A.

INTERAKSI OBAT

Interaksi farmakokinetik obat dengan antidepresi trisiklik3

 Meningkatkan konsentrasi plasma antidepresi trisiklik
Simetidin diltiazem, etanol pada konsumsi akut, SSRI, haloperidol, labetalol,
metilfenidat, kontrasepsi oral, fenotiazin, rpopoksifen, kuinin, verapamil.
 Menurunkan konsentrasi plasma antidepresi trisiklik
Golongan barbiturate, karbamazepin, etanol pada konsumsi kronis
 Meningkatkan konsentrasi plasma obat yang berinteraksi dengan
antidepresi trisiklik
Golongan hidantoin, golongan oral antikoagulan
 Menurunkan konsentrasi plasma obat yang berinteraksi dengan antidepresi
trisiklik
Levodopa

Interaksi farmakodinamik obat dengan antidepresi trisiklik3

Obat yang berinteraksi dengan Efek

antidepresi trisiklik

 Alkohol  meningkatkan efek depresi SSP

 Golongan amfetamin
 Golongan androgen
 Golongan obat dengan
efek antikolinergik
 Bepredil
 Klonidin
 Disulfiram
 Golongan estrogen
 meningkatkan efek golongan amfetamin
 delusi, sikap bermusuhan
 efek antikolinergik yang berlebihan
 meningkatkan efek anti aritmia
 menurunkan efikasi antihipertensi
 sindrom otak organik akut
  meningkatkan atau menurunkan respon
 Insulin antidepresi, meningkatkan toksisitas
 Litium  meningkatkan efek hipoglikemik
 potensial menambah efek penurunan
 Metildopa ambang kejang
 menurunkan efikasi antihipertensi, takikardi,
 Golongan penghambat stimulasi SSP
monoamine oksidase  meningkatkan efek terapeutik dan
kemungkinan juga efek toksik dari
keduanya, krisis hipertensi, delirium,kejang,
 Golongan obat hiperpireksia, sindrom serotonin
hipoglikemik oral  meningkatkan efek hipoglikemik
 Fenitoin
 potensial menurunkan ambang kejang dan
 Golongan obat sedatif menurunkan respon antidepresi
 Golongan obat dengan  meningkatkan depresi SSP
efek simpatomimetik  meningkatkan efek farmakologi golongan
simpatomimetik yang bekerja secara
langsung (direct acting), menurunkan efek
golongan simpatomimetik yang bekerja
 Hormon tiroid tidak langsung (indirect acting)
 meningkatkan efek terapeutik dan
kemungkinan juga efek toksik dari
keduanya, stimulasi SSP, takikardia.

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR (SSRI)

SSRI merupakan kelompok kimia obat antidepresan yang unik yang khusus
menghambat re-uptake serotonin, memiliki selektivitas 300-3000 kali lebih besar terhadap
transporter serotonin dibandingkan transporter norepinefrin.SSRI memiliki sedikit
kemampuan untuk memblok transporter dopamine.Obat ini berlawanan dengan
antidepresan trisiklik yang tidak selektif menghambat uptake norepinefrin dan
serotonin.Selain itu, SSRI sedikit memblok aktivitas muskarinik, α-adrenergik, dan
reseptor histamine H1.Sehingga efek samping yang umum terjadi yang berhubungan
dengan antidepresan trisiklik, seperti hipotensi orthostatic, sedasi, mulut kering, dan
pandangan kabur, tidak terlihat pada SSRI.Karena SSRI memiliki efek samping lebih
sedikit dan relative aman meski pada penggunaan overdosis, SSRI secara luas digunakan
sebagai obat pilihan untuk mmengobati depresi menggantikan antidepresan trisiklik dan
monoamine oxidase inhibitor. SSRI terdiri dari fluoxetine, citalopram, escitalopram,
fluvoxamine, paroxetine, dan sertraline.7,10

A. FARMAKOKINETIK

 Absorbsi: diabsorbsi dengan baik. Kadar puncak dicapai rata-rata 5 jam.

Hanya sertraline yang mengalami metabolism lintas pertama.
 Distribusi: semua obat didistribusi dengan baik. Kebanyakan SSRI nemiliki
waktu paruh plasma abtara 16-36 jam.
 Metabolisme: dimetabolisme oleh enzim P450-dependent dan glukoronida
atau konjugasi sulfat. Fluoxetine berbeda disbanding obat SSRI lainnya karena
fluoxetine memiliki waktu paruh yang lebih lama (50 jam), dan tersedia dalam
bentuk sustained release sehingga dapat digunakan sekali seminggu. Fluoxetine
dan paroxetine adalah penghambat poten isoenzime sitokrom P450 (CYP2D6)
bertanggung jawab terhadap eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptic,
dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis β-adrenergic.

Ekskresi: SSRI secara primer diekskresikan melalui ginjal, kecuali paroxetine dan
sertraline, yang juga mengalami ekskresi melalui feses (35-50%). Dosis semua obat
SSRI harus disesuaikan pada pasien dengan gangguan hati.

B. FARMAKODINAMIK

SSRI memblok re-uptake serotonin, menyebabkan peningkatan konsentrasi

neurotransmitter di celah sinap sehingga meningkatan aktivitas neuron post sinap.7

C. INDIKASI

Indikasi primer SSRI adalah untuk depresi, yang sama efektifnya dengan
antidepresan trisiklik. Sejumlah gangguan psikiatrik lainnya juga memberikan
respon yang baik terhadap SSRI, meliputi gangguan obsesif-kompulsif (indikasi
 satu-satunya untuk fluoxamine), gangguan panic, kecemasan umum, dan bulimia
nervosa.7

D. DOSIS

Dosis awal dewasa fluoxetine 20 mg/hari diberikan setiap pagi, bila tidak
diperoleh efek terapi setelah beberapa minggu, dosis dapat ditingkatkan 20 mg/hari
hingga 30 mg/hari. Dosis awal sertraline untuk dewasa adalah 50 mg/hari pagi atau
sore.Dapat dinaikkan hingga 50 mg/hari dengan rentang waktu 7 hari. Dosis awal
citalopram adalah 20 mg sekali sehari pagi atau sore dengan dosis maksimum 60
mg/hari.5

E. EFEK SAMPING

Walaupun SSRI memiliki efek samping yang lebih rendah dan sedikit
dibandingkan antidepresan trisiklik dan monoamine oxidase inhibitor, SSRI dapat
menyebabkan efek gastrointestinal, lemah, disfungsi seksual, dan interaksi obat.7

F. INTERAKSI OBAT

Interaksi farmakodinamik yang berbahaya akan terjadi bila SSRI dikombinasikan

dengan penghambat MAO, yaitu akan terjadi peningkatan efek serotonin secara
berlebihan yang disebut sindrom serotonin.5
Obat Eficacy Safety Suitability Cost
Sertraline FD: bersifat ES: sindrom KI:Gangguan Berkisar Rp.
lebih selektif Ekstrapiramidal, hati, gangguan 200 ribu ke
terhadap SERT mulut kering, ginjal, Laktasi, atas
(transporter mual, muntah, dan anak
serotonin) dan dyspepsia,
kurang selektif konstipasi, diare,
terhadap DAT anoreksia,
(transporter penurunan berat
dopamine), badan, ansietas,
FK: A: insomnia,
diabsorpsi halusinasi,
lambat di GIT, ortostatik
puncak kadar hipotensi, retensi
urine, gangguan
 plasma 4,5 -8,4 menstruasi dan
jam. jarang: eritema,
D: didistribusi dan pancreatitis
luas di tubuh,
iikatan
proteinnya 98%
M: di
metabolism di
hati, t ½ 26 jam
E: di urine dan
feses
Paroxetine FK: A: cepat di ES: sindrom KI: Laktasi,
absorpsi di GIT Ekstrapiramidal, Anak,
D: ikatan protein mulut kering, kehamilan,
plasmanya 95% mual, muntah, gangguan hati,
M: di dyspepsia, gangguan ginjal
metabolism di konstipasi, diare,
hati oleh anoreksia,
sitokrom p450 penurunan berat
E: t ½ 21 jam, badan, ansietas,
via urine dan insomnia,
feses halusinasi,
FD: ortostatik
Menghambat hipotensi, retensi
secara spesifik urine
menghambat
ambilan
serotonin.
Fluvoxamine FK: A: ES: sindrom KI: pasien Rp. 300.000-
diabsorpsi cepat Ekstrapiramidal, dengan 600.000
di GIT, tidak mulut kering, peningkatan
dipengaruhi mual, muntah, enzim hati,
makanan, dyspepsia, Laktasi,
D: didistribusi konstipasi, diare, geriatric,
secara luas, anoreksia, gangguan hati
dengan ikatan penurunan berat dan ginjal
protein badan, ansietas,
plasmanya 80%, insomnia,
M: di halusinasi,
metabolism di ortostatik
hati menjadi hipotensi, retensi
metabolit urine, bradikardi
inaktif, E:
melalui urine ,
2% dalam
 bentuk awal, t ½
15 jam
FD:
Menghambat
secara selektif
ambilan
serotonin
Fluoxetin FK: A: cepat di ES: sindrom KI: kejang, Rp. 40.000-
absorbs di GIT Ekstrapiramidal, Penyakit 200.000
D: Didistribusi mulut kering, jantung,
secara luas mual, muntah, gangguan hati
dengan protein dyspepsia, dan ginjal,
binding 95% konstipasi, diare, Hamil dan
M: di anoreksia, laktasi
metabolism di penurunan berat
hati dan badan, ansietas,
menghasilkan insomnia,
metabolit aktif halusinasi,
E: melalui urine, ortostatik
t ½ 1-3 hari hipotensi, retensi
setelah urine
pemberian
jangka pendek
dan 4-6 setelah
penggunaan
jangka panjang
FD:
menghambat
secara spesifik
ambilan
serotonin
Citalopram FK: A: ES: sindrom KI: Laktasi,
diabsorpsi Ekstrapiramidal, anak, gangguan
secara cepat di mulut kering, hati, gangguan
GIT, mual, muntah, jantung
D: distribusi ke dyspepsia,
seluruh tubuh, konstipasi, diare,
protein plasma < anoreksia,
80%, penurunan berat
M: di badan, ansietas,
metabolism di insomnia,
hati menjadi halusinasi,
bentuk metabolit ortostatik
aktif dan inaktif, hipotensi, retensi
E: eksresi urine,
terutama lewat peningkatan
hati dan dan selera makan,
sisanya lewat penambahan
urine, di eksresi berat badan,
dalam bentuk cardiotoxic
tidak
terkonjugasi, t ½
36 jam
FD: bekerja
dengan
menghambatan
secara spesifik
ambilan dari
serotonin
 Amitriptilin bekerja dengan cara menghambat ambilan kembali (reuptake) neuron
transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf pusat. Berdasarkan
struktur kimianya, obat antidepresi golongan trisiklik pada gugus metilnya terdapat perbedaan
potensi dan selektivitas hambatan ambilan kembali berbagai neurotransmitter. Amin sekunder yang
menghambat ambilan kembali norepinefrin dan amin tertier menghambat ambilan kembali
serotonin pada sinap neuron.

Gambar mekanisme kerja obat amitriptilin

1. Menghambat uptake neurotransmiter: TCA menghambat ambilan norepinefrin dan

serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama
pengeluaran neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah
sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan
seperti potensi TCA menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek
antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi
segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu
setelah pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmiter yang
menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan dengan efek antidepresan.
Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4
minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat.

2. Penghambatan reseptor: TCA juga menghambat reseptor serotonik, adrenergik, histamin

dan muskarinik.

TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental,meningkatkan aktivitas fisik

dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan perbaikan
alam pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan
stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat
antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek
autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat
digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas.

2.7 INDIKASI

Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa gangguan
panik juga responsif dengan TCA. Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk depresi
psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan beberapa jenis ansietas.

2.8 CARA PEMBERIAN

 Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan secara bertahap setelah 7-10
hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi
klinik mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia lanjut dan pasien dengan
gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil dan titrasi yang lebih bertahap untuk meminimalkan
toksisitas. Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound pada efek samping
kolinergik, oleh karena itu turunkan dosis secara bertahap sebanyak 25-50 mg setiap 3-7 hari. puskes

Tabel: Gambaran obat antidepresan trisiklik

PENGATURAN DOSIS :
 Dalam pengaturan dosis perludipertimbangkan. Onset efek Primer : sekitar 2-4
minggu.Onset efek sekunder : sekitar 12-24 jam.Waktu paruh : 12 –48 jam (pemberian 1-
2 x/hari.
 Ada 5 proses dalam pengaturan dosis :
1. .Initiating Dosage (test dose)untuk mencapai dosis anjuran selamaMinggu I.
Misalnya, Amitriptyline 25 mg/hari 1 dan 250 mg/h = hari 3 dan 4100 mg/h = hari
5 dan hari 6.
2. Titrating Dosage (optimal dose) mulai dosis anjuran sampai mencapaidosis
efektif dosis optimal.
Misalnya Amitriptyline 150 mg/hari 7 s/d14 (minggu II). Minggu III : 200 mg/h
minggu IV : 300 mg/h3.
3. Stabilizing Dosage (stabilization dose)dosis optimal yangdipertahankan selama
2-3 bulan.
 Misalnya Amitriptyline 300 mg/h dosisoptimal selama 2-3 bulan diturunkan
sampai dosis pemeliharaan.
4. Maintaining Dosage (maintainance dose)selama 3-6 bulan. Biasanya dosis
pemeliharaan ½ dosis optimal.
Misalnya, Amitriptyline 150 mg/h selama 3-6 bulan
5. Tapering Dosage (tapering dose) selama 1 bulan. Kebalikan dariproses “
initatingdosage
Misalnya, Amitriptyline 150 mg/h100 mg/h (1minggu)75 mg/h (1 minggu), 75
mg/h50 mg/h (1 minggu), 50 mg//h25 mg/h (1 minggu)

Dengan demikian obat anti-depresi dapat diberhentikan total. Kalau

kemudianSindrom Depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan
seterusnya.Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari
(singledose one hour before sleeping ) untuk golongan Trisiklik dan Tetrasiklik. Untuk
golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan

Lama Pemberian:
Pemberian Obat Anti-Depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang olehkarena
“addiction potential”nya sangat minimal.

Perhatian khusus :
 Kegagalan terapi obat anti-depresi pada umumnya disebabkan :
 Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilangoleh karena
adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi
 Pengaturan dosis obat belum adekuat
 Tidak cukup lama mempertahankan dosis optimal
 Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh persepsi pasien yang tendensinegatif,
Sehingga penilaian menjadi “bias”

2.9 INTERAKSI OBAT