REFERAT

FAKTOR NEUROBIOLOGI ADHD PADA ANAK

Disusun Oleh :
MUTIARA ADISTI
1102013190
Pembimbing :
dr. Safyuni Naswati Sp.KJ

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEJIWAAN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RUMAH SAKIT JIWA DR. SOEHARTO HEERDJAN GROGOL
JAKARTA
2017
 BAB I
PEMBAHASAN

1.1 Definisi
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) atau gangguan defisit atensi
dan hiperaktivitas adalah kondisi kronis yang mempengaruhi jutaan anak dan
seringkali tetap ada sampai dewasa. ADHD merupakan kombinasi beberapa masalah
seperti kesulitan untuk menjaga perhatian, hiperaktivitas, dan perilaku impulsif. Anak
dengan ADHD juga dapat memiliki rasa rendah diri, hubungan yang bermasalah, dan
mendapat nilai yang jelek di sekolah. Mereka sering gagal mencapai potensinya dan
memiliki banyak kesulitan komorbid, seperti gangguan perkembangan, gangguan
belajar spesifik, dan gangguan perilaku serta emosional lainnya. 1
1.2 Pengaturan Perhatian, Aktivitas dan Emosi
Perhatian merupakan proses kognitif yang melibatkan beberapa bagian otak
untuk dapat memberikan perhatian yang sepadan sesuai dengan impuls yang diterima.
Mekanisme perhatian tersebut melibatkan usaha-usaha untuk memperkuat impuls
yang ingin direspon dan sekaligus mengabaikan impuls yang tidak ingin direspon.
Impuls yang berada di korteks tersebut perlu diatur agar menghasilkan atensi yang
diperlukan. Impuls tersebut dapat berasal dari sel neuromodulator brain stem dan
basal forebrain. Nukleus dari kedua tempat ini memiliki akson yang berada pada
hampir semua bagian korteks. Pengaturan lain terkait proses atensi di korteks juga
terjadi melalui jaras thalamokortikal yang menghubungkan thalamus dengan korteks.
Pada keadaan diperlukan atensi dengan intensitas tinggi, nucleus mediodorsalis yang
terdapat pada thalamus akan ikut teraktivasi. Nukleus ini berhubungan dengan korteks
prefrontal dan korteks parietal. Selain itu juga nucleus ventrolateral yang terdapat di
thalamus juga ikut membantu tercapai tingkat perhatian yang diinginkan. 2
Thalamus tidak hanya melakukan pengiriman impuls semata, akan tetapi juga
melakukan pengolahan impuls yang diterima. Interaksi antar sel nucleus yang terdapat
di thalamus akan melewati nucleus retiklularis yang bertindak sebagai penghambat
sinyal yang tak diinginkan. Peranan nucleus retikularis tersebut akan menyebabkan
impuls yang akan dikirimkan oleh thalamus menjadi lebih terarah, ke daerah korteks
yang diinginkan. 2

2
 Pengaturan perhatian dihipotesakan terjadi melalui mekanisme Top-Down
Attention dan Bottom-Up Attention. 2
- Top-down attention: melalui proses impuls saraf dikirim oleh korteks
prefrontal ke korteks parietal dan korteks temporal
- Bottom-up attention: rangsangan yang diterima korteks temporal/korteks
parietal akan dikirimkan ke korteks prefrontal
Pengaturan emosi melibatkan beberapa bagian otak terutama pada korteks
thalamus dan amigdala. Kegagalan untuk merespon impuls sesuai tingkatan emosi
yang sesuai menyebabkan seseorang bertindak impulsive dan agresif yang dapat
berbahaya bagi diri sendiri maupun bagi lingkungan sekitarnya. 2
Impuls yang diterima oleh alat sensorik akan sampai ke thalamus dan dikirimkan ke
amigdala dan korteks sensoris. Korteks prefrontal juga terlibat dengan mengatur
impuls yang diterima oleh korteks sensoris. 2
Aktivitas yang sepadan dan bertujuan merupakan hasil olahan impuls yang
melibatkan korteks parietal, korteks prefrontal, ganglia basalis dan serebelum.
Korteks refrontal mendapat sinyal dari korteks parietal. Korteks prefrontal bersama-
sama dengan area tambahan motoric gerak yang sepadan baik intensitas maupun
durasinya. 2
Pengaturan fungsi atensi, aktivitas dan tingkah laku normal dijalankan oleh
otak melalui neurotransmitter terutama katekolamin dan serotonin. Katekolamin
terdiri dari dopamine, norephinefrin dan ephinefrin. Katekolamin tersebut terlibat
dalam pengaturan gerak, emosi dan fungsi visceral. Reseptor katekolamin dapat
ditemukan pada beberapa bagian otak seperti korteks prefrontal, korteks parietal,
korteks anterior cingulate, ganglia basalis, thalamus dan serebelum. 2
Selain katekolamin, neurotransmitter lainnya yang penting dalam pengaturan
atensi,a ktifitas dan tingkah laku normal adalah serotonin. Reseptor serotonin dapat
ditemukan pada korteks serebri dan ganglia basalis. Serotonin ikut serta dalam
pengaturan emosi dan tingkah laku. 2

3
1.3 Etiologi dan Faktor Resiko ADHD
Sampai saat ini belum ditemukan penyebab pasti dari ADHD. Dari berbagai
penelitian yang telah dilakukan dikatakan adanya keterlibatan dari faktor genetik,
struktur anatomi dan neurokimiawi otak dalam terjadinya ADHD.
ADHD merupakan suatu gangguan yang sepertinya mempunyai komponen
genetik. Arena gangguan ini seringkali ditemukan bersamaan pada beberapa anggota
keluarga yang sama. Dari beberapa penelitian genetik dikatakan bahwa saudara
kandung dari anak dengan ADHD mempunyai resiko 5-7x lebih besar untuk
mengalami gangguan yang serupa jika dibandingkan dengan anak lain yang tidak
memiliki saudara kandung dengan ADHD. Sedangkan orangtua yang menderita
ADHD memiliki kemungkinan 50% untuk menurunkan gangguan ini pada anak
mereka. 1
Penyebab ADHD dipahami sebagai disregulasi neurotransmiter tertentu
didalam otak yang membuat seseorang lebih sulit untuk memiliki atau mengatur
stimulus-stimulus internal dan eksternal. Beberapa neurotransmiter, termasuk
dopamine dan norepinephrine, mempengaruhi produksi, pemakaian, pengaturan
neurotransmiter lain juga beberapa struktur otak. Adanya peningkatan ambilan
kembali dopamin ke dalam sel neuron daerah limbik dan lobus prefrontal dikatakan
mengendalikan fungsi eksekutif perilaku. Fungsi eksekutif bertanggung jawab pada
ingatan, pengorganisasian, menghambat perilaku, mempertahankan perhatian,
pengendalian diri dan membuat perencanaan masa depan. Hal ini menyebabkan
kemudahan mengalami gangguan dan ketiadaan perhatian dari sudut pandang fungsi
otak adalah kegagalan untuk “menghentikan” atau menghilangkan pikiran-pikiran
internal yang tidak diinginkan atau stimulus-stimulus kuat.1

Gambar 2.1 Dopamin di otak

4
 Perubahan suasana hati yang cepat dan kepekaan berlebihan merupakan akibat
dari otak yang bermasalah dalam meredam bagian-bagian otak yang mengatur
gerakan-gerakan motorik dan respon-respon emosional. Hal itulah yang membuat
anak tidak dapat menunggu, menunda pemuasan dan menghambat tindakan. Hasil
penelitian oleh Cantwell (1975) dan Morrison dan Stewart (1973) melaporkan bahwa
pada orangtua biologis anak ADHD lebih banyak mengalami hiperaktivitas
dibandingkan dengan orangtua adopsi anak ADHD. Hal ini menunjukkan bahwa
peran herediter sangat besar sebagai salah satu faktor penyebab gangguan ini.1
Penelitian neuropsikologis menunjukkan korteks frontal dan sirkuit yang
menghubungkan fungsi eksekutif bangsal ganglia. Katekolamin adalah fungsi
neurotransmiter utama yang berkaitan dengan fungsi otak lobus frontalis. Pada
penderita ADHD terdapat kelemahan aktifitas otak bagian korteks prefrontal kanan
bawah dan kaudatus kiri yang berkaitan dengan pengaruh proses editing prilaku,
menurunnya kesadaran diri, dan dalam penghambatan respon otomatis terhadap
rangsangan pada otak.1
Perilaku ADHD adalah efek dari kecemasan yang tinggi yang dialami oleh
anak sewaktu kecil, karena anak cemas maka pikirannya bekerja sangat aktif,
memunculkan berbagai mental atau buah pikir, dengan tujuan agar anak bisa sibuk
memikirkan gambar mental atau buah pikir itu sehingga dengan sendirinya
kecemasan mereka akan berkurang. Berdasarkan gambaran diatas, maka nampak
bahwa penyebab ADHD cukup kompleks, antara lain neurologis, herediter dan
lingkungan.1

Dasar Genetik ADHD

Faktor genetik berperan dalam ADHD namun mekanisme nya belum terlalu
dimengerti. Gen yang berperan adalah DRD 4, DRD 5, SLC6A3, SNAP-25 dan
HTR1B. Penelitian genom scan dari alel-alel yang berpotensi dalam ADHD
berhubungan dengan kromosom 5p13, 6q12, 16p13, 17p11 dan 11q22-25. Terjadi
peningkatan yang langka dari delesi kromosom dan duplikasi kromosom pada ADHD.
Terkadang, gejala mirip ADHD muncul pada pasien dengan kelainan neurogenetic
seperti tuberous sclerosis complex, neurofibromatosis I, sindrom turner, sindrom
Williams, fragile x syndrome dll. Walaupun masing-masing penyakit tersebut terjadi
karena keabnormalan genetik yang berbeda-beda, namun efek biological pathway nya
muncul sebagai gejala ADHD. 3

5
Faktor Lingkungan 3
Pre Natal: gaya hidup ibu ketika sedang hamil. Contohnya konsumsi alkohol, yang
merangsang perubahan struktur otak terutama cerebellum. Anak yang sudah terpapar
alkohol saat pre-natal dapat lebih hiperaktif, dispruptive, impulsive dan memiliki
resiko tinggi gangguan psikiatrik. Kebiasaan merokok yang mengandung nikotin.
Reseptor nikotin dapat memodulasi aktivitas dopaminergic. Gangguan fungsi
dopamine sendiri berhubungan dengan ADHD.
Peri Natal: Bayi dengan berat badan sangat rendah dapat juga berhubungan dengan
anak yang di diagnosis ADHD nantinya.
Post Natal: Malnutrisi. Ketidakseimbangan intake asam lemak (omega 3 dan omega
6) berpotensial dalam perkembangan ADHD. Terkadang defisiensi zat besi juga
berpengaruh pada sebagian kasusnya.

Interaksi Genetik-Lingkungan 3
Terdapat relasi antara Gen DRD 4, dan DAT 1 serta paparan substansi ketika
masa pre-natal (contohnya adalah rokok). Interaksi signifikan antara DAT 1 dan
paparan rokok ditemukan pada laki-laki. DAT 1 10-repeat alel pada laki-laki
homozigotmemiliki hiperaktifitas-impulsifitas yang lebih tinggi daripada laki-laki
lain.

1.4 Gangguan Neurotransmitter Pada ADHD

Mekanisme perhatian secara normal merupakan usaha untuk memfokuskan
pada satu rangsangan dengan cara memperkuat rangsangan tersebut sekaligus
mengabaikan rangsangan penggangu yang diterima. Didalam mekanisme tersebut
terdapat peranan beberapa neurotransmitter seperti norephinephrin yang akan
memperkuat rangsangan yang diinginkan dan dopamine yang akan menurunkan
rangsangan pengganggu yang diterima.
Peran Reseptor Dopamin
Dopamin transporter dan reseptor gen adalah komponen penting dari etiologi
ADHD dibanding gen-gen lain. Obat yang biasa digunakan dalam terapi ADHD
(metilfenidat dan amfetamin) juga mempengaruhi signal dari dopamine di otak.

6
Fisiologi Reseptor Dopamin 4
Menurut biokimia, farmakologika, dan fisiologika, 5 reseptor dopamine dapat
dibagi menjadi 2 subtipe. D1-like receptor (termasuk D1 dan D5 dan mengaktivasi
adenilat siklase) dan D2-like receptor (termasuk D2,D3,D4 yang menghambat
adenilat siklase). Reseptor dopamine memerankan peran penting dalam mediasi axis
Hipotalamus pituitary adrenal.
Reseptor Dopamin dalam ADHD 4
Dopamin berperan memediasi kontrol neuromotorik, kognisi, emosi, fungsi
vascular dan prediksi. Disfungsi dari sistem dopaminergic di otak dapat menyebabkan
penyakit neuorpsikologikal seperti Parkinson, sindrom tourettte, adiksi dan
skizofrenia.
Hipotesis dopamine dalam ADHD:
1. Peran penting dalam sistem dopamin di motoric, motivasional, proses
penghargaan, merupakan abnormal di pasien ADHD.
2. Pengaplikasian obat yang bekerja di target reseptor dopamine dapat
memperbaiki gejala ADHD
Reseptor dopamine yang paling memiliki hubungan dengan ADHD adalah D4 dan
D5.
Dopamin D4 reseptor berlokasi di kromosom 11p15.5 dan secara luas
diekspreisikan di otak terutama hippocampus, korteks frontalis, putamen, cerebellum
dan substansia nigra pars compacta. Dalam sebuah penelitian , terdapat hubungan
antara ADHD dengan VNTR (variable number of tandem repeats) dari DRD4.
Pengulangan alel nomor 7 menampilkan hubungan signifikan dari faktor resiko
ADHD. Alel 7 yang diulang dari DRD4 berhubungan dengan perilaku dan bukan
defisit kognitif. 4
DRD4 mempengaruhi sensitivitas post-sinaps saraf di korteks frontal dan
prefrontal. Dimana bagian otak ini adalah pengaturan konsentrasi, daya ingatan
sehari-hari/working memory, internalisasi pembicaraan, emosi dan motivas serta
mengatur dan menguasai periaku. Impuls DRD4 berasal dari korteks frontal dan
prefrontal ganglia basalis (sirkuit frontostriatal) output.
Pada percobaan dengan binatang didapati deplesi dopamine, gangguan fungsi kognitif
(+), kelainan neurotransmitter kateolamin-serotonin
Pada ADHD sendiri terdapat kelainan pada gen yang mengkode DRD4

7
 Dalam penelitian, efek dari transporter dopamine gen DAT 1/SLC6A3 di otak
diteliti antara anak-anak dan dewasa denga ADHD. Dalam dewasa, pembawa
halotype 9-6, alel yang beresiko dalam ADHD dewasa, memiliki volum striatal yang
lebih besar daripada group yang tidak membawa haplotype jenis ini. Level DAT yang
meningkat pada individu dengan pembawa pengulangan alel nomor 9 yang nantinya
akan berujung pada pembersihan ekstraseluler dopamine, sehingga konsentrasi
dopamine ekstraseluler menurun, dan menurunkan signal dopamine. 5

1.5 Gangguan Neuroanatomi Pada ADHD

Bukti yang berkembang menunjukan keterlibatan jaringan frontostriatal dalam

patofisiologi ADHD. Jaringan ini melibatkan korteks prefrontal lateral, korteks
anterior cingulate dorsoanterior, nucleus kaudatus serta putamen. Pada pasien ADHD,
terjadi penurunan volume otak total, korteks prefrontal, ganglia basalis, corpus
callosum dan cerebellum. Penelitian juga menunjukan bahwa adanya penundaan
pematangan korteks Pada anak-anak dengan ADHD, terdapat keterlambatan maturasi
otak yang terlihat; perkembangan substansia nigra 3 tahun lebih lambat daripada
variable kontrol yang sehat. Keterlambatan paling utama terjadi di region prefrontal
dimana terdapat kontrol kognitif meliputi atensi dan motorik. Terdapat juga
penurunan volume dari substansia alba dan corpus callosum. Pada hasil MRI juga
ditemukan perubahan substansia alba ditemukan pada semua kalangan ADHD (anak-
anak, remaja dan dewasa). 3
Rapopurt dkk dari The National Institution of Mental Health melakukan
penelitian pada otak anak dengan ADHD dengan menggunakan MRI, melaporkan
bahwa anak dengan ADHD didapatkan pengecilan lobus prefrontalis kanan, nucleus
kaudatus kanan, globus palidus kanan serta vermis (bagian dari serebelum) pada anak
dengan ADHD jika dibandingkan dengan anak tanpa ADHD. Sebagaimana diketahui
bahwa salahsatu fungsi otak diatas adalah meregulasi fungsi perhatian seseorang.
Lobus prefrontalis dikenal sebagai bagian otak yang terlibat dalam proses editing
perilaku, mengurangi distraktibilitas, membantu kesadaran diri dan waktu seseorang.
Sedangkan nucleus kaudatus dan globus palidus berperan dalam menghambat respon
otomatik yang darang pada bagian otak, sehingga koordinasi rangsangan tersebut
tetap optimal. Sedangkan fungsi serebelum adalah mengatur keseimbangan.

8
Meskipun demilian, apa yang menyebabkan pengecilan lobus atau bagian otak
tersebut masih merupakan tanda tanya yang memerlukan penelitian lebih lanjut. 1
Cook EH dkk dan Barkley dkk (2000) menyatakan adanya peningkatan
ambilan kembali dopamine ke dalam sel neuron di daerah limbic dan lobus
prefrontalis akibat dari perubahan aktivitas dari Dopamine Transporter Gene akibat
dari proses mutasi. Dalam kaitannya dengan studi genetic, Faraone dkk (2001)
menemukan adanya pengulangan alel ke 7 dari reseptor dopamine-4 (D4 Dopamine
Reseptor). Hal ini dikaitkan dengan gangguan dalam fungsi neurotransmitter dopamin
di susunan saraf pusat. Kondisi ini membuat anak dengan ADHD mengalami
kesulitan dalam menjalankan fungsi eksekutifnya, berupa kontrol diri yang buruk dan
gangguan dalam menginhibisi perilakunya. Secara teoritis dengan bertambahnya usia
maka seorang anak seharusnya mampu melakukan kontrol terhadap drinya dengan
baik dan mengendalikan perilakunya dengan lebih terarah sehingga ia mampu
melakukan tuntutan yang dating dari lingkungan sekitarnya. Tetapi kondisi ini tidak
berjalan mulus pada anak dengan ADH. Oleh karena adanya perubahan Dopamine
transporter Gene maka anak dengan ADHD akan mengalami beberapa kondisi
seperti: 1
a. Gangguan dalam non verbal working memory, dengan gambaran berupa:
Kehilangan rasa ‘kesadaran’ tentang waktu, ketidakmampuan untuk
menyimpan informasi di dalam otaknya, persepsi yang tidak sesuai terhadap
suatu objek/kejadian, perencanaan dan pertimbangan yang buruk.
b. Gangguan dalam internalization of self-directed speech, berupa:
Kesulitan untuk mengikuti peraturan yang berlaku, tidak disiplin, self
guidance dan self questioning yang buruk.
c. Gangguan dalam regulasi, motibasi dan tingkat ambang kesadaran diri yang
buruk. Kondisi ini memberikan gejala seperti:
Kesulitan dalam mensensor semua bentuk reaksi emosi dan ambang toleransi
terhadap frustasi yang rendah, hilangnya regulasi diri dalam bidang motivasi
dan dorongan kehendak.
d. Gangguan dalam kemampuan merekonstruksi berbagai perilaku yang sudah di
observasi dalam usaha untuk membangun suatu bentuk perilaku aru untuk
mencapai tujuan dari suatu kegiatan yang sudah ditargetkan, yang ditunjukan
dalam bentuk:

9
 Keterbatasan untuk menganalisa perilaku-perilaku dan mengsintesanya ke
bentuk yang baru, ketidakmampuan untuk menyelesaikan persoalan sesuai
taraf usianya.
Gejala ADHD
Gejala ADHD lebih jelas terlihat pada aktivitas-aktivitas yang membutuhkan
usaha mental yang terfokus. Agar dapat didiagnosa dengan ADHD, tanda dan
gejalanya harus muncul sebelum usia 7 tahun dan kadang sampai usia 2 -3 tahun.
Gejala ADHD terbagi menjadi tiga kelompok, yaitu kurang perhatian, hiperaktivitas
dan perilaku impulsif. Gejala akan meringan seiiring pertumbuhan anak, tetapi tidak
akan menghilang semuanya.
Kriteria DSM-IV-TR untuk Attention Deficit Hyperactivity Disorder
(ADHD) 6
A. Salah satu (1) atau (2)
1. Gangguan pemusatan perhatian (inatensi) : enam atau lebih gejala in atensi berikut telah
menetap sekurang – kurangnya 6 bulan bahkan sampai tingkat yang maladaptive dan
tidak konsisten dengan tingkat perkembangan
a. Sering gagal dalam memberikan perhatian pada hal yang detail dan tidak teliti dalam
mengerjakan tugas sekolah, pekerjaan atau aktivitas lainnya
b. Sering mengalami kesulitan dalam mempertahankan perhatian terhadap tugas atau
aktivitas bermain
c. Sering tidak tampak mendengarkan apabila berbicara secara langsung
d. Sering tidak mengikuti instruksi dan gagal penyelesaian tugas sekolah, pekerjaan
atau kewajiban di tempat kerja (bukan karena perilaku menentang atau tidak dapat
mengikuti instruksi)
e. Sering mengalami kesulitan dalam menyusun tugas dan aktivitas
f. Sering menghindari, membenci atau enggan untuk terlibat dalam tugasyang
memiliki usaha mental yang lama
g. Sering menghilangkan atau ketinggalan hal – hal yang perlu untuk tugas dan
aktivitas
h. Sering mudah teralihkan perhatiannya oleh stimulasi dari luar
i. Sering lupa dalam aktivitas sehari-hari
2. Hiperaktivitas impulsivitasenam (atau lebih) gejala hiperaktivitas impulsivitasberikut
telah meneta selama sekurang-kurangnya enam bulan sampai tingkat yang maladaptive
dan tidak konsisten dengan tingkat perkembangan

10
Hiperaktivitas
a. Sering gelisah dengan tangan dan kaki atau sering mengeliat-ngeliatkan tubuh di tempat
duduk
b. Sering meninggalkan tempat duduk dikelas atau didalam situasi yang diharapkan anak
untuk tetap tenang
c. Sering berlari –lariatau memanjat secara berlebihandalam situasi yang tidak tepat
d. Sering mengalami kesulitan bermain dan terlibat dalam aktivitas waktu luang secara
tenang
e. Sering “siap-siap pergi” atau seakan –akan “didorong oleh sebuah gerakan”
f. Sering berbicara berlebihan impulsivitas
g. Sering menjawab pertanyaan tanpa berfikir lebih dahulu sebelum pertanyaan selesai
h. Sering sulit menunggu gilirannya
i. Sering menyela atau menggangu orang lain
B. Beberapa gejala hiperaktivitas-impusif yang menyebabkan gangguan telah ada sebelum
usia 7 tahun
C. Beberapa gangguan akibat gejala terdapat dalam dua atau lebih situasi
D. Harus terdapat bukti yang jelas adanya gangguan yang bermakna secara klinis dalam
fungsi sosial, akademik dan fungsi pekerjaan

E. Gejala tidak semata-mata sekama gangguan perkembangan pervasif, skizofrenia atau

gangguan psikotik lain dan bukan merupakan gangguan mental lain

11
 DAFTAR PUSTAKA

1. Wiguna T 2010. Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (GPPH),

dalam: Elvira SD, Hadisukanto G. Buku ajar psikiatri. Jakarta: Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia.
2. Yanofandi I S 2009. Perubahan Neuroanatomi Sebagai Penyebab ADHD.
Artikel Penelitian Majalah Kedokteran Andalas.
3. Curatolo P, D’Agati E et al 2010. The neurobiological basis of ADHD. Italian
journal of pediatrics 36:79.
4. Wu J, Xiao H et al 2012. Role of Dopamine Receptors in ADHD: A Systemic
Meta-analysis. Wuhan: Springer.
5. Onnink A H, Franke B, Hulzen K et al 2016. Enlarged striatal volume in
adults with ADHD carrying 9-6 haplotype of the dopamine transporter gene
DAT 1.
6. Sadock B, Sadock V 2004. Buku ajar psikiatri klinis edisi 2. Jakarta: EGC
7. Atlink M, Rommelse N et al 2012. The dopamine receptor D4 7-repeat allele
influences neurocognitive functioning, bu this effect is moderated by age and
ADHD status: An exploratory study. The world journal of biological
psychiatry 13:293-305.

12