REFERAT

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA
PENDAHULUAN
Deformitas atau malformasi bawaan merupakan kelainan atau defek
yang dapat terjadi ketika janin berada dalam kandungan, dan terlihat pada
waktu lahir, maupun terjadi dalam perkembangan anak dikemudian hari
akibat adanya

kelainan biokimiawi atauhistologik. Insidensnya sulit

ditentukan karena kadang kelainan yang ada sangat minimal sehingga

tidak terdeteksi pada waktu lahir.1
Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah suatu
kelainan jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan
manifestasi

kelainan

klinis

berupa

kerapuhan

tulang,

kelemahan

persendian, kerapuhan pembuluh darah, sklera biru, serta gangguan kulit.

Kelainan bentuk yang paling ringan biasanya ditandai dengan osteoporosis
prematur, penderita bisa tidak mengalami patah tulang sampai masa
dewasa, sedang untuk kelainan OI yang berat adalah ditandai dengan
fraktur multipel dengan trauma ringan atau tanpa riwayat trauma sejak
dalam kandungan.2,3
ETIOLOGI
Hampir 90% bentuk klinis OI disebabkan oleh kelainan struktural
atau produksi dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2), komponen
protein utama matriks ekstraselular tulang dan kulit. Sekitar 10% kasus
klinis yang tak jelas, tidak didapat kelainan biokimia dan molekul
prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus ini dikarenakan
deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen. 4,5

EPIDEMIOLOGI
Hanya 3% kelainan bawaan musculoskeletal yang dapat diamati
pada bayi baru lahir, dan pada usia satu tahun dapat mencapai 6%.
Osteogenesis Imperfecta diturunkan secara autosomal dominan. Kejadian
OI

diperkirakan

dari

20.000-60.000

kelahiran

hidup.

Tidak

ada

perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala
muncul bervariasi, terutama gejala mudah patahnya tulang.2,4
PATOGENESIS
Prokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun
matriks tulang dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia,
kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis. Sekitar 30% berat badan
manusia terdiri dari prokolagen tipe I. Secara struktural, molekul
prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai pro1(I)
(disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro2(I)
(disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple
helix itu dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang.
Prolin sering berada di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin
sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang
mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari
helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan
produksi helix. Prokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang
tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun
tak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga
berkurang. Hal ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang,
osteopenia,

dan

terjadi

kerapuhan

sehingga

meningkatkan

angka

kepatahan (fraktur). Lebih dari 200 mutasi yang berbeda mempengaruhi

sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI. Jika
mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen tipe I, maka
terjadi OI fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika
mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan
terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV).

4,6,7

MANIFESTASI KLINIS
OI adalah gangguan yang sangat bervariasi. Seseorang yang
menderita OI mungkin hanya menunjukkan beberapa karakteristik umum.
Beberapa karakteristik merupakan age-dependent, yang tidak terlihat
pada saat bayi atau anak-anak. Karakteristik lain hanya ditemukan pada
tipe OI tertentu. Selain itu, bayi atau anak-anak dengan bentuk ringan dari
OI mungkin tidak memiliki kelainan tulang.8
Selain patah tulang, gambaran klinis OI dapat juga termasuk seperti
berikut:8

Sklera dapat tampak lebih gelap dari normal, dengan warna biru atau

abu-abu.
Dentogenesis

transparan, perubahan warna, rapuh, dan dengan mudah fraktur.

Malformasi tulang, termasuk tulang rusuk yang abnormal, pectus
carinatum

imperfekta,

atau

pectus

yang

ditandai

excavatum,

dengan

gigi

tulang-tulang

yang

panjang

melengkung, kompresi vertebral, spinal curves, skoliosis, kifosis

ringan, dan bentuk tengkorang yang abnormal.

Osteopenia yang dapat terlihat pada x-ray atau dengan pemeriksaan

kepadatan tulang.
Lingkar kepala lebih besar dari rata-rata, atau kepala relatif tampak

lebih besar dibandingkan dengan tubuh yang kecil.

Fontanel menutup lebih cepat dari biasanya.
Tulang wormian terdapat pada tengkorak.
Bentuk wajah tirangular, karakteristik pada bentuk yang lebih berat.
Hilangnya pendengaran, dapat mulai terjadi pada usia dewasa muda.
Disproporsi tubuh
Berat badan bayi lebih rendah dari usianya. Anak yang lebih besar

seringkali overweight.
Kulit terasa lembut dan mudah memar.
Sendi lemah dan tidak stabil, dan kaki datar.
Sebagian besar anak dengan OI memiliki massa otot yang menurun

dan kelemahan otot yang terkait.

Sensitivitas terhadap panas dan dingin, dengan peningkatan jumlah

keringat.
Perkembangan motorik kasar mungkin tertunda akibat fraktur dan

atau hipotonia.
Kecerdasan intelektual normal.
3

Pembentukan extuberant callus, yang biasanya mengikuti fraktur

atau prosedur pembedahan, menunjukkan OI jenis V.
Sejak 1979, OI telah diklasifikasikan berdasarkan tipe, sesuai dengan

skema yang dikembangkan oleh David Sillence M.D. Sistem ini didasarkan
pada cara pewarisan, gambaran klinis, dan gambaran radiologi. Deskripsi
tipe OI memberikan beberapa informasi kepada klinisi dan keluarga
mengenai prognosis sesorang, tetapi tidak dapat memprediksi hasil
fungsional. Penting untuk dicatat bahwa keparahan OI sangat bervariasi,
sehingga keparahan gangguan dapat bervariasi sangat signifikan diantara
tiap orang yang memiliki tipe yang sama. Skema klasifikasi OI terus
menerus berkembang sebagaimana informasi baru tentang OI ditemukan.8

Gambar 1: Skema Klasifikasi OI nenurut Sillence

Tipe I
Bentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering
ditemukan dalam suatu pedigree keluarga yang besar. Menyumbang
sekitar 50% dari total populasi OI. Diturunkan secara autosomal dominan
4

dan disebabkan oleh menurunnya produksi/ sintesis prokolagen tipe I

(functional null alleles). Kebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera
berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak sering,
dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). Fraktur terjadi karena
trauma ringan sedang dan menurun setelah pubertas. Terdapat dua
subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan
subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta. Kelainan lainnya yang
bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot,
kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga
lainnya.3,4,8
Tipe II
Penderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama
kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa
kehamilan. Kematian terutama disebabkan karena distres pernafasan, juga
karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat.Terjadi karena
mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif)
akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan
asam amino lain. Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat
rapuh.Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat
sebagai crumpled appearance pada radiografi. Selain itu juga dapat terjadi
pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang tengkorak tampak lebih
besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan
posterior. Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik
(beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya
distres pernafasan. Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/
mikrognatia. Sklera berwarna biru gelap-keabuan.3,4,8

Gambar 2: Mata pada

Penderita OI

Tipe III
Merupakan

tipe

dengan

manifestasi

klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan

fisik signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri
tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. Terjadi karena point
mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang
diturunkan secara autosomal dominan atau resesif. Berat badan dan
panjang lahir sering rendah. Fraktur sering terjadi dalam uterus. Setelah
lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas.
Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek Bentuk wajah relatif
triangular dan makrosefali. Sklera bervariasi dari putih hingga biru. Sering
dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun). 4,5,8

Gambar 3: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

6

Tipe IV
Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I
yaitu pada rantai COL1A2, kadang pada COL1A1. Merupakan tipe OI yang
paling heterogen karena memasukkan temuan-temuan pada penderita
yang tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya. Fraktur dapat terjadi
dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak
lahir. Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita mempunyai
tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur. Frekuensi
fraktur berkurang setelah masa pubertas.3,4,8

Gambar 4: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

Studi mikroskopis dari tulang OI yang dipimpin oleh Francis Glorieux
M.D.,

PhD.

di

Shriners

Hospital

for

Children

di

Montreal,

telah

mengidentifikasi subset orang-orang yang secara klinis menderita OI tipe

IV tetapi memiliki pola khusus pada tulang mereka. Tinjauan dari riwayat
klinis orang-orang ini ditemukan sifat-sifat umum lainnya. Sebagai hasil
dari penelitian ini, dua tipe (tipe V dan VI) ditambahkan ke dalam
klasifikasi Sillence. Mengeani tipe-tipe ini, perlu diperhatikan hal-hal
berikut:8

Mereka tidak melibatkan deficit tipe 1 kolagen

Masalah pengobatan mirip dengan OI tipe IV
Diagnosis memerlukan pemeriksaan radiografik

dan tulang yang

spesifik
Tipe V
7

Tingkat keparahan OI tipe V adalah sedang. Hal ini mirip dengan OI

tipe IV dalam hal frekuensi patah tulang dan tingkat deformitas tulang.
Yang paling mecolok dari tipe ini adalah hipertrofi calluses besar pada
tulang terbesar pada daerah prosedur bedah. Hipertrofi calluses juga
dapat muncul spontan. Kalsifikasi membrane interoseus antara radius dan
ulna membatasi rotasi lengan dan dislokasi caput radialis. Wanita dengan
OI tipe V yang sedang menunggu kehamilan harus melakukan skrining
hipertrofi callus pada tulang iliaka. OI Tipe V secaran dominan diwariskan
dan mewakili 5 persen dari kasus OI sedang hingga berat.8
Tipe VI
OI tipe VI sangat jarang. Tingkat keparahan tipe VI sedang, tampilan
dan gejala mirip dengan OI tipe IV. Tipe ini dibedakan oleh cacat
karakterisitk mineralisasi yang terlihat pada biopsy tulang. Pewarisannya
mungkin resesif, tetapi belum diidentifikasi.8
DIAGNOSIS
Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama
pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda tiap
penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa
pemeriksaan penunjang. Manifestasi klinis yang bisa ditemukan antara
lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru,
masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran
yang makin progresif setelah masa pubertas.9
Laboratorium biokimia dan molekular
Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi
kulit terutama untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV.
Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI,
melalui kultur villus korion.

Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA

dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi
gen pengkode prokolagen tipe I.
Pencitraan Radiografi pada tulang skeletal setelah lahir (bone survey)
8

Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis,

tidak tampak deformitas tulang panjang. Bisa menunjukkan gambaran
Wormian (Wormian bones) pada cranium. Bentuk sangat berat (tipe II)
tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga,
tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang.
Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau
gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada
awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan
deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur vertebra. Densitas
mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan Dual-Energy X-Ray
Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita.
Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi
kelainan panjang tulang anggota badan. Yang tampak dapat berupa
gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial
yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau
kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang
bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur
iga multipel. Pada foto rongen terlihat penipisan korteks tulang, diafisis
tulang mengecil tetapi ujung-ujung epifisis melebar. USG prenatal ini
terutama untuk mendeteksi OI tipe II.10

Gambar 5: Gambaran Radiologi Tulang pada Bayi dengan OI

Biopsi tulang

Jika memungkinkan, biposi tulang iliaka dapat mengidentifikasi

semua jenis OI. Biopsi tulang invasive, sehingga memerlukan anestesi
umum. Berat badan anak harus setidaknya 22 pond atau 10 kg, untuk
dapat dilakukan prosedur ini. Biopsi tulang dapat diperoleh selama
pembedahan ortopedi.8
PENATALAKSANAAN
Pada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis
imperfecta. Pengobatan hanya bertujuan untuk :2
1. Merawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang
lebih lanjut dapat dicegah
2. Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan
bidai yang baik
3. Mobilisasi untuk mencegah osteoporosis
4. Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan fiksasi interna
Penderita

dengan

OI

memerlukan

penanganan

tim

medis

multidisiplin ilmu. Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak

lahir. Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak
didapatkan pengobatan yang efektif. Tujuan utama pengobatan OI adalah
mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang
dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan
perbaikan bagi anak dengan OI. Bisfosfonat adalah analog sintetis dari
pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga
meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang. Mekanisme
kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia
hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk. pada 30 anak OI
tipe III dan IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis
1,5-3 mg/kg berat badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6
bulan selama 1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat
menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal
meningkat,

penurunan

insiden

fraktur

yang

dikonfirmasi

dengan

pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas

hidup. Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus
10

diteliti. Laporan kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap

hari selama 36 bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan
peningkatan densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur
secara signifikan. Penelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat
intravena dan oral oleh Dimeglio dkk. menunjukkan bahwa keduanya
sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda
biokimia

dari

pertumbuhan

(turnover)

tulang,

dan

mempercepat

pertumbuhan linear. Mereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian

bisfosfonat intravena dan oral pada anak OI sama efektifnya terutama
pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian secara oral lebih diterima oleh
anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intravena.

11-13

Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan

imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi
vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi
vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau
tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Terapi potensial lain yang sampai
saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua
alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan
dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua
memasukkan ribozym ke dalam sel untuk memecah gen mutan.
Tatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi
deformitas. Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan
sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan
osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada deformitas
tulang

panjang

memerlukan

prosedur

osteotomi

dan

pemasangan

intramedullary rod.13
Rehabilitasi medic dan fisik dimulai pada usia awal penderita
sehingga penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi,
antara lain berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan
aerobik.
PROGNOSIS
11

Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi

tingkat fungsional dan lama hidup penderita. Prognosis penderita OI
bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab
kematian tersering adalah gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya
meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat jarang
seorang

anak

dengan

gambaran

radiografi

tipe

II

dan

defisiensi

pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III
biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak
dini, remaja atau usia 40 tahunan sedangkan penderita tipe I dan IV dapat
hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.4
Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda.
Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan
transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV
biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak
tergantung dengan sekitarnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Sjamsuhidajat R, Karnadihardja W, Prasetyono T, Rudiman R. Buku ajar
ilmu bedah Sjamsuhidajat de Jong. Ed 3. Jakaarta: EGC, 2010. Halaman
967.
2. Rasjad C. Pengantar Ilmu Bedah Ortopedi. Jakarta: PT.Yarsif Watampone,
2012. Hal 111-112.
3. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM,
Jenson HB,eds. Nelson textbook of pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia:
Saunders, 2004, 2336-8
4. Chevrel
G.
Osteogenesis

imperfecta.

Aviable

from

www.orpha.net/data/patho/GB/uk-OI.pdf
5. Root AW, Diamond Jr FB. Disorders of calcium metabolism in the child and
adolescent. Dalam: Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2.
Philadelphia: Saunders, 2002, 657-85.
6. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. The molecular and biochemical
basis of genetic disease. Dalam: Thompson and thompson genetic in
medicine, edisi ke-6. Philadelphia: Saunders, 2004, 229-346.
7. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis
imperfecta. Indian Ped 2005;42:1158-6014.

12

8. Guide to Osteogenesis Imperfecta for Pediatricians and Family Practice

Physicians. Available from
http://www.oif.org/site/DocServer/pediatricians_guide.pdf?docID=7941.
9. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic
administration of pamidronate in children with severe osteogenesis
imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-5215.
10.Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ
2001;322:63-4. 16.
11.Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and
intravenous

biphosphonates

therapy

for

children

with

osteogenesis

imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(1):43-5317.

12.Dimeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus
intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone
Miner Res 2006;21(1):132-40
13.Plotkin H, Pattekar MA. Osteogenesis

imperfecta.

Didapat

dari:

www.emedicine.com

13