Fisiologi Kelenjar Tiroid
Fisiologi Kelenjar Tiroid
1
Terdapat dua lobus kelenjar tiroid yang terletak simetris di kanan-kiri trakea.
Kedua lobus dihubungkan oleh jembatan kecil yang melintang, yang disebut
isthmus (Y: isthmos, isthmus = leher atau bagian organ yang mengecil), yang
kadang-kadang di tengah-tengahnya terdapat jaringan tiroid, yaitu lobus
piramidal yang berkembang dari duktus tiroglosus.
Kelenjar tiroid mempunyai dua macam sel. Yang satu berupa sel C (Clear)
yang memproduksi hormon kalsitonin. Yang satu lagi berupa sel folikel yang
menjadi dinding folikel (acinus). Folikel atau acinus ini di dalamnya berisi bahan
yang terwarnai oleh proteinaseus berwarna merah jambu dan tercampur
membetuk cairan koloid. Bila kelenjar dalam keadaan tidak aktif, folikelnya besar
dan koloidnya banyak, serta sel-sel folikelnya gepeng. Bila kelenjar dalam
keadaan aktif, folikelnya kecil dan sel-selnya berbentuk kuboid atau kolumnar,
serta batas-batas koloidnya berlekuk-lekuk membentuk lakuna (ceruk)
reabsorpsi. Mikrofili dan kanalikuli berjuluran dari puncak sel-sel folikel ke koloid,
Di dalam sel folikel banyak terdapat retikulum endoplasma seperti halnya pada
sel kelenjar yang lain dan juga terlihat banyak tetes-tetes sekresi. Sel-sel folikel
bertengger pada lamina basalis yang memisahkannya dari kapiler berfenestrasi
(fenestra = jendela).
3’ 3
C 2 C C
5’ 5
N 2
T3 = triiodothyronine
3
berada di dalam sel. I esensial untuk fungsi normal tiroid, tetapi baik defisiensi
maupun kelebihan I dapat menghambat fungsi tiroid.
Kelenjar ludah, mukosa gaster, plasenta, korpus siliare mata, pleksus
korioideus, dan kelenjar mama juga mempunyai NIS yang mentransport juga I
melawan selisih konsentrasi, tetapi asupannya tidak dipengaruhi oleh TSH.
Kelenjatr mama juga mengikat I dan membentuk diiodotirosin, tetapi tidak
membentuk T3 dan T4. Makna proses ini sama sekali belum diketahui.
4
menjadi diiodotirosin (DIT). Kemudian terjadi oksidasi kondensasi DIT yang
menghasilkan T4. Sedang T3 mungkin terbentuk oleh kondensasi MIT dan DIT,
sedang RT3 mungkin terjadi oleh kondensasi DIT dan MIT. Pada kelenjar tiroid
manusia, distribusi rata-rata senyawa iodine yaitu 23% MIT, 33% DIT, 35% T4,
dan 7% T3. RT3 hanya merupakan zat yang dapat dirunut (traces).
Sekresi
Setiap harinya kelenjar tiroid mensekresi sekitar 80 g (103 nmol) T4, 4 g
(7 nmol) T3, dan 2 g (3,5 nmol) RT3. MIT dan DIT tidak disekresikan. Sel-sel
tiroid mereabsorpsi koloid dengan proses endositosis (fagositosis), sehingga
pada sel yang aktif terlihat lacuna-lakuna (ceruk-ceruk) reabsorpsi pada batas
pinggir koloid. Di dalam sel, globule koloid menyatu dengan lisosome. Ikatan
peptide antara gugus yang teriodinasi dan tiroglobulin diputus oleh protease
dalam lisosome, dan T4, T3, DIT, dan MIT dibebaskan ke sitoplasma.
Tirosine yang diiodinasi (DIT dan MIT) di-deiodinasi oleh enzim
deiodinase iodotirosin dan iodin yang dibebaskan digunakan kembali untuk
sintesis hormon. T4 dan T3 tidak mengalami deiodinasi, dan dilepas ke peredaran
darah. Kadang-kadang terdapat kelainan kongenital tidak adanya enzim
deiodinase iodotirosin. Pada pasien ini DIT dan MIT terdapat dalam kemih dan
terdapat gejala defisiensi iodium.
5
Globulin tertentu juga dapat mengikat hormon tiroid (thyroxine binding globulin =
TBG). Albumin mmpunyai kapasitas terbesar dalam mengikat hormon tiroksin,
sedang TBG terkecil. Namun afinitas T4 terhadap TBG tinggi, sehingga sebagian
besar T4 dalam plasma lebih banyak yang terikat pada TBG. Sebagian besar T 4
dalam plasma (99,98%) terikat pada protein. Yang bebas hanya sekitar 0,2 ng/dl.
Sebagian besar T3 juga terikat pada protein. Hanya sekitar 0,2% (0,3 ng/dl) yang
bebas.
Sebagian besar T4 dan T3 dimetabolisme di hati dan ginjal. Sebagian
besar T3 dan RT3 yang beredar merupakan hasil deiodinasi T4.
Distribusi T4 dan T3 biasanya dinyatakan dalam rasio T3/T4. Rasio T3/T4
yang paling tinggi yaitu di hipofisis dan di korteks serebri.
6
T3 umumnya mempunyai efek 3 – 4 kali lebih kuat dan lebih cepat
dibandingkan T4. Hal ini disebabkan karena ikatan antara T 3 dengan protein
kurang kuat, sebaliknya ikatan dengan TR lebih kuat. RT 3 bersifat inert.
7
akan berwarna kekuningan. Kekuningan karena karotenemia dapat dibedakan
dengan jaundice karena pada karotenemia sklera mata tidak kuning.
Kulit umumnya mengandung bermacam-macam protein yang
berkombinasi dengan polisakaride, asam hialuronat, dan asam sulfat kondroitin.
Pada hipotiroidisme, zat-zat tersebut berakumulasi dan merangsang terjadinya
retensi air sehingga menimbulkan kesan bengkak (myxedema). Bila hormon
tiroid diberikan, protein dimetabolisme dan terjadi diuresis sampai miksedema
sembuh.
Sekresi air susu akan berkurang pada hipotiroid dan meningkat oleh
hormon tiroid. Hal ini sering dimanfaatkan oleh pabrik susu. Hormon tiroid tidak
merangsang metabolisme uterus, tetapi esensial untuk proses menstruasi
normal dan fertilitas.
8
(exchanger) Na+-Ca2+. Hasil akhirnya yaitu meningkatnya frekuensi dan
kekuatan kontraksi jantung.
Di dalam otot jantung terdapat dua isoform myosin heavy chain (MHC),
yaitu -MHC dan -MHC. Keduanya disandikan oleh dua gen yang sangat
homolog yang pada manusia berlokasi berurutan pada lengan pendek kromosom
17. Setiap molekul miosin berisi dua heavy chain dan dua pasang light chain.
Miosin yang mengandung -MHC aktivitas ATPasenya lebih kecil dibandingkan
miosin yang mengandung -MHC. Pada orang dewasa, -MHC predominan di
atrium dan jumlahnya meningkat oleh hormon tiroid. Ekspresi gen -MHC
dihambat dan gen -MHC ditingkatkan pada hipotiroid.
9
refleks lutut sering dilakukan untuk menilai fungsi tiroid, tetapi refleks juga
dipengaruhi oleh faktor-faktor lain.
10
Hormon tiroid meningkatkan absorpsi karbohidrat di usus, efek yang
mungkin tidak bergantung kepada efek kalorigenik. Pada hipertiroidisme, glukose
plasma meningkat dengan cepat setelah makan kartbohidrat, kadang-kadang
bahkan melebihi transport maksimum ginjal. Turunnya juga cepat.
11
Pada percobaan hewan, sekresi TSH juga ditingkatkan oleh dingin, dan
dikurangi oleh hangat.
TSH manusia merupakan glukoprotein yang mengandung 211 gugus
asam amino, ditambah heksose, heksosamin, dan asam sialat. TSH terdiri dari 2
subunit, yaitu dan . Subunit disandikan oleh gen di kromosom 7 dan subunit
oleh gen di kromosom 1. Subunit dan kemudian digandengkan nonkovalen
di tirotrop. TSH- identik dengan subunit dari LH, FSH, dan hCG-.
Spesifisitas fungsi TSH ditentukan oleh subunit , Struktur TSH bervariasi dari
spesies ke spesies, tetapi TSH mamalia aktif secara biologi pada manusia.
Waktu paruh TSH manusia sekitar 60 menit. TSH dirombak terutama di
ginjal dan sebagian kecil di hati. Sekresinya berfluktuasi, mulai meningkat sekitar
pukul 9 malam, mencapai puncaknya sekitar tengah malam, dan menurun pada
siang hari. Laju sekresi rata-rata sekitar 110 g/d dan kadar dalam plasma rata-
rata sekitar 2 U/ml.
Karena subunit TSH sama dengan subunit hCG, maka kadar yang
tinggi hCG dapat merangsang reseptor tiroid. Pada tumor plasenta, kadart hCG
dapat sangat tinggi sehingga dapat menimbulkan hipertiroidisme ringan.
12
Sistem utusan kedua (second messenger system)
Molekul sinyal yang dikeluarkan/disekresikan keluar dari sel dan bekerja
dari luar sel merupakan first messenger. First messenger ini bekerja melalui
reseptor, baik yang terdapat di membran sel maupun yang terdapat di dalam
sel/nukleus. Hormon merupakan salah satu first messenger.
Di dalam sel terdapat molekul sinyal yang meneruskan rangsangan first
messenger yang mengaktifkan reseptor dalam membran/sel ke protein sasaran
atau ke suatu faktor transkripsi yang terdapat di dalam sel yang berfungsi
segbagai efektor. Molekul sinyal yang terdapat di dalam sel didefinisikan
sebagai second messenger atau utusan kedua.
Ada beberapa sistem utusan kedua, dia antaranya yaitu cAMP, cGMP,
phospholipase C (PLC), diacylglycerol (DG), inositol 1,4,5-triphosphat (IP 3), dan
Ca2+. Secara langsung atau melalui serangkaian reaksi kimia di dalam sel,
utusan kedua ini meneruskan rangsangan ke efektor yang biasanya berupa
protein/enzim atau faktor transkripsi gen. Zat kimia yang terlibat reaksi kimia di
dalam sel antara utusan kedua dan efektor ada yang menyebutnya sebagai third
messenger, fourth messenger, dsb.
Efektor utusan kedua dapat berupa kanal ion di membran sel atau di
struiktur membran di dalam sel, enzim tertentu, atau faktor transkripsi. Reaksi
yang dapat terjadi yang dialami efektor tadi di antaranya reaksi fosforilasi,
hidrolisis, dsb., yang menyebabkan efektor tadi menjadi aktif. Kalau itu kanal ion,
kanal ion yang waktu istirahat tertutup setelah dirangsang menjadi terbuka, atau
sebaliknya kalau waktu istirahat terbuka menjadi tertutup. Reaksi sel oleh
terangsangnya efektor tadi dapat terjadi potensial aksi kalau itu sel saraf atau sel
otot, dan selanjutnya terjadi penjalaran impuls atau kontraksi otot. Kalau itu
enzim, maka enzim mengaktifkan fungsi sel tertentu. Ca 2+ ion misalnya dapat
menimbulkan proses eksositosis pada ujung akson atau pada sel kelenjar. Kalau
efektornya berupa faktor transkripsi, maka akan menggiatkan gen untuk
membuat mRNA dan membuat protein tertentu, dsb.
Calcitonin
13
Hormon lain kelenjar tiroid yaitu kalsitonin. Kalsitonin diproduksi oleh sel
parafolikular atau sel C (clear cell) yang terdapat di sela-sela folikel kelenjar
tiroid. Kalsitonin manusia merupakan molekul yang terdiri atas 32 gugus asam
amino dengan berat molekul 3500. Gene yang membentuk kalsitonin ini juga
membuat tidak hanya satu mRNA tetapi beberapa mRNA, sehingga protein yang
dihasilkan ada beberapa dan disebut sebagai calcitonin gene related peptide
(CGRP). Pada manusia ada CGRP- dan CGRP-, yang ternyata dibentuk oleh
dua macam gen (gen-nya sendiri-sendiri). Kalsitonin dari spesies lain juga
mempunyai 32 asam amino, tetapi ada beberapa perbedaan. Kalsitonin ikan
salmon menarik perhatian dunia kedokteran karena efeknya pada manusia lebih
kuat dari kalsitonin manusia sendiri.
Sekresi kalsitonin meningkat bila kelenjar tiroid diperfusi dengan larutan
berkadar Ca2+ tinggi. Pengukuran kalsitonin darah dengan imunoesei
menunjukkan bahwa kalsitonin tidak diekskresi sebelum kadarnya di dalam
darah mencapai 9,5 mg/dl. Di atas kadar itu, kadar kalsitonin plasma berbanding
langsung dengan kadar kalsium plasma. Agonis reseptor -adrenergik, dopamin,
estrogen, gastrin, CCK, glukagon, dan sekretin merangsang sekresi kalsitonin.
Gastrin mempunyai efek rangsangan yang paling kuat. Kalsitonin manusia
mempunyai waktu paruh sekitar 10 menit.
Reseptor serpentin (GPCR) untuk kalsitonin terdapat pada tulang dan
ginjal. Kalsitonin menurunkan kadar Ca 2+ dan fosfat dalam darah. Efek ini terjadi
dengan menghambat resorpsi tulang. Efek ini bersifat langsung. Kalsitonin
menghambat fungsi osteoklas in vitro. Kalsitonin juga meningkatkan ekskresi
Ca2+ melalui kemih.
Fungsi kalsitonin pada orang dewasa belum seluruhnya diketahui. Pada
thyroidektomi tidak tampak tanda-tanda defisiensi kalsitonin asal kelenjar
parathyroid utuh. Para ilmuwan dengan demikian menduga bahwa kalsitonin
berfungsi penting pada saat pertumbuhan dan menyusui. Pada saat itu
diperlukan pertumbuhan tulang sehingga Ca 2+ lebih banyak tertimbun di tulang.
Dalam hal ini fungsi osteoklat perlu lebih dihambat.
14
Metabolisme kalsium dan fosfat
Kalsium merupakan molekul sinyal di dalam sel yang esensial dan juga berfungsi
pada berbagai proses ekstrasel.. Maka pengaturan kalsium tubuh sangat penting dan vital.
.Di dalam tubuh orang dewasa muda terdapat sekitar 1100 g (27,5 mol). Sembilan puluh
sembilan persen kalsium di dalam tubuh terdapat dalam tulang tubuh (skeleton). Kadar
dalam plasma sekitar 10 mg/dl atau 5 mEq/L atau 2,5 mmol/L, sebagian terikat pada
protein sebagian dalam bentuk bebas dan dapat berdifusi.
1. Kalsium bebas dan berbentuk ion (Ca2+) di dalam sel merupakan utusan kedua
(second messenger) yang sangat penting, juga diperlukan untuk kontraksi otot,
pembekuan darah, dan fungsi sel saraf. Berkurangnya kadar kalsium ekstrasel
menyebabkan gangguan eksitasi pada saraf dan otot. Kondisi yang sering terjadi
yaitu tetani hipokalsemia, yaitu terjadinya spasme otot-otot, terutama otot-otot
ekstremitas dan laring. Laringospasme dapat menjadi sangat berat dan
menyebabkan tersumbatnya jalan napas sehingga terjadi asfiksia yang fatal.
2. Sebagian besar kalsium diikat oleh protein plasma. Maka untuk mengetahui
jumlah total kalsium yang terdapat dalam plasma harus mengetahui kadar protein
plasma. Elektrolit lain dan pH juga berpengaruh pada kadar Ca 2+ bebas yang
terdapat dalam plasma. Gejala tetani dapat terjadi pada pasien yang mengalami
hiperventilasi, meskipun kadar Ca2+ cukup tinggi. Hiperventilasi menyebabkan pH
meningkat (kadar ion H menurun). Peningkatan pH ini akan meningkatkan jumlah
ionisasi protein sehingga protein dapat mengikat Ca2+ lebih banyak, akan
mengurangi Ca2+ bebas, sehingga dapat terjadi tetani. Kalsium yang terdapat
dalam tulang ada dua macam. Yang pertama yang siap bertukar dengan kalsium
plasma dan merupakan reservoir kalsium plasma, dan yang kedua yang di dalam
tulang lebih stabil dan hanya sedikit saja berdisosiasi. Dengan demikian selalu ada
pertukaran antara kalsium di dalam plasma dan kalsium di dalam tulang. Sehari
sekitar 500 mmol kalsium yang masuk dan keluar dari tulang. Kalsium yang
kedua lebih berperan pada proses remodeling tulang, yang mengandalkan proses
resorpsi dan deposisi kalsium di tulang. Proses pertukaran yang melibatkan
kalsium yang lebih stabil ini hanya menyangkut 7,5 mmol/hari.
15
3. Kalsium juga merupakan bagian semen antarsel yang mengikatsel-sel pada tight
junction.
Ca2+ ditransport menembus brush border epitel usus melalui suatu kanal yang
disebut transient receptor potential vanilloid type 6 (TRPV6) yang kemudian diikat oleh
protein yang disebut calbindin-D9k. Pengambilan kalsium oleh kalbindin ini dengan
demikian tidak mengganggu proses signaling epitelium yang melibatkan kalsium.
Kalsium yang diabsorpsi ini kemudian di kirim ke peredaran darah melalui
sodium/calcium exchanger atau calcium dependent ATPase. Mungkin ada proses absorpsi
kalsium cara lain yang belum diketahui.
Fosfor
Fosfat terdapat di dalam molekul ATP, cAMP, 2-3-difosfogliserat, banyak protein,
dan senyawa lain di dalam tubuh. Fosforilasi dan defosforilasi protein terjadi pada
pengaturan berbagai fungsi sel. Maka sangat penting metabolisme fosfat diatur secara
ketat dan bersama-sama dengan pengaturan kalsium. Jumlah fosfat total tubuh kira-kira
500 – 800 g, 85 – 90% terdapat di dalam skeleton. Total fosfat plasma sekitar 12 mg/dl.
Sebagian besar merupakan senyawa organik.dan selebihnya terdapat dalam PO43-.,
HPO42-, dan HPO4-.
Pi (fosfat inorganik) difiltrasi di glomerulus, tetapi sebagian besar direabsorpsi
melalui kotransporter dengan Na. Na-Pi Iia dan NaPi-Iic.
16
Vitamin D3 dimetabolisme oleh enzim yang merupakan anggota superfamili
sitokrom P450 (CYP). Di hati vit. D3 dikonversi menjadi 25-hidroksikolekalsiferol
(kalsidiol, 25-OHD3). 25-kolekalsiferol dikonversi di dalam sel tubulus proksimal ginjal
menjadi metabolit yang lebih aktif 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang juga disebut
kalsitriol atau 1,25-(OH)2D3. Kalsitriol juga dibentuk di makrofag sebagai sitokin.
Kadar normal plasma 25-hidroksikolekalsiferol sekitar 30 ng/mL dan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol sekitar 0,03 ng/mL (sekitar 100 pg/L).
17
1,25-dihidroksikolekalsiferol juga meningkatkan jumlah molekul Ca2+-ATPase
dan TRPV6 di sel-sel usus sehingga kapasitas absorpsi kalsium dari makanan juga
meningkat. Sebagai akibat meningkatnya absorpsi kalsium di usus, 1,25-
dihidroksikolekalsiferol memfasilitasi reabsorpsi Ca2+ diginjal melalui meningkatnya
ekspresi TRPV6 di tubulus proksimal ginjal, meningkatkan aktivitas sintesis osteoblast,
dan penting untuk proses kalsifikasi matriks tulang. Kekurangan vit. D pada anak
menimbulkan penyakit ricketsia dan pada orang dewasa osteomalasia.
Suatu protein anti-aging yang disebut -Klotho akhir-akhir ini ditemukan yang
bekerja secara resiprokal dengan 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Tikus yang kekurangan
-Klotho akan cepat menjadi tua. 1,25-dihidroksikolekalsiferol dipengaruhi kadar Ca2+
dan PO43-.
Kelenjar Parathyroid
Manusia umumnya mempunyai 4 kelenjar
parathyroid. Setiap kelenjar kaya akan
pendarahan (vaskularisasi), besarnya sekitar
3 X 6 X 2 mm. Di dalamnya terdapat dua
macam sel, yaitu chief cell yang jumlahnya
banyak dan mempunyai apparatus Golgi
yang prominent dan retikulum endoplasma,
dan secretaaory granules, yang berfungsi
mensintesis dan mensekresi hormon
parathyroid (PTH). Sel lain yaitu sel oksifil
Ganong;s Review of Medical Physiology
yang berisi granul oksifil sejumlah besar
mitokondria di dalam sitoplasmanya.
Pada manusia sebelum pubertas jumlahnya sedikit dan meningkat dengan bertambahnya
umur. Fungsinya belum jelas.
18
Sintesis dan metabolisme PTH
PTH manusia merupakan polipeptide linear dengan berat molekul 9500 dan
tersusun dari 84 gugus asam amino. Disintesis sebagai bagian dari molekul yang lebih
besar dengan 115 gugus asam amino (preproPTH). Pada waktu masuk ke dalam
retikulum endoplasma, deretan gugus asam amino pendahulu diambil dari terminal amino
membentuk 90 asam amino polipeptide proPTH Enam gugus asam amino selebihnya
diambil pada saat masuk ke dalam aparatus Golgi, tinggal 84 gugus asam amino sebagai
PTH yang kemudian dimasukkan ke dalam granula dan dilepaskan sebagai produk
sekresi utama sel chief.
Kadar PTH yang utuh di dalam plasma sekitar 10 – 55 pg/mL. Waktu paruhnya
sekitar 10 menit. PTH yang disekresikan dengan cepat dirombak oleh sel Kupffer di hati
menjadi fragmen-fragmen yang mungkin tidak mempunyai efek biologi sebagai hormon.
PTH dan fragmen-fragmennya diekskresi oleh ginjal. Imunoesei modern hanya dirancang
untuk mengukur aktivitas PTH yang utuh (1 – 84), tidak untuk mengukur keaktifan
fragmennya.
19
terdapat di otak,plasenta, dan pankreas. Terdapat reseptor ketiga CPTH yang bereaksi
dengan gugus karboksil, bukannya dengan terminal gugus amino seperti reseptor yang
lain. Dua reseptor yang pertama bekerja berpasangan dengan protein G S dan melalui
heterotrimerik protein G mengaktifkan adenilil siklase membentuk cAMP. PTH/PTHrP
reseptor juga mengaktifkan PLC melalui Gq meningkatkan Ca2+ dan mengaktifkan
protein kinase C. Namun bagaimana second messenger yang kedua ini mempengaruhi
Ca2+ di dalam tulang belum jelas.
Pengaturan sekresi
Ca2+ yang beredar dalam darah bekerja secara langsung pada kelenjar paratiroid
melalui mekanisme umpan balik negatif terhadap sekresi PTH. Hal ini terjadi melalui
reseptor Ca2+ CaR di membran sel. Dengan jalan ini, bila Ca2+ plasma tinggi PTH
dihambat dan Ca2+ ditimbun di dalam tulang. Sebaliknya bila Ca2+ rendah sekresi PTH
meningkat dan Ca2+ dimobilisasi dari tulang.
1,25-dihidroksikolekalsiferol bekerja secara langsung pada kelenjar parathyroid
menurunkan mRNA preproPTH. Peningkatan fosfat plasma menstimulasi sekresi PTH
dengan merendahkan Ca2+ plasma dan menghambat pembentukan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol
Magnesium diperlukan untuk memelihara respons sekresi parathyroid normal.
Gangguan pelepasan PTH yang terjadi oleh berkurangnya respons target organ terhadap
PTH yang ,menyebabkan terjadinya hipokalsemia biasanya terjadi karena defisiensi Mg.
PTHrP
Protein lain yang mrempunyai aktivitas yang sama dengan PTH yaitu parathyroid
hormone related protein (PTHrP) yang diproduksi oleh berbagai jaringan di dalam tubuh.
Mempunyai 140 gugus asam amino yang disandikan oleh gene pada kromosom 12. PTH
disandikan oleh gen pada kromosom 11. PTHrP lebih banyak bekerja secara parakrin.
PTHrP mempunyai efek yang jelas pada pertumbuhan tulang rawan pada
kehidupan intrauterin. PTHrP juga terdapat di otak dan bekerja menghambat kerusakan
oleh excitotoxic pada perkembangan neuron. Juga berperan pada transport Ca2+ di
plasenta. PTHrP juga terdapat di keratosit di kulit, di otot polos, di gigi
20
Daftar Acuan:
1. Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL (2010). 23 rd Edition. McGrawHill
Lange.
2. Silverthorn DU, (2010(. Human Physiology. An Integrated Approach. 5 th Edition.
Pearson International Edition.
3. Guyton AC, Hall JE, (2006). Textbook of Medical Physiology. 7 th Edition.
Elsevier Saunders.
21