

dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi
oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi
menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase
diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat.
Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim
yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu
konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa
langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase
dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka
glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun,
peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan
glukoneogenesis.
2.10 Hormon Lain Yang Mempengaruhi Glukosa Darah
Kelenjar hipofisis anterior menyekresikan hormon yang
cenderung menaikkan kadar glukosa darah dengan demikian
mengatagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon
pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat
hormon dengan prinsip diabetogonik lainnya. Sekresi hormon
pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Hormon
pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu,
missal otot. Sebagian efek ini mungkin tidak langsung, karena
hormon pertumbuhan memobilisasi asam lemak bebas itu
sendiri menghambat penggunaan adiposa dan asam lemak
lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan glukosa.
Pemberian hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama akan
menimbulkan

keadaan

diabetes.

26

Dengan

menghasilkan

hiperglikemia, hormon tersebut merangsang sekresi insulin yg

pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B.
Glukokortikoid (11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks
adrenal dan sangat penting di dalam metabolisme karbohidrat.
Pemberian preparat steroid ini akan menyebabkan peningkatan
glukoneogenesis.

Peristiwa

ini

terjadi

akibat

peningkatan

katabolisme protein di jaringan, peningkatan ambilan asam

amino oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase
serta enzim lainya yang berhubungan dengan glukoneogenesis
di hati. Selain itu, glukokortikoid menghambatpenggunaan
glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan semua
kegiatan ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap
insulin.
Epinefrin

disekresikan oleh mondula adrenal sebagai

akibat dari rangsangan yang menimbulkan stress (ketakutan,

kegembiraan,

perdarahan,

hipoksia,

hipoglikemia,

dll)

dan

menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot karena stimulasi

enzim fosforilase dengan menghasilkan cAMP. Di dalam otot,
sebagai

akibat

tidak

adanya

enzim

glukosa-6-fosfatse,

glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat sedangkan di

hati, glukosa merupakan produk utama yang menyebabkan
peningkatan kadar glukosa darah.
Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang
mempengaruhi

glukosa

darah.

Terdapat

bukti-bukti

eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai kerja diabetogonik

dan bahwa tindakan tirokoidektomi menghambat perkembangan
diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen sama sekali tidak
terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada

27

manusia, kadar glukosa puasa yang normal atau meningkat,

sedangkan

parien

hipertiroid

mengalami

penurunan

kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu,

pasien hipotiroid mempunyai sensitivitas terhadap insulin jauh
lebih rendah bila dibandingkan dengan orang-orang normal atau
penderita hipertiroid.

BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
3.1 Kesimpulan
1. Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat.
Contohnya asam laktat dan beberapa asam amino.
2. Jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai
berikut:
1. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil
KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur
glikolisis.
2. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam
siklus Krebs.
3. Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan
glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang
mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.
4. Reaksi-reaksi enzim glukoneogenesis yaitu : Piruvat dan Fosfoenol piruvat,
Fruktosa 1,6-biofosfat dan Fruktosa, Glukosa 6-Fosfat dan Glukosa, Glukosa
1-Fosfat dan Glukagon

28

5. Terdapat empat substrat yang berfungsi sebagai precursor gluconeogenesis

yaitu : Laktat, Asam amino, Gliserol, Propionate dan laktat.
6. Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan
aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat
dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu : Perubahan laju sintesis enzim,
modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel, dan efek alosterik.
7. Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan
membentuk glukosa.
8. Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan
salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi
salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa
hormon turut mengambil bagian.
9. Bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila
kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan
konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada
glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
10. Hormon yang mempengaruhi glukosa darah yaitu: Kelenjar hipofisis anterior,
glukokortikoid (11-oksisteroid), epinefrin, dan hormone tiroid.
3.2 Saran
Hendaknya perlu ada tambahan kajian makalah glukoneogenesis
selanjutnya dalam struktur maupun proses glukoneogenesis secara lengkap.

29

DAFTAR PUSTAKA

Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Buku Kedokteran EGC : Jakarta.
Jawetz,M.&Adelberg. 1996. Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta.
Jawetz,M.&Adelberg. 1996. Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta
Montgomery, Conway, Spector. 1993. Biokimia. Binarupa Aksara : Jakarta.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2003. Biokimia Harper, Edisi
XXV. Penerjemah Hartono Andry, EGC : Jakarta.
Poedjiadi, Anna. 2007. Dasar-dasar Biokimia.UI Press : Jakarta.
Refika, dewi. 2013. Makalah biokimia tentang glukoneogenesis,(Online).
http://refika-dewi.academiacom. Diaskes Tanggal 18 maret 2016.
Stryer L. 1996. Biokimia Edisi IV. Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah Bagian
Biokimia FKUI). EGC : Jakarta.

30

Supardan. 1989. Metabolisme Karbohidrat. Lab. Biokimia Universitas : Brawijaya.

Yazid, Eisten. 2006. Penuntun Praktikum Biokimia Untuk Mahasiswa Analis. CV
Andi Offset : Yogyakarta.
.

31