JKCL!l 2003 1A (Edisi Khusts) 69-.3 Jurml Kedokler.

n Cigi
Dite/hitk.1ndi Jokattd Universitrslodonsia
ISSN0854-361X

JALURMOLEKULERMEKANISME APOPTOSIS

Yani Corvianindya
R*, RudyJoelijanto**

*BagianLliologiMulut
**BagianBiomedik
FakultasKedokteran
Gigi Universitas
Jember

Yani Corvianindlr R, Rudy JoetijantoiJalurMolekulerMekaniseApoptosis.JumalKedokremn

Cigi
univenitas
Indonesia.
2003iI0 (EdisjsKhusus): 69-13

Abstract

Apoplosrsor progranmedceli death is a normal condiaionfor developnrentand live

multrcellularorganism.Apoprosisis a morphotogicalphenomnonthal play importanrrole in
physrological processes duringfetal development and in adutt.Mirochondraa ilay an inrponanrrorern
apop()sis Mnochondriacando apoptosis direcrly Milochondriahas2 family oiprorein ect_:. Ocl-:
and BCIXL afe anti apoptosiswhile Bad and Bax are pro apoptosis. There;re 3 differenrmecranrsm
apoptosis.Onegenerated by sjgnalsarisingwithin rhecll anothertriggeredby deathaclivatorsbinding
to reccptorsat rhecell surfaceanda lhird may be triggeredby dangerous agentthatdillerenrnom rwo
waysbetore.Apoprosisaho nedcaspase ascell deathexecuiof.Studyofap;piosisstill doneespcially
in caseofdisease.Somedjsease haveknownrelatedwith disrurbingoiapopiosismechanism for exampli
cancerandaulo immun.This aniclereviewsabourmorecurar mechanism ofapoptosisfor undersranorng
diseasandfuturetherapy.

Key $ords:Apoprosis:
nilochondria:Bcl-2:BaxiCaspase

Pendahuluan darrn darr suatu pohon. Apoplosis

Ilerupakansuaru londisi |lormal pada
Marusia lahir ke dunia dalarr perlernbangan dan kehidupanorganisnrc
leaddarsempurDa. Bagian-bagian rubuh. lnultiseluler''
Ini.irlr)i jan rangandan kali, rerdindarr Sel mengalanri kemalianrcrhadan
nrasr|lg-masing 5 ruas.Pro,e.rersebl lidah berbagai respons dan \elama pro5e5
tcrjadibcgrruiaJadengan mudah.padasaal apoptosismengalami berbagai
lontrol) ao!
nasjh dalan rahapperkembarrgan janin meDgaturnya. Hal ini membuatapoptosis
targanJan kali marih berbeluk sepeni berbeda denga't bentuk kematian sel
1()n.lrkatdan sejalandenganpenumbuhan lainnya yang disebut nekrosis.Nekrosis
Jaflin sel-selyang terdapatpadajaringatl bersifat pasif dan merupakan proses
rda\aDgrnalisehintsga n)embenlukjari_Jari patologisdari kematiansel yang umumnya
langardan kaki sepertiyangdirnilikioleh terjadiakibat responsterhadapfakrordari
reti;p nranusia.Prosestersebutnerupakan luar nisalnya keradangan.islemia alarl
rilrh silu corrtoh dari rrrelantnrr bahan-bahan beracun.Ciri dari nekrosis
apoplosis.Apoptosisberasaldari bahasa adalahadaDyapembengkakan mitokondria.
Yunanilang beranip.osesalamijatuhnla membra[ plasrlla pecah, kromatin

Icnu llnriah
KPI,IKCi
XIII
loli ( orridntnd),uR Rtdr.l.eliianta
rnergalami dispcrsi dan kerusakandini
strukrursel. Scbalikn]a,apoptosisadalah
suatu proses dimana sel memainkan
pcranan aktil terhadapkematiar dirinla
sendifi daD dikode secara genetika serta
jalur-jalurtcrtentu.Apoptosisdapal
rurelalui
terjadi baik dalarn kondisi fisiologis
nraupunpatologis.Ciri apoptosisadalah
adarya hlehhing. kromatin Dlengalarni
kondensasi se(a aktifir)a proses
endonLrkleolisis. I IasilD)a adalah sl
mrr,!.rlani \trilkdge dan berkondensasi
lncrrrbenluk apopbtiL hodies yang
nrefupakanlarget dari sel-selfagosit. Itulah
sbabn)aapoptosisseringdisebutsebagai
rrj
selyangrrelakukanbunuhdiri
Pengctahuan tentang apoptosis
tefus berkembang lefulan1a ! ang
berhubungan dengan suatu pen)akil
Beberapa penyakirsaalioi diketahuilerjadi
akibal adanta gangguanpada nrekanisnrc
)ang mengaluf kcmarian sel itu sendiri.
nrisaln)a pada kanker alan pen)akil
auloimun.tserdasarkan uraiandiataslnaka
padanrakalahini akrn dibahasrrtekanisne
molekuler dari apoptosissehrnggadapat
bergu0a dalanr memaharni nekanisne
tiflbuln]a pen)akit serta lerapi )ang
dis r.akanpadanasa yangakarrdataDg.
Pran Mitokondria Pada Mekanisme
Nlitokondria mernailrkanperanan
]ang pentingpadaPcngaturan kernatiansel
Pcfa an rrirokondria ini perrana kali
dilerdhui pade saal penelitian biokirnia
men|ntukkanprolein )ang tefdapatpada
nrirokonclriadaplt melakukan aktivitas
apoplosir secara lanesung. OrgaDel
nritokoDLlriancnpun-!.nai: kelompok
protein Bcl-2. Protcin Bcl 2 adalah
keluarga protein )ang berperan pada
mekanisnrc apoptosis. Bcl-2 adalah
prokx kogen yang terletak di kromosom
18. Kelompok pcrtama dari keluarga
prot.:n ini sepeni Bcl-2 dan Bcl-XL
be|..sif
at anti-apoptosis sedangkan kelompok
vang lain. scpe(i Bad dan Bax bersilat pro-
apoptosis. Sensilifitas sel ferhadap
ranSsanSan apoptosrs tergantung pada
keserlnbaDgan pft) d:rn anti apoptosisdari
lelu.rfgr Bcl-2. Bila terdapat kelebihan
protein anti apoptosis.sel akan kurang
t0
sensi!if Irro Apoptosisseringdrtcmukan
padasitosoldinana beke{a.sebagalsensot
"
te iadapkerusakanselLrlar.
l\{ckanisme Apoptosis
Apoptosis scring dihubungkan dengan
kematiansel terprograln.Programkcmafran
sel sebenarn)adituiulan kcpada benluk
bentuk kcmatian sel yang ierjadi karcna
ckspresigenvangsecaramorfologibcrbeda
dengan apoptosis.Tahaplrhap apoptosis
sccara sedefhana lcrdiri dari inisiasi.
rcgulasi gen. darr mekanisnle cfektor.
Inisiator.conlohuyaadalahobalobatananti
kanker dan sitokin sepe(i IL- I )'ang
nrengaktivaside(lh rcceptors sepefii Fa\
d^11 tu,tout ttecro!i\ lLt(tot rc.al)kr'\
(INFR). Peftama kali apoprcsistefiadi
pada seal pe umbuhaninlra uterine.yang
bcrgunadalarnnrcmbentuk jari tangandarr
kaki. Mekanisnlcapoprcsissangatpentrng
untuk mengetahuikctidak norrnalan.jantn.
Padaorangde$asa.setiaphari sckiraf l0
mil)ar sel Drati dan untuk nreniaga
keseimbangan seiunrlahsel baru turrbuh
dafi stenr sel. Pada kcadaan nonnal.
homeostasis tidak hanyamerupakanproses
pasiftetapidiaturmelaluiapoptosis.s
TerdapatJ Drekanisme Iang berbeda
pada sel)ang nrerrgalami
apoplosis:
1. Apoptosis )ang berasal dari sinlal
drlanr scl (nrelaluiJalur niiokondria).
Pade rel noflnal. nrcnrbran luar
nrirok,:nrdria mcogekspfesiLan protein
Bcl-l drn Bcl-Xl- pada permukaarrrrya
dan berikalandcngan nrolekulpfoleirr
Apaf'-L Sedangkan kelornpok prc
apopiosisdan keluargatscl 2 seperl
Bad darrBax bekeri.rbaik berin{craks
dengan [3cl2 dan Bcl-Xl- naupun
langsungberinteraksi dcngannrenrbra|
nirokondria. Iniefaksi anlara pro darr
anti apoptosisakibeladan)akcrusakan
dalanr sel lnenlebabkantefganggunya
flngsi norNal anti apoptosls
Kerusakan te$ebul men)cbabkan Bcl-2
melepaskanikatannya dengan Apaf-l
Prolein B.r\ kcrnudian rrrenrherrtul
rrtn",t, ttlnrn. Turc larro dapa
n r c l c s a t rr r ' . r L r n r nI n i r o L o u J r i)dd r .
r n e r rerb . , h k a r t h : l J n g nd\ r r e r r b r J r l
T e u I l m i a hK P P I K CX l l l
 Jdl rt llol ekuler llekan^ e .lpopbs t I

potensial schingga terbeDtuklubang Apoptosis karena | ngsangandeath

pada nilokondria meD]ebabkan aclbalors yang berikalan dengan
lepasnya sitokrom C da||Ldpaptotis rcscptor pcrmukaan sel yaitu TNF- (1.
inlw: ing.fK tor (All: ) dari mitokondria. Llmphotox'n dan Fas Iigand (F-asl).
I leterodirrerisasiBax atauBad dengan Apoptosis dipcngaruhi oleh ._rrt?ir.
Bcl 2 atauBcl-Xl- didugamcnghanrbat p/./k drc.! (caspases). yang di\!akili
efek protektit'Bcl 2 dan Bcl-XL yang oleh interleukin lh unwrthg unnte
bckcrja mencegah pembenlukan (lCE). Rcscplor deuth-tndtrin!
lubang Oleh karcnaitu Bax da. Bad si{:nuling .onUla\ (DISC) sepeni
didugaberperaD tefhadappcmbeniukaD TN!'r I dan fas mmiliki .r?dtl,
lLrbang bcsar \aDg men\ebabkan dondinr (Dt)) Setelah berikatan
terlepasDr"a sibkrom C sebagaiproses dengankomplemerrnya. konlplekligan
a$al mekanismcapoptosis.Keluarnya - reseptof akan nrengirimsinayl ke
silokrom C dar Apaf 1 nrembentuk srtoplaslna melakukan rekrutmen
kornplek deDgan adaptor proleins IRADD atarl
mnlebabkan aktifnya caspaseg FADD/MORT-1 menginisiasi suatu
menghasilkankomplek sitokrom C- mekanisme dimana caspase pro-
Apaf I. caspase9 dan ATP )'angdisebut enzymesdiaktif:kanoleh protcolisisdan
apoptosom Agrcgasr ini lerdapai di bersama dengan caspase8
sitosol.Caspasegadalahsalah suatu nenlebabkan Polv-(lDPRihc'sc)
proteaseyanS berasaldari residu asani Polytnnttt (PARP) membelah dan
aspartal. Aktilnla salu caspase lcrjddi fragmentasiDNA CaspaseE
menyebabkan nktifn\a caspase lain dan seperti JDga caspase 9 nlenginisiasi
menimbulkanaktifitaspfoteoljtik)ang aktifir)a caspase yang lain
tncnyebabkan tcriadinla digcsti nrenyebabkan sel di fagosit Di dalam
struktur prolein pada siroplasrna_ scl. dinana DISC protcin-ligand
dcgradasi DNA kftnnoson dan berirtcraksibukanmefupakaninduklor
akhinrvaselakan di fagosit.rl prirt)crdari rpoplosiskarcndapop(osis
seDdiribcrhutrungan dengrn pclcp srrl
Inter.al taktor apoptogenik dari lnilokondria.
sQnar aPoPtosomc salahsatLrvang tclah diketahuiadalall
r a l sitolronrC I'adr tahaparval.siLokronr
-i3. t- - l C dilepasda.i mitokondriake sitosol
melalui mckanisme )ang bclum
dikclahuitelapidikendalikan oleh Bcl-
-[}i-.*..>aP'P"s's 2."

a Bct 2 Neurons dan sel-sel )ang lain

(;ambarl. Apoprosis
MelalriSif)a I).rlam
Mir(ik0ndri.r'
nrempun\arjalur l-ang berbeda lidak
sepenr 2 jalur scbehmnva (tanpa
adanla caspase)).Apopb.tis-ind cing
lftt)r (AlF) adalah suatLrprotein -!-ang
terlclttk pada nrang antrr memhran
n l | l o k o n ( l r iliJr i l r \ e l r c c f i r l r l s i \ : r l
untuk mati. maka Alliakan dilepaskan
dari nribkondria seperti pelepasan
sitokrom C dan selanjutnya akan
bennigrasikc nukleus ntuk berikalan
dcngan DNA mengirrduksile{adiDr-a
destruksiDNA dan kematiansel.

i e r n ul l m i a hK P P i K GX I I I ll
vani CarrianindydR, Rudr.ketrant.)
"
TsrqEt Eall
:::iiii,.:i"::#"',,;,
,":::n +rFr*::".. ;ilrili
Cgto to|{lc
if c6tl
ylolox|.r.e||5
inre.rod cens) ro commii suicide
(apopros's)
:,^poptosisMelaluiRangsangan
Gambar
Dedth ActtNakts'
Peristiwa Molekulcr Setelxh Aktivasi
Apoptosis
Apoplosis teriadi selama masa
perkembangan danmemua dariselmamalja
Prosesapoptosisbe(ujuansebagaiproteksi
tubuh terhadapbahaya)-angmengancam
hrdupnya. (Jntuk menjalankanpfoses
tersebut.mitokondriamemainkanpcranan
yangsangat vital.Beberapaperist'wa)ang
terjadi setelahproses.apoptosisdiaktifkan
adalahsebagaiberikul" :
a. Pengaruhpada nukleus.Salah satu
taDda apoptosisadalah pcmbelahan
kromosomDNA men.iadiunittrnil
nukleosom.DegradasiDNA Pada
nuklcuspadasel apoplosis diikutioleh
sejumlahaktivasicaspase. Prosesini
menyebabkanpembelahanDNA dan
perubahan nukleus
b. lnaktivasienzim'enzinyang terlibat
pada mekanisme perbaikan DNA
F nir' poly lADP-rihose)polrrneruse
proteinpcrtama
atauPARPadalah )ang
teridentifikasisebagaisubstratuntuk
caspase. PARP berfungsi Pada
mekanisme perbaikan
kerusakan DNA
daD berfungsi sebagaj katalisator
sintesapot IADP-ribase)dan melekat
pada DNA. rnematahkan serfa
memodiflkasi Protein nukleus
KemampuanPARP pada perbarkan
72
kerusakan DNA diundai Pada
PARPolehcaspascl
pembelahan
PerbaikanDNA. Ciaspase meryebabkan
inaktivasiensirnini dan meninrbulkan
DNA.
kerusakan
d. Perubahanpada Proteln Penyusun
nukeus.Lamins adalahprotein lrrld-
n tledr y^ng Drertclihara bcntuk
nukleusdan meDghubungkan interaksi
antarakromalindan membran nuklcus
Degradasi lamin oleh caspase6
menghasilkankondcnsasikromatindan
ntrkleusyanibiasatedihat
fragmentasi
padaselyangmengalarniapoptosis
e. Fragnentasi DNA. Fragmenlasi
DNA menjadiunifunitnukleosom
disebabkanoleh enzim CAD atau
casqaseacti'raledDNasc Secara
normal CAD tcrdapat dalanr
konplck inaktif bersamadengan
ICAD (inhibitor C,4r). Selana
apoptosis.ICAD dibclah olelr
termasukcaspasel,untuk
caspases.
melepas CAI)- CAD adalahDnase
dengan aktivitas spesifik Yan!
tinggi dibandingDNase I dan
DNasc I1, dan menYebabkan
fragmentasinukleusmeniadilebih
cepal
Pembahasan
Apoptosis adalah fenornena
pcranpenlig
morfologiyangmemainkan
padaprosesfisiologiselamalnasaJanrn
hinggadewasa.Sel rrelakukanaktivitas
apoptosissebagaisuatuperistiwapeDtrng
untukmerintangipenyimpangan berbahayi
ke
dan rnencegah penyakit diturunkaD
generasi Apoptosis
berikutnya. terjadikalau
DNA sel rusak atau sel berkembang
mcnjadi lumor. Sel-seldidalam lubuh
ada
manusia menyadari bahwa
penyimpangandalam struktur mefeka
tubuh nanusia.
sendiriyang mengancam
'|cmu
IlmiahKPPIKGXlll
 .ldhtr Molekuler l"lekanise Apotto!is

memrlai kenaliann)a scndiri untuk Mefcola J. MernrerCA Fltrorideand

nreDperpanjang kehiduanmanusia. apoplosrs:
tradingdentalcariesibr cellular
Kcschardr orgd r.Ir( dearh?Cired200j Ap.il 29. A,railable
multiselular- tcflnasuk'nanusia. tidakhanya hI rp :// b nJ.. anr cgi, eI ct crs/
terganrung pada kemampuaD tubuh i 2 2 i7 3 0 1l 5 l 6 + 1 5 7 2 0
meiDproduksisel-sel baru tetapi .juga l Wu M. Ding HF. FisherDE Apoprosis:
molecularmechanism. Cited 2003 April
ditentukanoleh kemampuaD individualsel :9.A!aiJable
UII k Inelakrkd bu ,rh diri padr cddr dal http , \r$ elsntt.el!'publit:'seutch
s(r(h
diperlukan. Seperti dikerahui bahrva
!dngtuar Iegulasi dfropt,r\is dapal 5 SidnriJm J. Bergh J. Ho{ apoptosisis
IneI\ehablan berhagai macam penraLir regulated, and whar goeswrongjn cancer.
r c p c n ik a | l k e r .\ l D \ d r r r A i z h e i m e rJ.i k . , at,r 200l June.322: l5i8-l539
d i b a n d i n g k a n .p o t e n s i b a h a y a , v a n g Nutami. AuerkafiEL Aspek molekuler
disebabkanoleh sel kankef bisa merusak apopiosisi peran keluarga Bcl-2 dan
\eluior tubrih manu.ia. \ente titfd keluarga caspase. JKGL?2001 8 (3): 5l-
56
kehilangan sarusel lebihdapatditerima. ,7
Wang X. The expanding rolc of
H a . i l h a s i lo e r r e l i r i amrer D U r U u l k a l
mitochondria jn apoptosis. Uc, ,.r
bah$a nitokondria mempunvai peranar 2 0 0 1 . 1 5 : 2 9 1219-j j
dalam apoptosistetapi mekanistne!ang 8 . Rcn.hanA(l noolhC. PottenCS Wh! is
,rhcnrrrrr tcrj,d rn:.rh nrclirnbrrlk.rrr apoplosr!. and wh) rs it imponantl,BJll
\ o I l r o ! ( r s i . c l r g r a p c n e l i t i a- p c n c l r r i a r , 2 0 0 1J u n ei 2 2 1 5 1 6 - 1 5 3 8
'rr"lckul(r \adr ,ni d r l i k u L ,t u n l u ^ L Apoptosis. crled 2001April 29 Available
r r c r . ( r a h u i l e h i h j a r r l r r n e l d n r . r n rea r !
lebih rinci. PenelitiantentaDgapoptosis httt): ^e^ t(n c.,, lk!,thdll,tr.xlr'o(t ll
a l a n s e r n a k r Inn e n F I a lI n J s i l a hp e \ a k i l u)tq|{irl)dxt\.1.1t|)pta\1\.lnnl'.t)tuth
h t
keganasan )'angbisa_iuga dijumpaidi dunia
lEJr,klerdnFigr .elli lta nJnlillla rkarl l 0 GarlandJLl. Rudin C. a*rcrro,,r (
indue! rdtpolc-dcpendentupopto!it itt
dapat me-nenrukau terapi )ang tnttLl htniutot)otctitrc r unl d'crti.l.,r
opatta\t! !uptk!\r,t ttt.!tlidtcdhI htl-2,
grolrth Jactot signtling MAP-kikasc-
ktnose.and nahgnantchdrge.Blood 1998
Daftar Pustaka August 92 (4): I2l5-1246.
Yahya H. .Srr/zft kekebdlanhtbuh &
R f p r o d r c , i \ er r d ( , r d r o \ i ' c . r l r r D r \ r * kedJatban di ddlal,inva. Cetakan peftanna.
I,l(.rJ1l Cr.,Ltr ApoprJ.r, , Ied _^nr D z i k r a S e p t e m b e2f0 0 2 :8 6 , 8 1
Apfil 29. A\ailable fiom | 2 . Duke RC. Ojcius DM. E-YoungJD. Cel
http -||r ||.sghr$ ac uLdept.tritununahgt, suicide in hcahh and disease..S.lerly'i.
<tdrtu apoptas6/.atpatet httnl .1,reri.d, 1996 Decernber:48,55
I Reed lC Mechanism of apoprosis ,,1,?J t . l . Z a m z a | nNi . K r o e r n eCr l .T h e m i t o c h o n d r i a
P r r r 2 0 0 0 N o v . 1 5 7( 5 ) : 1 . 1 1 5 - 1 4 j 0 In apoplosis : how Pandoras box opens.
Ndt RcrIlol(dl Bn20A I Jan.2 67,71

TemullmiahKPPIKCxlll ta