Captopril merupakan obat yang digunakan untuk mengobati hipertensi dan gagal jantung.

Captopril ini termasuk dalam golongan obat penghambat produksi enzim angiostensin. Dengan
dihambatnya produksi enzim angiostensin maka akan membuat dinding pembuluh darah lebih
rileks sehingga dapat menurunkan tekanan darah sekaligus meningkatkan suplai darah dan
oksigen ke jantung.
Berikut ini merupakan rumus struktur dari Captopril.

Berdasarkan jurnal Synthetic Protocols of a Top-Selling Anti-Hypertensive Drug Captopril: A

Synthon Disconnection Approach oleh Chittaranjan Bhanja and Satyaban Jena terdapat 6 jenis
retrosintesis dan sintesis dari captopril. Namun, pada tulisan saya kali ini akan mengangkat salah
satu retrosintesis dan sintesis yang dilakukan.
Analisis Retrosintesis

1. Captopril (TM) mengalami interkonversi gugus fungsi menjadi senyawa 1. Konversi ini
bertujuan untuk melindungi tiol dengan cara merubah tiol menjadi tioester.
2. Senyawa 1 kemudian mengalami pemutusan C-N amida. Menghasilkan 2 buah sinton.
Pada sinton yang mengandung atom N akan bermuatan - sedangkan pada sinton yang
mengandung atom C akan bermuatan +. Sehingga pada atom N akan berikatan dengan
H membentuk senyawa 2 sedangkan pada atom C akan berikatan dengan Cl membentuk
senyawa 3. Senyawa 2 ini terdapat di pasaran bernama Prolin

3. Karena Senyawa 3 yang tersebut tidak ada dipasaran, maka senyawa 3 harus di
retrosintesis lagi. Pada senyawa 3 akan mengalami inter konversi gugus fungsi pada Cl
menjadi gugus hidroksil membentuk senyawa 4
4. Senyawa 4 kemudian akan mengalami pemutusan ikatan C-S menghasilkan dua buah
sinton. Pada sinton yang mengandung atom C akan membentuk ikatan ganda
menghasilkan senyawa 5. Sedangkan pada sinton yang mengandung atom S akan
berikatan dengan H membentuk senyawa 6.
Jadi dari sini kita peroleh reagen yang digunakan dalam sintesis captopril adalah senyawa nomor
2 (L-prolin), 5 (asam metakrilat) dan 6 (asam tiolaktat).
Sintesis

Senyawa 5 mengalami adisi 1,4 dengan asam tiolakat membentuk senyawa 4, kemudian senyawa
4 ini akan bereaksi dengan SOCl2sehingga terjadi subtitusi gugus hidroksil dengan Cl
membentuk senyawa 3. Selanjutnya senyawa 3 akan mengalami reaksi asilasi dengan L-prolin
menghasilkan senyawa 1. Dari senyawa 1 ini akan terjadi reaksi amonolisis dan terbentuklah
molekul target captopril.
https://ifarida393.wordpress.com/2016/08/19/analisis-retrosintesis-dansintesis-captopril/

KAPTOPRIL
Kaptopril atau captopril adalah salah satu obat yang familiar dibanyak negara, termasuk Indonesia.
Kaptopril ini digunakan secara luas di Indonesia, dan merupakan salah satu obat yang cukup banyak
diresepkan oleh para dokter, baik dokter umum maupun spesialis penyakit dalam. Tulisan ini akan
berusaha menyajikan semua informasi terkait dengan kaptopril dari berbagai aspek.
Kaptopril merupakan salah obat dari golongan Angiotensin-converting enzime (ACE) inhibitor atau obat
yang bekerja dengan cara menghambat kerja dari enzim pengkonversi angiotensin. Kaptopril digunakaan
secara luas dalam penanganan kasus hipertensi dan pada beberapa tipe gagal jantung kongestif.
Kaptopril merupakan agen ACE inhibitor yang pertama kali dikembangkan dan dianggap sebagai
terobosan baru yang baik karena mekanisme kerjanya yang terbilang revolusioner.

NAMA DAN STRUKTUR KIMIA

Kaptopril mempunyai nama sistematik berupa (2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl] pyrrolidine-2carboxylic acid. Obat ini pertama kali dipasarkan dengan nama dagang Capoten yang diproduksi oleh Bristol-Myers
Squib. Penggunaan kaptopril pada wanita hamil sangat tidak direkomendasikan karena obat ini masuk pregnancy
category D. Struktur kimia obat ini adalah sebagai berikut:

Rumus Struktur Kaptopril

SEJARAH
Kaptoril awalnya dikembangkan oleh tiga orang peneliti yang bekerja untuk Bristol-Myers Squib sebuah
perusahaan industri obat Amerika Serikat pada tahun 1975. Para peneliti tersebut adalah Miguel Ondetti,
Bernard Rubin dan David Cushman. Squib kemudian mengajukan permohonan perlindungan paten Amerika Serikat
pada bulan Februari 1976 dan mendapatkan persetujuan pada September 1977.

Pengembangan kaptopril telah mengawali keberhasilan konsep revolusioner dalam hal pengembangan obat yang
berbasis desain struktur. Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) telah dipelajari secara intensif sejak awal abad
20 dan menjadi sebuah sistem yang menjanjikan keberhasilan yang besar pada terapi hipertensi. Renin dan enzim
pengkonversi angiotensin menjadi 2 target utama. Kaptopril menjadi simbol keberhasilan laboratorium Squib dalam
pengembangan ACE inhibitor ini.
Penelitian mengenai kaptopril ini pada dasarnya merupakan kelanjutan dari penelitian sebelumnya yaitu pada tahun
1967, dimana Kevin KF menemukan adanya konversi angiotensin I menjadi angiotensin II berlangsung didalam
sirkulasi paru-paru dan bukannya didalam darah. Sementara itu Sergio Ferreira menemukan bahwa bradikinin
menghilang dalam perjalanannya melalui sirkulasi paru-paru. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dan
menghilangnya bradikinin diperkirakan dimediasi oleh enzim yang sama.

Tahun 1970 Sergio Ferreira menggunakan bradykinin potentiating factor (BPF) dan menemukan bukti bahwa
konversi angiotensin I menjadi angiotensin II menjadi terhambat. BPF adalah sebuah peptida dalam bisa
ular lancehead (Bothrops jararaca), yang merupakan produk penghambat konversi enzim. Kaptopril dikembangkan
dari peptida tersebut dan ditemukan melalui QSAR-based modification yang menunjukan bahwa rantai terminal
sufhidril dari peptida tersebut memberikan potensi penghambatan ACE yang besar.
Kaptopril mendapat persetujuan FDA pada tanggal 6 April 1981. Dan obat ini menjadi obat generik di
Amerika Serikat sejak Februari 1996, dan saat itu eksklusivitas yang dimiliki Squib berakhir.
Pengembangan kaptopril telah dianggap sebagai 'biopiracy' (komersialisasi obat tradisional), karena tidak
adanya keuntungan yang mengalir kepada pribumi Brazil sebagai kelompok masyarakat yang pertama
kali memanfaatkan penggunaan bisa ular tersebut untuk pengobatan.

SINTESIS
Sintesis kaptopril secara kimia dengan memanfaatkan L-proline dan (2S)-3-acetylthio-2-methylpropanoyl
chloridepada kondisi basa (NaOH), yang kemudian diikuti dengan amiolisis dari kelompok asetil yang
kemudian membuka masker tiol bebas.

Sintesis Kaptopril

KEGUNAAN

Hipertensi
Kaptopril dapat digunakan secara tunggal atau dikombinasi dengan agen antihipertensi lainnya dalam
pengelolaan hiperetensi. Karena kaptopril dapat menimbulkan efek samping yang serius (misalnya
netropenia dan agranulositosis) terutama bila diberikan pada pasien yang mengalami penurunan fungsi

ginjal (terutama bila disertai dengan penyakit vaskuler kolagen) atau pasien yang menerima terapi
imunosupresif, obat ini awalnya disiapkan untuk pasien dengan hipertensi (biasanya parah) yang tidak
dapat tertangani dengan baik pada pemberian dosis terapi maksimal agen antihipertensi lainnya dalam
regimen kombinasi (biasanya diuretik, -bloker dan vasodilator) atau ketika regimen tersebut memberikan
efek samping yang tak tertahankan. Namun, pengalaman klinis dengan dosis rendah (150 mg/hari) telah
menunjukan bahwa kaptopril memiliki rasio manfaat-resiko yang menguntungkan dalam
pengelolaan hipertensi ringan hingga sedang dan obat ini dapat digunakan sebagai terapi awal pasien
dengan fungsi ginjal yang normal, dengan resiko efek samping hematologi yang relatif rendah. Pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal, terutama dengan penyakit vaskuler kolagen, kaptopril hanya boleh
diberikan jika antihipertensi lain menghasilkan efek samping yang tak tertahankan atau kombinasi obat
lainnya tidak memberikan respon yang memadai.
The Joint National Committee (JNC 7) on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
Hypertensiondi Amerika serikat merekomendasikan tiazid sebagai terapi awal hipertensi pada
kebanyakan pasien yang tanpa disertai adanya komplikasi penyakit lain. Dalam hal ini tiazid dapat
digunakan sebagai agen tunggal atau kombinasi dengan agen lainnya. Tiazid dapat dikombinasikan
dengan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, beta-bloker atau pun pemblok kanal kalsium.
Penelitian telah menunjukan bahwa penggunaan tiazid dan diuretik lainnya telah terbukti memberikan
manfaat yang tak tertandingi dalam pencegahan komplikasi kardiovaskuler dari hipertensi yang murah
dan dapat ditoleransi dengan baik.
Pertimbangan dalam Memulai Terapi Hipertensi
Terapi obat umumnya dicadangkan untuk pasien hipertensi yang tidak memberikan respon memadai
terhadap terapi non-obat. Terapi non-obat ini diantaranya:
1.
Modifikasi gaya hidup (termasuk diet dan pembatasan asupan natrium)
2.
Aktivitas fisik/olahraga secara teratur
3.
Moderasi konsumsi alkohol
4.
Penurunan berat badan
Beberapa ahli merekomendasikan penggunaan agen antihipertensi untuk setiap pasien yang memiliki
tekanan sistolik/diastolik 140/90 mm Hg yang gagal menurunkan tekanan darahnya dengan modifikasi
gaya hidup. Selain itu awal obat antihipertensi ini umumnya dianjurkan pada pasien yang juga menderita
diabetes melitus, gagal ginjal kronis atau gagal jantung yang memiliki tekanan darah sistolik 130 mg Hg
atau lebih atau dengan tekanan darah diastolik 80 mm Hg atau lebih.
Terapi obat antihipertensi umumnya harus dimulai secara bertahap dengan menilai tekanan darah
mingguan. Penambahan jenis obat kedua dimulai jika monoterapi dengan dosis yang cukup tidak mampu
memberikan efek penurunan tekanan darah yang optimal. Inisiasi kombinasi antihipertensi dapat dimulai
pada pasien dengan tekanan sistolik/diastolik lebih dari 20/10 mm Hg dari nilai yang diharapkan.
Terapi Obat Awal
Untuk hipertensi stadium 1 (tekanan sistolik 140-159 mm Hg atau tekanan diastolik 90-99 mm Hg) tanpa
disertai adanya penyakit kardiovaskuler atau faktor-faktor resiko lainnya, sebagian besar ahli
menyarankan penggunaan dosis rendah tiazid sebagai obat pilihan awal pada kelompok pasien ini.
Untuk pasien hipertensi stadium 2 (tekanan sistolik 160 mm Hg atau lebih atau dengan tekanan diastolik
100 mm Hg atau lebih) tanpa disertai adanya penyakit kardiovaskuler atau faktor-faktor resiko lainnya,
para ahli menyarankan penggunaan kombinasi 2 antihipertensi (biasanya diuretik tiazid dengan ACE
inhibitor, sebuah antagonis reseptor angiotensin II, -bloker, atau pemblok kanal kalsium). Karena adanya
kemungkinan resiko hipotensi ortostatik, maka penggunaan kombinasi antihipertensi harus dimulai
secara sangat berhati-hati terutama pada kelompok pasien dengan diabetes melitus, geriatrik dan
disfungsi otonom.
Terapi Pemeliharaan
Pasien yang gagal memberikan respon yang memadai terhadap terapi awal (1-3 bulan uji coba) dengan
ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, diuretik, -bloker dan atau pemblok kanal kalsium, dosis

dari obat awal dapat ditingkatkan (dosis sebaiknya kurang dari dosis maksimum yang masih dapat
ditoleransi dengan baik), obat lain dapat diganti, atau ditambahkan obat dari kelas lainnya. Sedangkan
pasien yang gagal merespon uji coba dengan pemberian 2 obat harus diobati dengan terapi gabungan.
Kebanyakan pasien hipertensi akan memerlukan 2 atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai tujuan
tekanan sistolik/diastolik kurang dari 140/90 mm Hg atau kurang dari 130/80 mm Hg pada pasien yang
juga disertai dengan diabetes melitus, gagal ginjal kronis atau gagal jantung.
Dengan demikian kaptopril dapat digunakan sebagai terapi inisiasi monoterapi, atau sebagai obat lini
kedua menggantikan obat lain yang tidak memberikan efek memadai atau tidak dapat ditoleransi dengan
baik, atau sebagai komponen suatu regimen dalam kombinasi. Bila sebagai monoterapi kaptopril tidak
cukup mampu menurunkan tekanan darah, maka penambahan diuretik tiazid umumnya mampu
memberikan tambahan pada penurunan darah, dan dapat dilakukan pengurangan dosis salah satu obat
sehingga mengurangi resiko efek samping. Pada pasien hipertensi ringan-sedang (stadium 1 dan 2)
tampaknya kombinasi diuretik tiazid dan kaptopril dapat ditoleransi dengan baik dibandingkan bila diuretik
tiazid dikombinasikan dengan metildopa atau propranolol.
Kaptopril mungkin juga efektif dalam pengelolaan hipertensi yang resisten terhadap obat lain. Kadang
monoterapi kaptopril juga efektif pada penanganan hipertensi berat. Pada pasien yang tekanan darahnya
tidak dapat terkontrol dengan menggunakan kaptopril dan diuretik, penambahan -bloker (misal
propranolol) dapat dibenarkan, namun ada laporan yang divergen tentang kombinasi ini, sehingga masih
diperlukan studi lebih lanjut tentang khasiat dan keamanannya. Pada pasien angina unstabil atau infark
miokard yang disertai hipertensi yang tak terkendali dengan nitrogliserin dan -bloker, maka kaptopril
ditambahkan ke dalam regimen ini.
Toleransi terhadap efek hipotensi kaptopril pada penggunaan jangka panjang tampaknya tak terjadi,
terutama bila obat digunakan bersamaan dengan diuretik. Seperti halnya pada penggunaan agen
antihipertensi lainnya, penggunaan kaptopril tidak bersifat kuratif, penarikan/penghentian pengobatan
dapat menyebabkan level darah kembali kekeadaan sebelum pengobatan. Penghentian penggunaan
kaptopril secara mendadak menyebabkan kondisi hipertensi kembali secara bertahap.
Terapi Antihipertensi untuk Pasien dengan Penyakit Kardiovaskuler atau Faktor-faktor Resiko Lainnya
Penggunaan obat antihipertensi pada pasien yang juga menderita penyakit kardiovaskuler harus sangat
berhati-hati dan bersifat individual dengan memperhatikan obat-obat lain yang digunakan secara
bersamaan, efek samping yang dapat ditoleransi dan tingkat tekanan darah yang diinginkan.

Penyakit Jantung Iskemik

Banyak ahli yang menyatakan bahwa pasien dengan hipertensi dan angina stabil, -bloker menjadi obat
antihipertensi pilihan pertama dengan pemblok kanal kalsium kerja panjang sebagai alternatifnya. Pada
pasien dengan sindrom koroner akut (misalnya angina unstabil dan infark miokard) terapi antihipertensi
yang utama terdiri dari -bloker dan ACE inhibitor. Sedangkan pada pasien dengan infark postmiokard
penggunaan ACE inhibitor, -bloker dan antagonis aldosteron (misal eplerenone dan spironolakton)
dianggap paling menguntungkan.

Gagal Jantung
ACE inhibitor digunakan untuk mencegah kekambuhan gagal jantung serta mengurangi morbiditas dan
mortalitas pada pasien dengan disfungsi sistolik yang mengikuti infark miokard.
Beberapa ahli menyarankan pasien hipertensi dengan gagal jantung (disfungsi ventrikular diastolik atau
sistolik) sebaiknya menerima terapi ACE inhibitor atau -bloker jika disfungsi ventrikular tersebut tanpa
disertai gejala, sementara jika disfungsi ventrikular tersebut disertai dengan adanya gejala atau berada
pada stadium akhir pasien dapat menerima ACE inhibitor, -bloker, antagonis reseptor angiotensin II, dan
atau antagonis aldosteron dalam kombinasi dengan loop diuretik.

Diabetes Melitus
Kehadiran diabetes melitus pada pasien hipertensi meningkatkan resiko penyakit jantung koroner 2 kali
lipat pada pria dan 4 kali lipat pada wanita, dan studi menunjukan bahwa resiko penyakit kardiovaskuler

sekitar sekitar 2 kali lebih tinggi pada pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus dibandingan
dengan pasien hipertensi yang tanpa disertai diabetes melitus. Hasil beberapa penelitian menunjukan
bahwa pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2, kontrol intensif tekanan darah (tekanan sistolik
kurang dari 150 mm Hg dan diastolik kurang dari 85 mm Hg) dengan menggunakan ACE inhibitor (misal:
kaptopril) atau dengan -bloker (misal: atenolol) terbukti memberikan manfaat berupa pengurangan
perkembangan komplikasi diabetes melitus (misal: kematian, stroke, gagal jantung, dan penyakit
mikrovaskuler).
Penelitian terbaru juga menunjukan manfaat ACE inhibitor dalam mengurangi resiko perkembangan
penyakit mikrovaskuler dan makrovaskuler pada pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus baik tipe
1 maupun 2. Berdasarkan penelitian ini dan tentu saja penelitian-penelitian lainya, kebanyakan ahli
merekomendasikan penggunaan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, -bloker, dan diuretik
thiazid, dan pemblok kanal kalsium sebagai terapi awal pasien diabetes melitus dengan hipertensi. The
American Diabetes Association(ADA) menyatakan bahwa jika ACE inhibitor tidak dapat ditoleransi
dengan baik maka antagonis reseptor angiotensin II dapat digunakan sebagai pilihan berikutnya.
Pasien diabetes melitus dengan mikroalbuminuri atau nefropati jelas tidak mampu mentoleransi ACE
inhibitor dan untuk itu pemblok kanal kalsium nondihidropiridon atau -bloker dapat dipertimbangkan
penggunaannya.

Insufisiensi Ginjal Kronis

Pasien hipertensi dengan penurunan fungsi ginjal yang kronis (GFR kurang dari 60 mL/menit per 1,73 m2
atau albuminuria melebihi 300 mg/hari) biasanya harus menerima 3 atau lebih obat antihipertensi untuk
mencapai target tekanan darah (kurang dari 130/80 mm Hg). ACE inhibitor dan antagonis reseptor
angiotensin II telah ditetapkan sebagai terapi lini pertama untuk pasien hipertensi dengan penurunan
fungsi ginjal diabetik maupun nondiabetik dan sebagai upaya untuk pencegahan nefropati.
Sedangkan pada pasien dengan penurunan fungsi gnjal yang parah (GFR kurang dari 30 mL/menit per
1,73 m2) umumnya memerlukan peningkatan dosis loop diuretik yang diberikan dalam kombinasi dengan
antihipertensi lainnya.
Penyakit Serebrovaskuler
Meskipun resiko dan manfaat terapi antihipertensi agresif pada pasien dengan stroke akut belum
dijelaskan, kontrol tekanan darah pada tingkat menengah (sekitar 160/100 mm Hg) dianggap benar
sampai kondisi pasien membaik dan stabil. Pemberian ACE inhibitor yang dikombinasi dengan diuretik
thiazid telah terbukti menurunkan angka kekambuhan stroke.
Pertimbangan-pertimbangan Khusus pada Terapi Antihipertensi

Ras. Secara umum, orang kulit hitam akan cenderung merespon dengan lebih baik monoterapi
dengan diuretik atau pemblok kanal kalsium dibandingkan monoterapi dengan ACE inhibitor, antagonis
reseptor angiotensin II atau -bloker. Namun respon tersebut umumnya berkurang ketika diuretik
dikombinasikan dengan antihipertensi lainnya. Selain itu, para ahli menyatakan bahwa ketika
penggunaan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II dan -bloker diindikasikan untuk pada
pasien hipertensi dengan memperhatikan faktor-faktor resiko kardiovaskuler maka indikasi ini harus
diterapkan secara sama tanpa memperhatikan faktor ras.

Hipertensi renovaskuler atau ganas. Kaptopril terbukti efektif untuk terapi hipertensi renovaskuler
atau ganas, dan pada beberapa pasien terkait pula dengan menejemen hipertensi yang berhubungan
dengan gagal ginjal kronis.

Krisis hipertensi. Kaptopril juga dianggap obat pilihan yang tepat yang secara cepat menurunkan
tekanan darah pada pasien dengan krisis hipertensi yang sifatnya urgency atau darurat. Karena terapi
oral untuk krisis hipertensi dapat mengakibatkan hipotensi yang parah dan efek kardiovaskuler yang
merugikan (misal: infark atau iskemia miokardiak, hipoperfusi serebrovaskuler atau stroke) maka
penggunaan kaptopril dalam hal ini harus sangat berhati-hati. Pengalaman penggunaan kaptopril
memang tidak sebanyak nifedipin (nifedipin tidak boleh lagi digunakan dalam kasus ini). Hipertensi

darurat adalah kondisi hipertensi yang memerlukan penurunan tekanan darah dalam beberapa jam.
Kondisi ini merupakan kondisi yang lebih parah dari hipertensi berat.
http://ruangdiskusiapoteker.blogspot.co.id/2012/11/kaptopril.html