Expert Review of Ophthalmology

ISSN: 1746-9899 (Print) 1746-9902

Pathophysiology of diabetic macular edema – a

background for current treatment modalities
Christos Haritoglou, Mathias Maier & Albert Augustin

Abstrak
Pendahuluan: Diabetic macular edema adalah penyakit yang mengancam penglihatan dan penyebab
utama kebutaan untuk orang-orang di usia kerja. Patogenesis atau patofisiologi dari kondisi ini adalah
multifaktorial dan memiliki berbagai jalur yang berbeda, seperti peradangan, modulasi integritas
pembuluh darah dan traksi pada vitreomacular interface. Pentingnya hal ini dipertimbangkan sebagai
target utama dalam pengobatan modern terhadap diabetic macular edema, tinjauan saat ini bertujuan
untuk memberikan wawasan yang terperinci dalam pemahaman terkini terkait patofisiologi dari penyakit
ini.
Area yang dicakup: Ulasan ini membahas artikel penelitian termasuk ilmu dasar dan studi klinis serta
ulasan artikel yang berfokus pada peradangan, jalur VEGF dan peran vitreomacular interface. Literatur
dicari menggunakan Medline / PubMed dan artikelnya dipilih berdasarkan relevansinya dengan topik
yang akan dibahas.
Komentar ahli: Dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan tentang patofisiologi diabetic macular
edema telah meningkat secara signifikan. Beberapa jalur yang berinteraksi dengan berbagai faktor
pertumbuhan, sitokin, respon seluler dan sebagainya, telah diidentifikasi. Beberapa wawasan ini telah
berhasil ditransfer ke dalam strategi pengobatan saat ini, seperti penekanan VEGF atau perawatan
antiinflamasi menggunakan steroid. Ini akan menjadi tantangan di masa depan tidak hanya untuk
mengidentifikasi lebih lanjut aspek patofisiologis tambahan lainnya, tetapi juga untuk lebih memahami
interaksi dan relevansinya sebagai target pengobatan potensial dan kombinasi potensial.

Kata kunci : diabetic macular edema, inflammation, growth factors, VEGF

1. Pendahuluan
Meskipun terdapat berbagai strategi penatalaksanaan yang sangat efektif seperti penatalaksanaan laser,
farmakoterapi intravitreal atau pembedahan vitreoretinal diabetic macular edema (DME)(Gambar 1),
DME masih menjadi penyebab kebutaan paling sering di dunia pada orang-orangusia kerja dan karenanya
mengakibatkan beban sosial ekonomi yang tinggi (1-3). Insidensi retinopati diabetik berkorelasi dengan
durasi diabetes: Sepertiga pasien dengan diabetes tipe II menderita retinopati diabetik setelah lima tahun,
meningkat menjadi hampir 80% setelah 15 tahun (2). Pada pasien dengan diabetes tipe I, jumlahnya
dilaporkan 17% setelah lima tahun dan 98% setelah 15 tahun (3). Pembentukan DME diketahui menjadi
penyebab utama gangguan penglihatan terutama pada pasien dengan diabetes tipe II, sedangkan retinopati
diabetik proliferatif sebagian besar terlihat pada pasien dengan diabetes tipe I. Sekitar 90% pasien dengan
diabetes tipe I menjadi buta baik karena retinopati diabetik proliferatif dan / atau perkembangan edema
makula (3).
Berkenaan dengan pengobatan fotokoagulasi laser DME mengikuti protokol ETDRS yang
merupakan satu-satunya modalitas pengobatan berbasis bukti untuk mempertahankan penglihatan pada
pasien dengan DME sampai awal 2000 (4-6). Namun demikian, terutama dalam fovea yang melibatkan
edema makula, hasil penatalaksanaan dengan laser tidak selalu bermanfaat dan hasil fungsional sering
bervariasi dan kadang-kadang tidak memuaskan. Namun, seiring dengan meningkatnya pemahaman kita
tentang patogenesis kompleks dan multifaktorial dari patofisiologi DME, strategi terapi farmakologis baru
muncul selama beberapa waktu terakhir termasuk inhibitor vascular endothelial growth factor (VEGF)
dan steroid (7-13). Percobaan secara klinis dan dalam praktik sehari-hari, terapi farmakologis intravitreal
ini menawarkan pemulihan visual yang lebih baik dan stabilisasi dalam jangka waktu yang lama pada
pasien yang mengalami DME. Ulasan terbaru saat ini memberikan pembaruan yang komprehensif tentang
latar belakang patofisiologis sebagai pendekatan pengobatan farmakologis dengan fokus pada proses
inflamasi, peran VEGF dan dampak operasi vitreous serta vitreoretinal dalam pengembangan (dan
pengobatan) DME.

2. Patifisiologi diabetic macular edema

Perkembangan retinopati diabetik merupakan proses multifaktorial. Meskipun hiperglikemia adalah faktor
risiko utama yang berkontribusi pada patogenesisnya, mekanisme kerjanya yang tepat masih belum jelas.
Hiperglikemia berkelanjutan mempengaruhi beberapa faktor vasoaktif (VEGF), protein kinase C (PKC),
angiotensin II), yang semuanya saling terkait dan dapat mempengaruhi perubahan struktural dan
fungsional pada retinopati diabetik dan edema makula.

2.1 Peradangan (leukostasis, sitokin inflamasi)

Dalam penyelidikan sebelumnya proses oksidatif serta reaksi inflamasi pada pasien dengan diabetes
mellitus diidentifikasi dan diukur, masing-masing. Selain itu, terdapat korelasi yang signifikan antara
perubahan biokimia dan kontrol glukosa darah. Terdapat juga ekspresi yang mempromosikan
pertumbuhan profil sitokin pada diabetes (14-18). Sangat masuk akal untuk pembentukan keduanya yaitu
retinopati diabetik dan makulopati dari perspektif biokimia. Entitas penyakit ini terutama didorong oleh
empat jalur biokimia: (a) protein jalur kinase C (PKC), (b) jalur advanced glycation end products, (c) jalur
poliol, dan (d) jalur heksosamin (19). Perubahan biokimia yang dihasilkan dari jalur ini menyebabkan
peningkatan stres oksidatif, penyebaran reaksi inflamasi dan disfungsi vaskular yang menyebabkan
penderitaan pada saraf. Secara detail, proses oksidatif dan reaksi inflamasi menghasilkan peningkatan
faktor pertumbuhan dan beberapa sitokin. Yaitu adalah interleukins (ILs), matrix metalloproteinases
(MMPs), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), angiopoietin, dan tumor necrosis factor (TNF).
Ekspresi berlebih dari molekul-molekul ini bertanggung jawab atas kerusakan Blood-retinal barrier
(BRB) dan progresivitas DME (20).

2.1.1 Jalur Protein kinase C (PKC)

Hasil hiperglikemia dalam sintesis diasilgliserol (DAG) merupakan second messenger penting. Molekul
ini mengaktifkan isoform Protein kinase C (PKC) (21). Hal tersebut berkaitan dengan DAG-PKC yang
memainkan peran penting dalam patogenesis DME (22, 23). Sebagai konsekuensi dari terjadinya
gangguan aktivasi PKC pada blood-retinal barrier (BRB) (24). Efek ini tidak hanya dimediasi melalui
VEGF-A (25) tetapi juga hasil dari aktivasi PKC oleh metabolit oksidatif yang diproduksi langsung oleh
hiperglikemia atau sebagai akibat dari upregulasi advanced glycation end-products (AGEs). Selain itu,
AGE dapat langsung mengaktifkan PKC (26). Selanjutnya, PKC bertanggung jawab atas fosforilasi dan
perubahan protein tight junction yang akhirnya mengakibatkan kerusakan BRB. PKC juga terlibat dalam
apoptosis neuron retina yang diinduksi hiperglikemia. Proses ini bisa dimediasi oleh jalur Protein Kinase
B (Akt) yang memulai transduksi sinyal. Akt memfosforilasi banyak substrat sehingga mengakibatkan
berbagai efek pada sel seperti aktivasi regulator apoptosis sebagai respons terhadap hiperglikemia (27,
28).

2.1.2 Jalur Advanced glycation end-products (AGEs)

Kadar glukosa intraseluler yang tinggi bereaksi secara non-enzimatik dengan kelompok protein amino,
lipid dan asam nukleat untuk membentuk Schiff’sbase yang dapat dibalik, yang kemudian dikonversi
menjadi Produk amadori (produk glikasi) stabil dan selanjutnya dimetabolisme menjadi AGEs (29).
AGEs memodulasi dan mengubah berbagai fungsi seluler. Pada sel endotel reseptor untuk AGE (RAGE)
telah diidentifikasi (30). Telah ditemukan pada pasien yang menderita DME yang mengikat AGEs dari
RAGE sehingga menyebabkan perubahan intraseluler yang mengakibatkan disfungsi endotel dan
kerusakan BRB. Interaksi AGEs / RAGE membuat retinopati diabetik melakukan proses propagasi
sendiri sehingga meningkatkan stres oksidatif (31), sitokin proinflamasi (32) dan ekspresi VEGF-A (33).
Mekanisme ini kemudian menyebabkan kerusakan BRB lebih lanjut dan degenerasi neuron retina. AGEs
telah terbukti neurotoksik terhadap neuron retina yang mengakibatkan kematian sel saraf tergantung
waktu dan dosis. Proses fatal yang terjadi pada sel saraf ini dimediasi oleh reactive oxygen species (ROS)
yang diregulasi oleh interaksi AGE-RAGE (34). Keduanya, AGEs dan ROS telah ditemukan dapat
menginduksi degenerasi sel ganglion retina. Proses degenerasi dapat dimediasi oleh jalur 3
phosphatidylinositol 3-kinase dependent (31).

2.1.3 Jalur poliol (sorbitol)

Hiperglikemia menyebabkan peningkatan kadar glukosa intraseluler. Glukosa diubah menjadi sorbitol
oleh enzim aldose reductase. Sorbitol kemudian dimetabolisme lebih lanjut menjadi fruktosa. Sejak
bertahun-tahun diketahui bahwa jalur sorbitol berkontribusi pada perkembangan retinopati diabetic.
Keduanya, enzim aldose reductase dan reaksi metabolit, sorbitol telah terdeteksi dalam pericytes retina
(35, 36). Selanjutnya, molekul berkorelasi signifikan dengan perubahan diabetes, disfungsi mikro-
vaskular (37) apoptosis neuron (38), reaktivitas glial dan
pelengkap deposisi (39).

2.1.4 Jalur heksosamin

Hiperglikemia menyebabkan super-ekspresi berlebih pada mitokondria. Ini mengarah pada aktivasi jalur
hexosamine (26) yang menginduksi stres oksidatif (40), meningkatkan regulasi proinflamasi sitokin
seperti TGF-α [13], TGF − β (41) dan inhibitor aktivator plasminogen (42). Proses ini menginduksi
apoptosis neuronal retina diabetes (43), disfungsi endotel (44) dan kerusakan BRB (45).

2.1.5 Mekanisme yang bekerja pada Blood-Retinal Barrier (BRB)

Baik transcellular and paracellular flux keduanya dapat diinduksi oleh beberapa stimulasi. Namun, ada
suatu regulasi fisiologis terhadap keseimbangan cairan elektrolit di retina yang sangat ketat, terutama
dipertahankan oleh BRB. Akumulasi cairan di berbagai lapisan retina dan ruang subretinal, seperti terlihat
pada DME, merupakan konsekuensi dari penghancuran penghalang ini. BRB eksternal dibentuk oleh tight
junction antara apeks sel Retina Pigment Epithelium (RPE). BRB interna dari tight junction antara sel-sel
endotel kapiler retina. Ini "didukung" oleh pericytes. Retinopati diabetik dikaitkan dengan tiga perubahan
penting dari BRB. Yaitu adalah (1) kerusakan junction sel-sel endotel, (2) kehilangan pericyte, dan (3)
penebalan membran basement (46).
Pada tahap penyakit yang lebih lanjut, sel endotel dan pericytes mengalami apoptosis. Hal ini
mengakibatkan pembentukan kapiler aselular yang merupakan perubahan lanjutan dalam retinopati
diabetik (47). Pericytes didefinisikan sebagai "sel-sel mural" (48), yang dimodifikasi dan memiliki sifat
kontraktil sel-sel otot polos (49). Pericytes bertanggung jawab terhadap pengaturan aliran darah kapiler
retina. Dropout pericytes mengakibatkan hilangnya fungsi penting ini. Kehilangan pericyte juga
dipengaruhi oleh perubahan platelet-derived growth factor (PDGF) -B pada awal stadium penyakit (50).
PDGF-B mengatur keduanya, proliferasi dan migrasi pericytes. Selanjutnya, pericytes yang bersentuhan
dengan sel-sel endotelial melepaskan dan mengaktifkan transformasi growth factor-b, yang bertanggung
jawab terhadap inhibisi sel endotel (51). Membran basement mengelilingi sel-sel endotel di sisi
abluminal. Selain itu, membran ini terbelah untuk melampirkan pericytes. Fenomena ini merupakan dasar
anatomi untuk dukungan struktural. Selanjutnya, membran basement adalah barrier filtrasi, mengatur
proliferasi dan diferensiasi sel. Pada retinopati diabetic terjadi penebalan pada kapiler membran basement.
Namun masih belum jelas bagaimana perubahan membran basement menyebabkan difusi molekul dan
kebocoran. Homeostasis di kapiler retina dipertahankan oleh keseimbangan hidrostatik intravaskular dan
kekuatan osmotik ekstravaskular. Beberapa faktor yang meningkatkan kekuatan hidrostatik (hipertensi,
kongestif gagal jantung, gagal ginjal) dan penurunan kekuatan osmotik (tekanan onkotik)
(hipoalbuminemia). Perubahan tersebut menyebabkan kerusakan lebih lanjut dari BRB pada retinopati
diabetic yang selanjutnya dapat membahayakan fungsi barrier (20).
Untuk waktu yang lama retinopati diabetik dianggap sebagai fenomena vaskular dengan perubahan aliran
darah dan BRB. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa mekanisme patologis primernya adalah perubahan
dari unit neurovaskular yang terdiri atas neuron retina dan glia yang mengelilingi kapiler retina (52).
Seperti pada blood-brain barrier, unit neurovaskular ini mengendalikan transportasi cairan dan transfer
metabolit ke dalam jaringan saraf. Data tentang stroke dan Alzheimer mendukung hipotesis tentang
homeostasis yang berubah (53). Unit neurovaskular retina terdiri dari sel Muller, astrosit, sel ganglion, sel
amakrin, sel endotel vaskular retina, dan pericytes. Pada retinopati diabetic Sel Muller yang mengelilingi
pembuluh darah mengalami beberapa perubahan biokimia seperti peningkatan level dari Glial fibrillary
acidic protein (GFAP), aquaporin 1 (AQP1), dan aquaporin 4 (AQP4) (54).
Seperti yang disebutkan sebelumnya, dalam retinopati diabetik terjadi beberapa perubahan biokimia dan
anatomi . Termasuk gangguan metabolisme glutamat, hilangnya sinapsis dan dendrit, dan apoptosis sel
ganglion. Sebagai akibatnya pasien menderita perubahan fungsional visual, seperti hilangnya sensitivitas
warna dan kontras, kelainan pada electroretinogram (potensi osilasi), dan cacat bidang visual.
Menariknya, perubahan itu dapat diamati pada tahap awal sebelum terjadi perubahan anatomi yang
selanjutnya mendukung hipotesis perubahan neuron sebagai bagian utama dari proses penyakit (55).
Fotoreseptor ditandai oleh aktivitas metabolisme yang tinggi yang dapat mengakibatkan peningkatan
stress oksidatif dan reaksi peradangan. Hal ini didukung oleh data (nilai yang dikurangi) dari pasien yang
menderita retinitis pigmentosa dan pasien yang mengikuti scatter laser treatment secara penuh(56).
Edema jaringan, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan aliran darah, peningkatan regulasi
sitokin, aktivasi komplemen, aktivasi mikroglial, dan infiltrasi makrofag, telah digambarkan sebagai hasil
dari proinflamasi pada retinopati diabetik (57).
Leukostasis retina yang mengarah ke upregulasi molekul adhesi antar sel retina 1 (ICAM-1) dan
peningkatan permeabilitas merupakan proses inflamasi kronis yang diyakini sebagai kejadian awal pada
retinopati diabetik dan dapat dihambat dengan pemberian antibodi terhadap CD- 18 atau ICAM-1 (58,
59). Dukungan selanjutnya terhadap reaksi peradangan dating dari data tentang neutrofil / monosit /
makrofag dalam pembuluh retina / jaringan dan pembuluh koroid (60, 61, 62). Invasi monosit diatur oleh
protein chemoattractant monocyte (MCP) -1 yang diregulasi dalam retinopati diabetic. Fenomena ini
terjadi dengan upregulasi faktor angiogenik lainnya, seperti VEGF, angiopoietin, dan TNF-alpha (62).
Peristiwa serupa terdeteksi pada vitreous pasien yang menderita DME (63). Setelah aktivasi, monosit
berdiferensiasi menjadi makrofag yang mengeluarkan banyak sitokin dan faktor pertumbuhan seperti
VEGF, Ang-2, TNF-alpha, IL, MMP-2, dan MMP-9 yang mengakibatkan perubahan BRB.

2.2 Vascular endothelial growth factor (VEGF)

VEGF adalah faktor pertumbuhan fisiologis yang penting, yang terdapat dalam jaringan sehat.
VEGF memainkan peran utama dalam homeostasis vaskular. Penyebab dari upregulasi VEGF adalah
hipoksia. VEGF meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan berperan dalam melarutkan membran
basal dan merangsang proliferasi sel endotel dan pembentukan neovaskularisasi patologis serta edema
(64).

2.2.1 Efek dari VEGF Family

Protein VEGF memainkan peran utama dalam regulasi angiogenesis. Keluarga VEGF terdiri dari lima
jenis VEGF yang telah diidentifikasi pada manusia; termasuk didalamnya adalah VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF), VEGF-A sangat terlibat dalam penyakit
angiogenik okular (65). VEGF berikatan dengan dua reseptor tirosin kinase: VEGF receptor (VEGFR) -1,
yang memainkan peran penting dalam kondisi seperti peradangan, iskemia, dan kanker, dan VEGFR-2,
dengan memediasi sinyal pertumbuhan dan kelangungan hidup endotel (66). Telah dibuktikan bahwa
VEGF-A meningkatkan permeabilitas sel endotel retina, proliferasi, kelangsungan hidup sel, dan migrasi,
efek ini tidak terlihat pada VEGF-B dan PlGF. (67, 68, 69). Studi hewan coba menunjukkan bahwa PlGF
dapat memainkan peran penting dalam pengembangan retinopati diabetik (70).
2.2.2 Aktivasi dan Inhibisi jalur VEGF
Alur VEGF diaktifkan ketika VEGF berikatan dengan VEGFR-1 dan VEGFR-2 pada sel endotel.
VEGFR-1 tersebut menunjukkan afinitas yang tinggi terhadap reseptor VEGF-A, VEGF-B, dan PlGF.
Reseptor VEGFR-2 hanya memiliki afinitas yang tinggi terhadap VEGF-A (71). Beberapa isoform yang
lebih lanjut dari VEGF-A telah teridentifikasi (71). Mereka terdiri dari sejumlah Aminoacids yang
berbeda dan mereka dinamai sesuai dengan penomoran ini. Isoform VEGF-A yang lebih kecil
(VEGF121 dan VEGF165) bebas berdifusi, sedangkan isoform yang lebih besar (VEGF189 dan
VEGF206) terikat dengan proteoglikan yang mengandung heparin dari membran basement (72). Jalur
VEGF dapat diblokir oleh antibodi yang memiliki target VEGF atau reseptornya (67). Merupakan
pendekatan berbeda yang menggunakan reseptor terlarut untuk mencegah pengikatan VEGF pada
reseptornya. Dengan aflibercept mekanisme aksi ini digunakan. Beberapa studi tentang patofisiologi
DME menunjukkan peran penting dari VEGF dan sitokin inflamasi dalam perkembangan penyakit
tersebut(73-75) dan berbagai penelitian telah mengevaluasi efek inhibitor VEGF intravitreal dalam
multicenter randomized clinical trials untuk manajemen DME.

2.2.3 Peran VEGF dalam patofisiologi DME

Dalam retinopati diabetes dan DME regulasi pensinyalan dan ekspresi sitokin mengalami deregulasi.
Permeabilitas retinal endothelial cells (REC) dikendalikan oleh VEGF yang berikatan dengan reseptor
VEGF 2 dan diatur oleh mekanisme kompleks yang dijelaskan sebelumnya (76). DME merupakan hasil
dari kerusakan blood-retinal barrier sehingga menyebabkan akumulasi cairan dan molekul yang
menghasilkan penebalan retina. Kebocoran dapat timbul dari mikroaneurisma atau kapiler. Mediator
endogen utama dari DME adalah VEGF, glikoprotein yang disekresikan oleh REC, pericytes dan sel
epitel pigmen (76). Disfungsi REC tampaknya menjadi langkah penting dalam pengembangan DME.
Pelepasan VEGF yang diinduksi hiperglikemia dan hipoksia mendorong proses patofisiologisnya (76).
Studi menunjukkan peningkatan konsentrasi VEGF yang signifikan pada humor vitreus dan humor
aquous pada pasien DME (77). Selanjutnya, dalam sebuah studi pada pasien dengan kadar VEGF yang di
humor aquous pada pasien DME berkorelasi signifikan dengan tingkat keparahan edema makula dalam
biomikroskopi dan fluorescein angiography (74, 78).
Dari semua isoform VEGF, VEGF-A memainkan peran utama dalam DR dan DME. Aktivasi VEGF
dapat merangsang proliferasi dan peradangan sel endotel retina, migrasi leukosit, meningkatkan vaskular
permeabilitas yang mengakibatkan kebocoran vaskular (67). Injeksi VEGF intravitreal pada primata
menghasilkan perubahan retina seperti pada retinopati diabetik, termasuk edema makula dan
neovaskularisasi retina (67). Dalam DR, hilangnya kapiler menyebabkan hipoksia dan hal ini
meningkatkan VEGF-A yang memainkan peran utama dalam penyakit neovaskular okular. Selain VEGF
yang mana merupakan mediator DME yang sangat penging, terdapat faktor-faktor lain seperti insulin-like
growth factor-1, fibroblast growth factor, faktor pertumbuhan epidermal, PlGF, dan VEGF-B dalam
etiologi multifaktorial ini (79). Selain itu peran angiogenik, VEGF-A juga merupakan faktor
permeabilitas pembuluh darah yang diketahui (80)
Sebuah studi multicenter yang dilakukan oleh DRCR.net menunjukkan hasil visual yang lebih baik pada
mata dengan pengobatan anti-VEGF dibandingkan dengan mata yang diobati dengan steroid. Tetapi
melihat pasien yang pseudophakic pada awal pengobatan anti-VEGF dan steroid menunjukkan hasil yang
sama pada satu tahun (81). Pada pasien yang diobati dengan Antagonis VEGF hanya sekitar setengah dari
pasien yang mencapai hasil VA atau anatomi yang baik, sebuah studi yang menganalisis aqueous humor
dari ruang anterior pada mata yang diobati dengan bevacizumab. Meskipun VEGF ditekan ke tingkat
yang lebih rendah dari kadar fisiologis, ditemukan sebuah korelasi tidak linier antara perubahan tingkat
VEGF sebelum dan sesudah pengobatan(83). Kurangnya korelasi antara tingkat VEGF pada aquous
humor dan efek pengobatan mungkin terkait dengan populasi pada penelitian yang dilakukan, jenis anti-
VEGF, parameter dosis, durasi DME dan efek kronis pada jaringan, atau menunjukkan bahwa aquous
dengan VEGF bukan penanda yang tepat untuk aktivitas VEGF retina (78). Perbedaan dalam hasil terapi
Anti-VEGF menunjukkan bahwa di samping jalur VEGF pensinyalan lain juga penting untuk
pengembangan DME (78).
2.2.4 Sitokin sebagai prediktor dan mediator DME
Mediator DME lain yang diusulkan sebagian besar termasuk anggota kaskade inflamasi. Peradangan
memainkan peran penting dalam patogenesis DME dan juga meningkatkan vasopermeabilitas. Efektivitas
steroid intravitreal dalam pengobatan DME juga memiliki peran terhadap peradangan (78). Seperti yang
dijelaskan dalam bab sebelumnya, pembentukan advanced glycation endproducts dan lipoprotein densitas
rendah yang teroksidasi, telah terbukti menyebabkan pensinyalan sel yang menyimpang. Menyebabkan
aktivasi sistem kekebalan tubuh dan tarikan monosit (78, 83). Beberapa penelitian telah menyajikan hasil
positif yang signifikan mengenai penggunaan agen anti-VEGF yang berbeda untuk pengobatan DME,
baik sebagai intervensi primer dan dalam kasus refrakter dan protokol yang berbeda, sehingga tidak
diragukan lagi terapi anti-VEGF telah terbukti berperan penting dalam pengelolaan DME. Oleh karena itu
terapi Anti-VEGF telah menjadi terapi lini pertama untuk pengobatan DME. Hasil dari studi praklinis dan
klinis sangat mendukung alasan untuk penggunaan terapi anti-VEGF. Namun karena terdapat mediator
lanjut yang penting dari DME, inhibitor VEGF tidak dapat memblokir semua jalur tersebut.

3. Vitreous dan vitreoretinal interface

3.1 Peran fisiologis cairan vitreous di mata yang sehat

Pada mata usia muda dan dalam kondisi yang sehat gel vitreous utuh dan vitreous kortikal melekat pada
permukaan retina bagian dalam. Pada tahap ini, vitreous berfungsi sebagai penghalang terhadap
transportasi dari arus konveksi dan difusi molekul apa pun termasuk oksigen dan VEGF (84, 85). Oleh
karena dengan struktur gel cairan vitreus dalam kondisi utuh, maka peningkatan kadar oksigen dan VEGF
hanya dapat diukur dekat jaringan retina (85). Selain itu, konsentrasi askorbat sekitar 2mM, perbedaannya
33 hingga 40 kali lipat dibandingkan dengan darah (86). Shui dan rekan kerjanya menunjukkan bahwa
ada metabolisme askorbat yang tergantung dalam cairan vitreus dan bahwa kondisi gel cairan vitreus
relevan sangat relevan untuk mempertahankan kadar askorbat di dalam mata, sementara katalis untuk
reaksi ini tidak diketahui (87). Karena itu, cairan vitreus yang utuh dapat melindungi jaringan yang peka
terhadap oksigen seperti lensa atau trabecular meshwork terhadap paparan oksigen dan mencegah
pembentukan katarak nuklear dan mengurangi risiko glaukoma sudut terbuka.

3.2. Efek perubahan vitreous atau vitrektomi pada transportasi molekuler

Transportasi molekuler pada mata yang muda dan dalam kondisi sehat sangat lambat, namun laju
transportasi molekuler tersebut dapat ditingkatkan dengan beberapa perubahan seperti pengurangan
viskositas (pencairan) fisiologis dan vitreous detachment akibat usia (88) tetapi juga dengan cara lain
termasuk vitrectomy (84). Sebagai tambahan, vitreolisis farmakologis dengan mikroplasmin rekombinan
manusia telah terbukti meningkatkan koefisien difusi vitreous in vitro (89). Pengamatan ini mungkin
relevan untuk interpretasi dan desain uji klinis yang menyelidiki profilaksis ablasi vitreous posterior
untuk pencegahan berbagai penyakit makula termasuk diabetic macular edema dan juga relevansi untuk
interpretasi terhadap respon pengobatan edema makula. Efek ini juga mungkin bermanfaat pada penyakit
retina iskemik karena konsentrasi VEGF pada permukaan retina berkurang di daerah iskemik dan pasokan
oksigen ke daerah ini meningkat. Oksigen telah terbukti menekan ekspresi gen VEGF dan karenanya
merupakan agen anti-VEGF yang kuat. Akibatnya, kedua faktor tersebut membantu mengurangi risiko
pengembangan neovaskularisasi dan edema makula (84). Hal ini mungkin menjelaskan pengurangan
aktivitas jaringan neovaskular setelah vitrectomy pada retinopati diabetic (90) serta pengurangan edema
makula diabetik setelah vitrektomi (91) atau posterior vitreous detachment (92). Selanjutnya, molekul
oksigen mudah dibersihkan dari retina dan mendapatkan akses menuju kompartemen dan struktur mata
lainnya termasuk segmen anterior (lensa dan trabecular meshwork).

3.3. Vitreous and vitreoretinal interface pada mata diabetes

Pada mata diabetes, cairan vitreus mengalami perubahan signifikan termasuk pencairan sebelum
waktunya dan pelepasan posterior, ikatan silang kolagen yang abnormal dan glikasi non-enzimatik (93,
94). Secara struktural, cairan vitreus pada mata penderita diabetes yang sangat muda mungkin tampak
mirip dengan individu normal yang lebih tua yang menunjukkan serat dan pencairan yang menonjol (95).
Perubahan ini menghasilkan kondisi yang disebut sebagai vitreopati diabetik (96), kontributor penting
untuk patobiologi dari vitreo-retinopati diabetik proliferatif (97). Traksi retina pada retinopati diabetik
dapat terjadi akibat 'menyusutnya' vitreous yang mengarah menuju kombinasi retinoschisis dan ablasi
retina (97). Pemisahan dari korteks vitreous (vitreoschisis) dapat ditunjukkan dengan studi ultrasound
(98) dan histopatologis (99) pada pasien dengan retinopati diabetik proliferatif. Traksi makula itu sendiri
dapat mengakibatkan penurunan tekanan jaringan di dalam retina, yang menyebabkan peningkatan
perbedaan tekanan hidrostatik dalam pembuluh darah dan jaringan retina serta menstimulasi
gerakan cairan membentuk pembuluh menuju kompartemen jaringan retina (84). Efek ini mungkin
menjelaskan kekurangan dari respon farmakoterapi untuk diabetic macular edema dengan adanya traksi
yang terlihat di area makula dan dapat diatasi dengan pelepasan gaya traksi misalnya oleh vitrektomi.

4. Kesimpulan
Patogenesis dari diabetic macular edema adalah proses yang sangat kompleks yang mencakup beberapa
jalur enzimatik dan berbagai faktor pertumbuhan seperti VEGF, sitokin inflamasi dan lainnya. Selain itu,
keadaan vitreous dan vitreoretinal interface dapat berkontribusi pada pengembangan diabetic macular
edema dengan mempengaruhi distribusi molekul di dalam cairan di dalam rongga vitreus dan oleh gaya
traksi sehingga mengganggu gradien tekanan antara pembuluh dan jaringan kompartemen. Berdasarkan
mekanisme ini, pendekatan penatalaksanaan kami saat ini terutama berfokus pada penghambatan VEGF
dan penekanan pada reaksi inflamasi jaringan menggunakan steroid. Intervensi bedah, tetap berlaku dari
sudut pandang patogenetik, memainkan peran pada pasien yang tidak menanggapi penatalaksanaan
farmakologis sebagai akibat dari traksi makula.

5. Komentar ahli
Diabetic macular edema diabetes merupakan penyebab utama kebutaan terutama di kalangan orang usia
kerja dan karena itu dianggap sebagai tantangan sosial ekonomi yang signifikan. Sampai era
farmakoterapi intravitreal, fotokoagulasi laser adalah pilihan penatalaksanaan utama untuk menstabilkan
ketajaman visual dalam jangka panjang. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
menunjukkan pengurangan kehilangan visual yang signifikan dengan fotokoagulasi fokal awal. Namun,
untuk yang edema makula difus yang kronik, pengobatan dengan laser tidak selalu menguntungkan. Sejak
terapi intravitreal diperkenalkan, pengobatan edema makula diabetik mengalami revolusi, yaitu indikasi
fotokoagulasi laser telah dibatasi.
Banyak kerusakan yang ditandai dengan retinopati diabetik dan edema makula dapat dipahami dari hasil
kebocoran pembuluh darah retina dan nonperfusi yang dimediasi oleh berbagai faktor pertumbuhan,
termasuk faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah dan proses inflamasi. Beberapa jalur yang dikenal
dan molekul patofisiologis yang relevan telah menjadi sasaran farmakoterapi intravitreal pada pasien
dengan edema makula. Tiga jalur patofisiologis dalam pengembangan diabetic macular edema yang
dijelaskan dalam ulasan ini memiliki relevansi utama untuk pengobatan kondisi yang mengancam
penglihatan ini dan merupakan pilihan pengobatan yang paling relevan saat ini. Pada pasien diabetes,
perubahan biokimiawi meningkatkan stres oksidatif dan memicu disfungsi vaskular dan reaksi
peradangan. Respons inflamasi seperti leukostasis telah dilakukan secara eksperimental dan diidentifikasi
sebagai temuan yang sangat awal dalam uji coba dengan hewan pada retinopati diabetik. Vascular
endothelial growth factor (VEGF) dan peran kuncinya dalam patogenesis penyakit ini telah diselidiki
secara menyeluruh. Selain itu dengan perubahan potensial pada vitreomacular interface dan dampaknya
pada tekanan hidrostatik dalam jaringan retina, faktor-faktor ini membahayakan blood-retinal barrier
dengan mempengaruhi interaksi seluler, arsitektur vaskular serta transportasi cairan dan molekul dalam
retina, menghasilkan akumulasi cairan intra dan ekstraseluler. Secara klinis, itu menantang, dan bukan
tidak mungkin, untuk memahami jalur mana yang mendominasi perkembangan diabetic macular edema
dalam kasus individual. Hal ini merupakan kelemahan utama dari manajemen klinis diabetic macular
edema saat ini, karena kami tidak dapat mengidentifikasi pasien mana yang akan merespon lebih baik
terhadap pengobatan antiinflamasi menggunakan steroid atau anti VEGF pada awal terapi.
Perlu dicatat bahwa meskipun pemahaman mendalam tentang patofisiologi dan jumlah
faktor pertumbuhan, sitokin, dan molekul lain telah diidentifikasi bahwa mereka berperan penting dalam
penyakit ini , terdapat sejumlah molekul yang sangat terbatas, seperti VEGF, yang ditargetkan sebagai
pendekatan pengobatan saat ini. Hal ini dapat digarisbawahi sebagai kesulitan untuk mentransfer hasil
yang diperoleh dalam percobaan studi pada hewan untuk uji klinis pada manusia, sehingga akhirnya
menghasilkan perawatan yang efektif dan aman. Penelitian di masa depan dalam bidang diabetic macular
edema tentu saja akan lebih meningkatkan pengetahuan tentang interaksi kompleks pada tingkat
molekuler. Selain itu evaluasi target molekul baru, akan fokus pada penelitian klinis tentang pemahaman
yang lebih baik dari respon pengobatan individu dan durasi efek pengobatan. Hal ini dapat dicapai dengan
mengembangkan molekul kerja panjang atau dengan menggabungkan berbagai modalitas pengobatan.
Dengan tersedianya farmakoterapi intravitreal dapat memberikan efektivitas yang terbukti dari
penghambatan VEGF dan terapi antiinflamasi, vitrectomy (dengan atau tanpa ILM peeling) telah
digunakan lebih sedikit sering untuk mengobati edema makula diabetik dalam beberapa tahun terakhir.
Diketahui dengan baik bahwa vitreoretinal interface pada pasien diabetes, mengungkapkan perlekatan
ketat vitreous kortikal dan permukaan retina di daerah makula. Hal ini mungkin menghasilkan respons
yang lebih buruk terhadap farmakoterapi
dan / atau dalam frekuensi pengobatan yang lebih tinggi dalam hal injeksi. Efek ini telah ditunjukkan
untuk kondisi lain seperti degenerasi makula terkait usia eksudatif juga. Sementara vitrektomi saat ini
masih digunakan dalam kasus dengan perubahan traktat jelas dalam OCT, hal itu untul melihat apakah
vitrektomi dalam kasus tanpa traksi akan dipertimbangkan kembali di masa depan, mungkin di kombinasi
dengan farmakoterapi lain sehubungan dengan efek positifnya pada oksigenasi retina.

6. Five-year view
Dalam lima tahun dari sekarang, beberapa molekul target potensial baru akan dipilih dan
diselidiki secara eksperimental dan klinis dengan hasil yang menjanjikan. Namun demikian, masih harus
dilihat apakah strategi pengobatan baru dapat berevolusi dari uji coba ini, bagaimana mereka dapat
dikombinasikan dengan modalitas pengobatan saat ini atau apakah mereka memiliki potensi untuk
menggantikan beberapa modalitas pengobatan yang terakhir.

Kunci Masalah
- Patofisiologi edema makula diabetik sangat kompleks dan multifaktorial
- Proses oksidatif serta reaksi peradangan serta korelasi yang signifikan antara perubahan biokimia dan
kontrol glukosa darah telah diidentifikasi dan dikuantifikasi pada mata diabetes.
- Dari perspektif biokimia, retinopati diabetik dan makulopati terutama didorong oleh empat jalur
biokimia termasuk jalur protein kinase C (PKC), yang AGEs jalur poliol, dan jalur hexosamine
- VEGF merupakan faktor pertumbuhan fisiologis yang penting, yang terdapat dalam subjek jaringan
sehat. VEGF memainkan peran utama dalam homeostasis vaskular. Penyebab regulasi VEGF adalah
hipoksia. VEGF meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan berperan dalam
melarutkan membran basal, hal itu menjelaskan patologis proliferasi sel endotel dan sel
pembentukan neovaskularisasi dan edema.
- Terapi antiinflamasi dan penghambatan VEGF merupakan strategi pengobatan farmakologis utama pada
pasien diabetik macular edema.
- Kekuatan traksi pada vitreomakular interface menurunkan tekanan jaringan di dalam retina dan
menghasilkan pergerakan cairan dari pembuluh retina ke jaringan retina. Vitrektomi tidak hanya
melepaskan kekuatan traksi di permukaan retina, tetapi juga menghasilkan perubahan distribusi dan kadar
oksigen di dalam mata. Efek-efek ini mungkin bermanfaat dalam pengobatan diabetic macular edema.

Pendanaan
Makalah ini tidak didanai.
 Deklarasi kepentingan
Para penulis tidak memiliki afiliasi atau keterlibatan keuangan yang relevan dengan organisasi atau
entitas apa pun dengan kepentingan keuangan atau konflik keuangan atau materi yang dibahas dalam
naskah. Hal ini termasuk pekerjaan, konsultan, honor, kepemilikan saham, ahli kesaksian, hibah atau
paten yang diterima atau tertunda, atau royalti.

Pengungkapan Reviewer
Pereviewer pada naskah ini mengungkapkan. tidak memiliki hubungan keuangan yang relevan.

RESUME JURNAL

Pendahuluan DME masih menjadi penyebab kebutaan paling sering di dunia pada orang-orangusia
kerja dan karenanya mengakibatkan beban sosial ekonomi yang tinggi. Ulasan terbaru saat
ini memberikan pembaruan yang komprehensif tentang latar belakang patofisiologis
sebagai pendekatan pengobatan farmakologis dengan fokus pada proses inflamasi, peran
VEGF dan dampak operasi vitreous serta vitreoretinal dalam pengembangan (dan
pengobatan) DME.
Patofisiologi Inflamasi.
Diabetik Makular Terdapat korelasi yang signifikan antara perubahan biokimia dan kontrol glukosa darah.
Edema Pasien dengan glukosa darah tinggi dapat mengalami stress oksidatif yang menghasilkan
peningkatan faktor pertumbuhan dan beberapa sitokin. Yaitu adalah interleukins (ILs),
matrix metalloproteinases (MMPs), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A),
angiopoietin, dan tumor necrosis factor (TNF). Ekspresi berlebih dari molekul-molekul ini
bertanggung jawab atas kerusakan Blood-retinal barrier (BRB) dan progresivitas DME
(20).
Protein Kinase C.
Hasil hiperglikemia dalam sintesis diasilgliserol (DAG) merupakan second messenger
penting. Molekul ini mengaktifkan isoform Protein kinase C (PKC) . PKC bertanggung
jawab atas fosforilasi dan perubahan protein tight junction yang akhirnya mengakibatkan
kerusakan BRB. PKC juga terlibat dalam apoptosis neuron retina yang diinduksi
hiperglikemia. Proses ini bisa dimediasi oleh jalur Protein Kinase B (Akt) yang memulai
transduksi sinyal. Akt memfosforilasi banyak substrat sehingga mengakibatkan berbagai
efek pada sel seperti aktivasi regulator apoptosis sebagai respons terhadap hiperglikemia.
Advanced glycation end-products (AGEs)
Kadar glukosa intraseluler yang tinggi bereaksi secara non-enzimatik dengan kelompok
protein amino, lipid dan asam nukleat untuk membentuk Schiff’s base, yang kemudian
dikonversi menjadi Produk amadori (produk glikasi) stabil dan selanjutnya dimetabolisme
menjadi AGEs. AGEs memodulasi dan mengubah berbagai fungsi seluler yaitu
mengakibatkan disfungsi endotel dan kerusakan BRB serta degenerrasi neuron retina.
Proses fatal yang terjadi pada sel saraf ini dimediasi oleh reactive oxygen species (ROS)
yang diregulasi oleh interaksi AGE-RAGE.
Poliol (Sorbitol)
Hiperglikemia menyebabkan peningkatan kadar glukosa intraseluler. Glukosa diubah
menjadi sorbitol oleh enzim aldose reductase. Sorbitol kemudian dimetabolisme lebih
lanjut menjadi fruktosa. enzim aldose reductase dan sorbitol terdeteksi dalam pericytes
retina yang dapat menyebabkan disfungsi mikro-vaskular, apoptosis neuron, reaktivitas
glial dan pelengkap deposisi.
Heksosamin
Hiperglikemia menyebabkan super-ekspresi berlebih pada mitokondria. Ini mengarah
 pada aktivasi jalur hexosamine yang menginduksi stres oksidatif, meningkatkan regulasi
proinflamasi sitokin seperti TGF-α [13], TGF − β dan inhibitor aktivator plasminogen.
Proses ini menginduksi apoptosis neuronal retina diabetes, disfungsi endotel dan
kerusakan BRB.
Mekanisme yang Regulasi fisiologis dan keseimbangan cairan elektrolit dalam retina sangat ketat, terutama
bekerja pada dipertahankan oleh BRB. Akumulasi cairan di berbagai lapisan retina dan ruang
Blood-Retinal subretinal, seperti terlihat pada DME, merupakan konsekuensi dari kerusakan BRB. BRB
Barrier (BRB eksternal dibentuk oleh RPE sedangkan BRB interna dibentuk oleh sel endotel retina.
Retinopati diabetik dikaitkan dengan tiga perubahan penting dari BRB yaitu (1) kerusakan
junction sel-sel endotel, (2) kehilangan pericyte, dan (3) penebalan membran basement.
Pada tahap penyakit yang lebih lanjut, sel endotel dan pericytes mengalami apoptosis.
Pericytes bertanggung jawab terhadap pengaturan aliran darah kapiler retina. Membran
basement adalah barrier filtrasi, mengatur proliferasi dan diferensiasi sel. Mekanisme
patologis primer dari retinopati diabetik adalah perubahan dari unit neurovaskular (sel
Muller, astrosit, sel ganglion, sel amakrin, sel endotel vaskular retina, dan pericytes).
Vascular VEGF memainkan peran utama dalam homeostasis vascular. VEGF meningkatkan
endothelial growth permeabilitas pembuluh darah dan berperan dalam melarutkan membran basal dan
factor (VEGF) merangsang proliferasi sel endotel serta pembentukan neovaskularisasi patologis dan
edema. Mediator endogen utama dari DME adalah VEGF, glikoprotein yang disekresikan
oleh REC, pericytes dan sel epitel pigmen. Pelepasan VEGF yang diinduksi hiperglikemia
dan hipoksia. Aktivasi VEGF dapat merangsang proliferasi dan peradangan sel endotel
retina, migrasi leukosit, meningkatkan vaskular permeabilitas sehingga mengakibatkan
kebocoran vaskular.
Sitokin sebagai Peradangan memainkan peran penting dalam patogenesis DME dan juga meningkatkan
prediktor dan vasopermeabilitas. Pembentukan advanced glycation endproducts dan lipoprotein densitas
mediator DME rendah yang teroksidasi, telah terbukti menyebabkan pensinyalan sel yang menyimpang.
Menyebabkan aktivasi sistem kekebalan tubuh dan tarikan monosit.
Vitreous dan Pada mata usia muda dan dalam kondisi yang sehat gel vitreous utuh dan vitreous kortikal
vitreoretinal melekat pada permukaan retina bagian dalam. Pada tahap ini, vitreous berfungsi sebagai
interface penghalang terhadap transportasi dari arus konveksi dan difusi molekul apa pun termasuk
oksigen dan VEGF. Pada mata diabetes, cairan vitreus mengalami perubahan signifikan
termasuk pencairan sebelum waktunya dan pelepasan posterior, ikatan silang kolagen
yang abnormal dan glikasi non-enzimatik.
Kesimpulan Patofisiologi edema makula diabetik sangat kompleks dan multifaktorial
- Proses oksidatif serta reaksi peradangan serta korelasi yang signifikan antara perubahan
biokimia dan kontrol glukosa darah telah diidentifikasi dan dikuantifikasi pada mata
diabetes.
- Dari perspektif biokimia, retinopati diabetik dan makulopati terutama didorong oleh
empat jalur biokimia termasuk jalur protein kinase C (PKC), yang AGEs jalur poliol, dan
jalur hexosamine
- VEGF merupakan faktor pertumbuhan fisiologis yang penting, yang terdapat dalam
subjek jaringan sehat. VEGF memainkan peran utama dalam homeostasis vaskular.
Penyebab regulasi VEGF adalah hipoksia. VEGF meningkatkan permeabilitas pembuluh
darah dan berperan dalam
melarutkan membran basal, hal itu menjelaskan patologis proliferasi sel endotel dan sel
pembentukan neovaskularisasi dan edema.
- Terapi antiinflamasi dan penghambatan VEGF merupakan strategi pengobatan
farmakologis utama pada pasien diabetik macular edema.
BAGAN PATOFISIOLOGI DME