SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN PADA OSTEOARTRITIS : TERAPI POTENSIAL TERBARU

Achmad Fikry

Journal Reading

Osteoartritis (OA) merupakan penyakit persendian kronik yang paling banyak dapat
menyebabkan nyeri pada sendi, kekauan sendi, deformitas serta penipisan celah sendi yang dapat
mempengaruhi kualitas hidup pasien, dan dapat mengenai beberapa sendi, seperti sendi lutut, pinggang,
tangan, dan kaki. Patologi yang terjadi pad OA ialah akibat degenarasi kartilago sendi, yang menyebabkan
kerusakan kondrosit dan hilangnya matriks ekstraseluler.

Komponen Sistem Renin-Angiotensin (RAS), seperti Renin, enzim angiotensin-converting (ACE),

angiotensin II (Ang II) dan reseptor angiotensin (ATR) memiliki peran penting dalam regulasi tekanan
darah. Beberapa penlitian menunjukkan sebagian besar komponen RAS, termasuk ACE, AT1R, AT2R,
terdapat pada jaringan synovial pada hewan dan manusia yang berperan dalam patogenesia OA dan
Atritis Reumatoid (RA), dimana didapatkan hubungan peningkatan level komponen RAS dengan tingkat
keparahan inflamasi dan beratnya atritis. Selain itu, pemberian terapi yang menginhibisi AT1R san ACE
menunjukkan perbaikan klinis dengan penurunan faktor inflamasi, serta menghambat perkembangan
penyakit OA.

Gambar . Komponen RAS dan terapi inhibisi dan agonis terhadap OA

Efek Potensial Terapi komponen RAS terhadap RA

Inhibitor Renin dan OA

Renin merupakan suatu protease yang disintesis oleh sel jukstaglomerulus dan tubulus distal
ginjal, yang mengkatalis produksi Agt I menjadi angiotensinogen. Penelitian sebelumnya mendapatkan
bahwa level renin berhubungan dengan kejadian dan perkembangan OA. Aliskiren merupakan suatu non-
peptide agen renin-blocking yang dapat menghambat produksi renin yang aktif sehingga dapat
memproteksi jaringan kartilago. Yen dkk, melakukan suatu penelitian yang menguji efek penggunaan
Aliskiren terhadap osteoklas pada kondrosit, diujikan pada hewan coba tikus yang OA, dengan penurunan
kadar agen protektif kartilago seperti interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor-a (TNF-a), Runx dan
procollagen n-terminal propeptide tipe I. Setelah pemberian aliskerin didapatkan hubungan peningkatan
kadar agen protektif kartilago dengan penurunan level komponen RAS (reninm ACE,AT1R), sehingga
memberi kesan aliskiren dapat menjadi terapi tambahan pada OA.

Inhibitor ACE dan OA

ACE merupakan enzim penting dalam RAS, yang berperan dalam menjaga stabilitas cairan tubuh
dan elektrolit. ACE mengkatalis perubahan Ang I dan Ang II sehingga terjadi vasokonstriksi pembuluh
darah, sekresi aldosterone dan berperan dalam proses patologi OA. Inanir dkk, meneliti efek mutasi
methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) C677T dan mutase insersi/delesi (I/D) gen ACE
terhadap resiko OA pada orang Turki. Pada penelitian tersebut dikumpulkan genomic DNA dari 421 pasien
( 221 pasie OA dan 200 pasien kontrol), dan genotype polimorfisme I/D gen ACE, hasilnya menunjukkan
genotype gen ACE DD dan genotipe gen CC MTHFR lebih tinggi pada pasien OA dari pada populasi sehat.
Qing dkk, mengevaluasi hubungan antara polimorfisme ACE rs4343 dan rs4362 dengan OA, menunjukkan
polimorfisme ACE rs4343 dan rs4362 lebih banyak pada pasien OA daripada populasi normal. Sama
dengan, Tang dkk, mendapatkan bahwa kaptopril memiliki efek proteksi pada kartilago tikus yang OA.

Ang II Inhibitor dan OA

Ang II merupakan suatu oktapeptida aktif yang tidak hanya bertugas dalam regulasi tekanan darah
dan homeostasis humoral tapi juga berkonstribusi dalam respon inflamasi. Pattacini dkk, mengasumsikan
bahwa terapi Ang II terhadap fibroblast pada pasien OA yang menunjukkan apoptosis pada sel synovial.
Pada beberapa penelitian sebelumnya melaporkan aktivasi RAS local menstimulasi ekspresi sikokin
osteoclast-generating pada osteoblast.

Inhibitor AT1R dan OA

Seperti yang telah diketahui bahwa terdapat dua reseptor untuk angiotensin, AT1R dan AT2R.
Pada berbagai jaringan dan organ Ang II mengatur pertumbuhan sel dan apoptosis melalui AT1r dan AT2R
sebagau autokrin dan parakrin, dimana AT1R memediasi sebagian besar fungsi Ang II. Ang II diproduksi
oleh jaringan synovial melalui AT1R untuk meregulasi perfusi dan pertumbuhan synovial. Antagonis AT1R
dapat menjelaskan peran angiotensin pada atritis. Yan dkk, mendapatkan bahwa tikus dengan OA yang
diterapi dengan Aliskerin menunjukkan penurunan ekspresi AT1R, menghambat RAS local dan
menghambat destruksi kartilago.

Agonis AT2R dan OA

 Hasil penelitian Tang Dkk, menunjukkan pada pasien OA terdapat peningkatan mRNA AT1R dan
ekspresi protein, sementara terjadi penurunan mRNA AT2R dan ekspresi protein pada tibia proksimal tikus
dengan OA, selanjtnya terdapat peningkatan ekspresi AT2R dan penurunan ekspresi AT1R pada tibial
proximal pasien OA yang telah diterapi dengan kaptopril.

Terapi potensial hubungan antara komponen RAS dan repon inflamasi pada OA

Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa inhibitor AT1R dan ACE serta agonis AT2R
memiliki efek proteksi pada OA. Contohnya saja, pada hewan coba yang menderita atritis akut dan kronik
menunjukkan bahwa inhibitor ACE dapat menghasilkan efek antiinflamasi dan menghambat keparahan
atritis. Bird dkk, meneliti penggunaan penghambat ACE Ramipril selama 8 minggu dan menunjukkan
bahwa penghambatan ACE dapat meningkatkan fungsi endotel dan penurunan konsentrasi TNF-a. Silveira
dkk, menemukan bahwa kadar Ang II yang diinduksi dari AT1R dan ACE meningkat pada tikus coba dengan
OA. Wang dkk, melaporkan efek terapi dari losartan yang diberikan pada tikus coba OA berhubungan
dengan peningkatan regulasi dari AT2R dan penurunan regulasi AT1R. Sehingga, saat ini AT2R agonis dapat
dijadikan sebagai terapi baru dalam menajemen inflamasi dan penyakit imun.

Mekanisme potensial dari komponen RAS yang terlibat dalam jalur pensinyalan OA

1. Jalur NF-kB
Pattacini dkk, mengkonfirmasi bahwa efek dari terapi Ang II pada apoptosis dari FLS pada pasien
OA dan RA, hasilnya menunjukkan bahwa Ang II berperan sebagai mediator penting dari
pertumbuhan FLS dan menurunkan kemampuannya untuk apoptosis yang diaktivasi oleh jalur
NF-kB dan menghambat kaskade caspase.
2. Jalur c-Jun N-terminal kinase (JNK)
Jalur JNK merupakan jalur pensinyalan penting dihilir TGFb. Jalur JNK dapat secara efisien dan
spesifik menghasilkan multiple sinyal stimulasi dalam respon inflamasi ekstraseluler. Yamagashi
dkk, mengkonfirmasi bahwa fosforilasi dari JNK dapat ditingkatkan oleh Ang II di sel kartilago dan
penghambat AT1R (Olmesartan) mengembalikan fosforilasi JNK dan menghambat progresi OA
pada tikus coba.
3. Jalur VEGFR/Tie-2
Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan peran mediator inflamasi dalam ekspresi VEGF pada
fibroblast sel synovial OA dan pada angiogenesis, serta peningkatan level ekspresi faktor
proangiogenesis ini dan VEGF berkorelasi positif dengan tingkat keparahan OA.
4. Jalur aksis Axna2/Azna2R
Yi dkk, menemukan bahwa jalur Axna2 / Axna2R meningkatkan proliferasi sel endothelial vaskuler
dan meningkatkan ekspresi dari MMPs, VEGF. Angiopoietin 2 melalui jalur sinyal HH sehingga
meningkatkan angiogenesis. Hasil dari penelitian tersebut juga menunjukkan peran Axna2 untuk
lebih memahami perkembangan atritis. Ekpresi yang berlebihan dari Axna2 dapat meningkatkan
perkembangan atritis dan penghambatan Axna2 dapat memberikan potensi baru dalam
menurunkan angiogenesis dengan terapi atritis.
 Aktivasi RAS lokal pada kartilago berhubungan dengan penurunan matriks kartilago dan terlibat
dalam regulasi OA

Perubahan patologis pada pasien OA seperti hipertrofi kondrosit, degradasi matriks kartilago,
kalsifikasi kartilago, dan sclerosis tulang perivaskuler. Kawakami dkk, menemukan bahwa sebgaian
kondrosit mengekspresikan AT1R dan AT2R melalui RT-PCR dan menunjukkan peningkatan ekspresi
dengan stimulasi dari IL-1 dalam patologi OA. Walaupun, hipotesis bahwa AT2R berbanding terbalik
dengan fungsi AT1R pada hipertrofi kondrosit pada sebagian besar penelitian, namun mekanisme
spesifiknya masih kontroversial. Tsuka moto, dkk menemukan bahwa aktivasi AT2R pada RAS, hipertrofi
kondrosit dapat diinduksi, dimana dikarekteristikan dengan peningkatan ekspresi dari kolagen tipe X,
MMP-13 dan Faktor 2 Run-related Transcription, sementara aktivasi AT1R menekan efek pada sek ATDC5.
Secara keseluruhan dari beberapa penelitian mengindikasikan bahwa aktivasi dari RAS local berasosiasi
dengan OA dan kunci aktivasinya merupakan target baru untuk pencegahan dan terapi OA.