orang) terjadi pada minoritas (10-15% per tahun), dan kehilangan HBsAg jarang terjadi bahkan

dengan inhibitor ampuh replikasi HBV, penekanan DNA HBV yang berkepanjangan dapat
mengurangi perkembangan penyakit, meskipun besarnya efek ini tetap ada tidak pasti. NAS
juga dapat meningkatkan hasil klinis pada orang dengan dekompensasi penyakit hati.
3. Obat-obatan ini memiliki hambatan genetik yang tinggi terhadap resistensi, dan tingkat
yang diamati sangat rendah resistensi obat dalam jangka panjang (5 tahun) tindak lanjut
(berbeda dengan tingkat tinggi dengan 3TC dan obat lain dengan penghalang rendah
terhadap resistensi). Namun, resistensi terhadap entecavir sering terjadi pada orang dengan
resistensi lamivudine.
4. Perhatian utama terapi NA jangka panjang adalah pemilihan resistan terhadap obat mutasi,
terutama dengan lamivudine, adefovir dan telbivudine - NAS yang dimiliki penghalang
genetik yang rendah terhadap resistensi. Akumulasi beberapa mutasi berkurang
kemanjuran obat yang mengarah pada resistansi silang, yang membatasi pilihan
pengobatan di masa depan. Lamivudine menghasilkan tingkat mutasi yang resistan
terhadap obat hingga 70-80%, dengan insidensi tahunan sekitar 20% (44,60,61).
Multidrug-resistant hepatitis B dapat mengikuti monoterapi sekuensial, yaitu penggunaan
lamivudine secara berurutan, adefovir dan entecavir. Substitusi asam amino dalam DNA
polimerase HBV terkait dengan resistensi belum secara definitif dilaporkan untuk
tenofovir, dan terobosan telah dikaitkan dengan ketidakpatuhan. Akibatnya, tarif sangat
rendah resistensi telah dilaporkan dengan tenofovir dan penggunaan entecavir. Namun,
resistensi untuk entecavir sering terjadi pada orang dengan resistensi lamivudine, yang
akan membatasi penggunaannya dalam pengaturan Asia di mana penggunaan lamivudine
telah tersebar luas.
5. Kenyamanan pemberian (oral sekali sehari), rendahnya efek samping dan persyaratan
minimal untuk pemantauan toksisitas tenofovir dan entecavir mendukung mereka
penerimaan dalam LMICs (lihat juga Bab 9.2: Pemantauan tenfovir dan entecavir
toksisitas) . Tes resistensi HBV tidak diperlukan untuk memandu terapi saat menggunakan
NAS dengan penghalang tinggi untuk resistensi.
6. Walaupun tenofovir dan entecavir terbukti efektif pada anak-anak pengobatan antivirus
hanya akan ditunjukkan pada sebagian kecil anak-anak. Tenofovir dilisensikan untuk
digunakan pada anak berusia 12 tahun atau lebih dan entecavir pada anak yang lebih tua
dari 2 tahun (lihat Tabel 6.1b) .
7. Penggunaan tenofovir juga menawarkan potensi yang baik untuk menyelaraskan
pengobatan di berbagai tempat populasi, karena tenofovir + lamivudine (atau
emtricitabine) adalah nukleosida yang disukai tulang punggung reverse transcriptase
inhibitor (NRTI) untuk orang koinfeksi HIV dan HBV, dan juga dapat digunakan di antara
orang dengan TB, dan wanita hamil.

Di antara orang yang terinfeksi HBV / HIV (lihat juga Bab 11.2: Pertimbangan manajemen
untuk populasi tertentu) : Dalam pedoman WHO konsolidasi ARV 2013 (59), rejimen yang
disederhanakan dari tenofovir + lamivudine (atau emtricitabine) + efavirenz adalah
direkomendasikan sebagai rejimen pilihan pada semua orang dewasa yang terinfeksi HIV,
 termasuk hamil perempuan dan orang dewasa dengan tuberkulosis (TB) dan koinfeksi
HBV, karena alasan berikut.
- Ini memiliki tanggapan virologi yang lebih baik dibandingkan dengan yang lain sekali
atau dua kali sehari rejimen.
- Tidak ada peningkatan risiko cacat lahir dengan efavirenz dibandingkan dengan yang
lain Obat ARV digunakan selama trimester pertama kehamilan.
- Ini dapat diminum sebagai pil sederhana satu kali sehari sebagai kombinasi dosis tetap.
- Rejimen ini juga menawarkan potensi yang baik untuk menyelaraskan pengobatan
populasi yang berbeda, seperti tenofovir + lamifudine (atau emtricitabine) adalah
backbone nukleosida reverse transcriptase inhibitor (NRTI) yang disukai untuk orang
koinfeksi dengan HIV dan HBV, dan juga dapat digunakan diantara orang dengan TB
dan wanita hamil. Efavirenz adalah non-nukleosida yang disukai reverse transcriptase
inhibitor (NNRT) dengan koinfeksi HBV/HIV risiko toksisitas hati yang lebih rendah
dibandingkan dengan nevirapine.

Neraca manfaat dan bahaya untuk penggunaan NAS versus IFN

Keuntungan utama NAS dibanding IFN (yang belum dipertimbangkan dalam ini pedoman)
adalah kenyamanan dosis (pemberian oral sekali sehari), tolerabilitas dan keterjangkauan.
Kerugian NAS adalah mereka membutuhkan terapi seumur hidup mayoritas, yang terkait
dengan biaya kumulatif yang tinggi (lihat juga Bab 12:Pertimbangan implementasi untuk
manajer program) dan risiko resistensi obat.

Kelompok Pengembangan Pedoman mengakui bahwa mungkin ada yang sangat spesifik
keadaan ketika penggunaan IFN dapat dipertimbangkan, misalnya, ketika HBV DNA viral load
dan genotipe tersedia, IFN tersedia dan terjangkau, atau koinfeksi dengan HDV hadir, karena
ini menawarkan kesempatan untuk pengobatan yang terbatas dan singkat. Namun, ini perlu
mempertimbangkan beberapa kontraindikasi absolut dan relatif untuk IFN, yang meliputi
keberadaan sirosis dekompensasi dan hipersplenisme, penyakit tiroid, penyakit autoimun,
penyakit arteri koroner yang parah, transplantasi ginjal penyakit, kehamilan, kejang dan
penyakit kejiwaan, penggunaan obat-obatan tertentu secara bersamaan, retinopati,
trombositopenia atau leukopenia. IFN juga tidak bisa digunakan pada bayi lebih sedikitdari 1
tahun.

Nilai dan preferensi

Profil efek samping, kenyamanan (pemberian oral sekali sehari) dan minimal persyaratan untuk
pemantauan toksisitas tenofovir dan entecavir mendukung penyebarannya secara luas
penerimaan terhadap individu dan pekerja layanan kesehatan di sebagian besar negara,
khususnya di LMICs. Persyaratan untuk perawatan jangka panjang (seumur hidup) di sebagian
besar orang (lihat Bab 8: Regimen lini kedua untuk pengelolaan kegagalan pengobatan; dan
Bab 9.2: Pemantauan tenofovir dan toksisitas entecavir) merupakan tantangan untuk kepatuhan
jangka panjang di antara pasien dan untuk pemantauan berkelanjutan terhadap layanan
kesehatan penyedia layanan, terutama dengan tidak adanya manfaat yang jelas pada hasil klinis
dan kelangsungan hidup. Namun, tenofovir secara efektif menekan replikasi HBV menjadi <15
IU / mL dalam mayoritas orang HBeAg-positif dan HBeAg-negatif, termasuk mereka yang
memiliki DNA HBV tinggi viral load, yang meminimalkan kebutuhan untuk pemantauan DNA
HBV reguler di sumber daya pengaturan terbatas.
Pertimbangan sumber daya

Secara umum, tenofovir generik tersedia secara luas dengan biaya rendah di banyak LMIC,
khususnya sebagai bagian dari program ART nasional, walaupun biaya tahunan per orang dapat
berkisar dari US $ 50 hingga US $ 350 per tahun, dan sebanyak US $ 500 di beberapa bagian
Asia. Biaya saat ini lebih tinggi untuk entecavir, tetapi berpotensi untuk diproduksi dengan
biaya yang jauh lebih rendah, karena tidak dipatenkan dan dosis hariannya rendah (lihat Bab
12:Pertimbangan implementasi untuk manajer program) . Semakin tinggi biaya tenofovir dan
entecavir dalam banyak pengaturan adalah alasan bahwa obat lain seperti lamivudine terus
berlanjut untuk digunakan secara luas, meskipun ada biaya tambahan yang dikeluarkan karena
pengembangan obat perlawanan. Kelompok Pengembangan Pedoman juga menyatakan
keprihatinan terkait akses yang lebih terbatas pada tenofovir orang tanpa koinfeksi HIV di luar
ART program di banyak negara. Tenofovir memiliki potensi untuk tersedia lebih luas dan
terjangkau dalam LMICs melalui akses ke pengurangan harga melalui berbagai mekanisme,

termasuk perjanjian lisensi yang dinegosiasikan dengan Kelompok Paten Obat-obatan untuk
digunakan dalam HIV (tetapi juga tersedia untuk HBV).

Pada orang dengan NAS yang kuat dengan penghalang yang tinggi terhadap resistensi, sedikit
efek samping dan yang diberikan sebagai tablet tunggal sehari, persyaratan untuk pemantauan
dan input pengasuh dapat diminimalkan. Namun, mengukur viral load DNA HBV mahal
(antara US $ 100 dan US $ 400) dan, bahkan di negara-negara di mana tes DNA HBV tidak
rutin, ada ketidakpastian tentang persyaratan pemantauan minimal untuk perawatan respon dan
toksisitas ginjal.
TABEL 6.1.a Obat yang direkomendasikan untuk pengobatan CHB dan dosisnya pada orang
dewasa (lihat juga Tabel 9.1: Dosis yang dianjurkan pada orang dewasa dengan gangguan
ginjal)

Obat Dosis
Tenofovir 300 mg sehari sekali
Tenofovir plus emtricitabine Tenofovir 245 mg, emtricitabine 200 mg
Entecavir ( 0.5 mg sehari sekali
Entecavir ( 1 mg sehari sekali
a
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 300 mg setara dengan tenofovir disoproxil 245 mg atau tenofovir 136 mg.

Tenofovir alafenamide fumarate (TAF) adalah prodrug tenofovir yang tersedia secara oral dengan pengurangan
ginjal dan tulang toksisitas dibandingkan dengan tenofovir.

TABEL 6.1.b Obat yang direkomendasikan untuk pengobatan CHB dan dosisnya pada anak-
anak (lihat juga Tabel 9.1: Dosis yang dianjurkan pada orang dewasa dengan gangguan
ginjal)

Obat Dosis
Tenofovir (pada anak usia 12 tahun ke atas, dan 300 mg sehari sekali
beratnya minimal 35 kg)

Entecavir (pada anak usia 2 tahun atau lebih dan Dosis larutan oral (mL) sekali sehari yang
lebih beratnya minimal 10 kg. Solusi oral direkomendasikan
seharusnya diberikan kepada anak-anak dengan Berat badan (kg) Naif pengobatan
berat badan hingga 30 kg)
orang
10 hingga11 3
>11 hingga 14 4
>14 hingga 17 5
>17 hingga 20 6
>20 hingga 23 7
>23 hingga 26 8
>26 hingga 30 9
>30 10
a
Anak-anak dengan berat badan lebih dari 30 kg harus menerima 10 mL (0,5 mg) larutan oral atau satu tablet 0,5
mg sekali sehari.

TABEL 6.2 Obat lain yang digunakan untuk pengobatan CHB dan dosisnya pada orang dewasa

Obat Dosis
Telbivudine 600 mg sehari sekali
Lamivudine 300 mg sehari sekali
Adefovir 10 mg sehari sekali
Pegylated interferon alpha-2ab 180 μg seminggu sekali
Pegylated interferon alpha-2bb 0.5 gr atau 1.0 μg per kg per minggu
a
Mengurangi menjadi 135 μg jika bersihan kreatinin kurang dari 30 mL / menit

b
Sejumlah kontraindikasi relatif dan absolut terhadap IFN juga ada, yang meliputi adanya dekompensasi sirosis
dan hipersplenisme, penyakit tiroid, penyakit autoimun, penyakit arteri koroner yang parah, transplantasi ginjal
penyakit, kehamilan, kejang dan penyakit kejiwaan, penggunaan beberapa obat secara bersamaan, retinopati,
trombositopenia atau leukopenia. IFN juga tidak dapat digunakan pada bayi kurang dari 1 tahun

KOTAK 6.2 Penilaian sebelum memulai terapi antivirus

Penilaian menyeluruh dan konseling pasien sangat penting untuk keberhasilan terapi antivirus.
Kotak 5.1, Bab 5 merangkum poin-poin utama dalam konseling dan persiapan sebelumnya
untuk memulai terapi antivirus. Ini termasuk: penilaian keparahan penyakit hati; tingkat
replikasi virus; adanya komorbiditas; langkah-langkah pencegahan untuk mengurangi HBV
transmisi ke orang lain; konseling tentang gaya hidup; konseling dan persiapan khusus untuk
memulai perawatan; penilaian faktor risiko untuk disfungsi dan pengukuran ginjal fungsi
ginjal dasar.

KOTAK 6.3 Memantau kepatuhan terhadap terapi antivirus

Pemantauan obyektif kepatuhan terhadap terapi antivirus sangat penting untuk jangka panjang
yang efektif manajemen CHB. Setiap kunjungan klinik adalah kesempatan untuk menilai dan
mendukung kepatuhan pengobatan, dan mungkin memerlukan kombinasi pendekatan,
tergantung pada konteks lokal.
Laporan diri: Bertanya kepada orang atau pengasuh mereka berapa banyak dosis obat yang
mereka miliki terlewatkan dalam beberapa hari tertentu di masa lalu, atau karena kunjungan
terakhir mereka dapat membantu untuk memperkirakan ketidakpatuhan. Namun, meski
metode ini biasa digunakan orang mungkin tidak mengingat dosis yang terlewat secara akurat
atau mungkin tidak melaporkan dosis yang terlewat. Reguler konseling tentang pentingnya
mengingat dan / atau mendokumentasikan dosis antivirus obat-obatan serta menciptakan
lingkungan klinik yang mempromosikan pelaporan jujur ketidaktaatan sangat penting untuk
pemantauan kepatuhan rutin yang efektif.

Pemantauan viral load: Meskipun akses ke pemantauan viral load DNA HBV adalah yang
optimal cara untuk mendiagnosis dan mengkonfirmasi kegagalan pengobatan, kegagalan
pengobatan sering disebabkan oleh penyimpangan kepatuhan terhadap terapi antivirus, serta
dari faktor-faktor lain (seperti kehabisan obat atau malabsorpsi). Pemantauan viral load
memberikan peluang bagi penyedia layanan untuk memantau ketidakpatuhan secara waktu
nyata, dan oleh karena itu perlu dilengkapi pendekatan lain.

Catatan isi ulang farmasi: Catatan isi ulang farmasi memberikan informasi kapan orang
pada terapi antivirus dikumpulkan obat mereka. Ketika orang mendapatkan isi ulang farmasi
di interval yang tidak teratur, ini mungkin menunjukkan ketidakpatuhan; Namun, dalam
banyak perawatan rutin pengaturan, orang dapat mengambil obat mereka ketika menerima
perawatan, terlepas dari tingkat kepatuhan mereka. Oleh karena itu penyedia layanan
kesehatan mungkin melebih-lebihkan kepatuhan satu-satunya dasar catatan isi ulang farmasi,
dan karenanya harus menggabungkan ini dengan alat lain.

Pasien yang menggunakan tenofovir jangka panjang dan terapi entecavir akan membutuhkan
pemantauan berkelanjutan untuk respons pengobatan dan toksisitas ginjal. Lihat Bab 9.2:
Pemantauan tenofovir dan toksisitas entecavir.

Kesenjangan penelitian
 Menilai dampak terapi antivirus pada CHB yang terkait dengan hati dan semua penyebab
morbiditas dan mortalitas, terutama pada LMICs.
 Melakukan studi pengobatan dan efektivitas biaya pada penggunaan tenofovir dan
entecavir pada orang dengan CHB, terutama di Afrika sub-Sahara, dan juga di antara anak-
anak di mana pengobatan antivirus diindikasikan.
 Mengembangkan dan mengevaluasi strategi antivirus kuratif secara luas untuk mencapai
persisten pembersihan (penyembuhan) infeksi HBV dan memungkinkan penghentian
terapi. Ini mungkin termasuk agen yang secara langsung menargetkan sel yang terinfeksi,
serta novel strategi imunoterapi yang meningkatkan kekebalan adaptif spesifik HBV
tanggapan atau mengaktifkan imunitas intrahepatik bawaan.

7. REKOMENDASI: KEDUA-BARIS TERAPI ANTIVIRAL

UNTUK MANAJEMEN KEGAGALAN PENGOBATAN
Rekomendasi
 Pada orang dengan resistensi antivirus yang dikonfirmasi atau diduga a, b, c (yaitu riwayat
sebelumnya paparan atau non-respons primer) terhadap lamivudine, entecavir, adefovir d
atau telbivudine, a beralih ke tenofovir e dianjurkan. (Rekomendasi kuat, kualitas bukti
rendah)
a
Kegagalan pengobatan: Mungkin primer atau sekunder.

Dalam pengaturan dengan akses ke tes DNA HBV: Kegagalan terapi antivirus primer
dapat didefinisikan sebagai kegagalan obat untuk mengurangi kadar DNA HBV oleh
≥1 x log 10 IU / mL dalam waktu 3 bulan setelah mulai terapi. Antivirus sekunder
kegagalan pengobatan dapat didefinisikan sebagai peningkatan kadar DNA HBV ≥1
x log 10 IU / mL dari nadir pada orang dengan efek pengobatan antivirus awal (≥1 x
log 10 IU / mL penurunan serum HBV DNA).

Dalam pengaturan tanpa akses ke tes DNA HBV: Kegagalan pengobatan dan
resistensi obat dapat diduga berdasarkan pada fitur berikut: menerima obat antivirus
dengan hambatan rendah terhadap resistensi bersama dengan yang didokumentasikan
atau dicurigai kepatuhan yang buruk, langkah-langkah laboratorium seperti
peningkatan aminotransferase serum, dan / atau bukti progresif penyakit hati.
Catatan: Peningkatan level ALT cenderung terjadi terlambat dan merupakan penanda
resistensi yang relatif buruk. Konfirmasi kegagalan obat antivirus dapat ditetapkan
dengan mengurutkan HBV DNA polimerase dan mengidentifikasi penanda genetik
spesifik dari resistensi obat antivirus.

b
Kepatuhan pengobatan harus diperkuat pada semua orang dengan resistensi antivirus
yang dikonfirmasi atau dicurigai. Lihat juga Bab 6, Kotak 6.2, Memantau kepatuhan
terhadap terapi antivirus.

c
Beberapa negara dan penyedia layanan kesehatan mungkin mempertimbangkan untuk
mengalihkan orang ke tenofovir dari antivirus yang ada rejimen dengan hambatan yang
rendah terhadap resistansi sebelum bukti kegagalan pengobatan, tetapi tidak memiliki
rekomendasi formal telah dibuat dalam pedoman ini.

d
Untuk resistensi adefovir, peralihan ke tenofovir atau entecavir dapat
dipertimbangkan.

e
Sampai saat ini, belum ada resistensi yang dilaporkan dengan tenofovir. Jika tidak ada
respons primer, maka pengobatan kepatuhan harus diperkuat dan dipantau. Saat ini,
karena itu tidak ada indikasi untuk beralih ke alternative rejimen obat.
 7.1. Latar Belakang
Perhatian utama dengan terapi NA jangka panjang adalah pemilihan resistansi obat mutasi.
HBV memiliki tingkat replikasi yang tinggi hingga 10 10-12 mutasi yang dihasilkan setiap hari.
Tingkat resistensi yang lebih tinggi diamati pada orang dengan garis dasar yang tinggi Tingkat
DNA HBV, durasi pengobatan yang lebih lama, dan terkait dengan pengobatan yang lebih
lambat penurunan kadar DNA HBV (1,2). Beberapa mutasi yang resistan terhadap obat di HBV
polimerase mengurangi kemanjuran menjadi lebih dari satu NA, menghasilkan resistensi silang
terhadap beberapa agen, yang membatasi pilihan masa depan untuk perawatan. Ini adalah risiko
khusus pada orang yang diobati secara berurutan dengan NAS dengan penghalang rendah
terhadap resistensi (lamivudine, adefovir dan telbivudine) sebagai monoterapi (3-8). Mutasi
sekali resistan terhadap obat telah berkembang, mereka diarsipkan dalam populasi virus dan
cepat dipilih jika zat antivirus yang sama atau bereaksi silang diperkenalkan kembali.
Munculnya resistensi antivirus biasanya mengarah pada peningkatan kadar DNA HBV atau
peningkatan viral load setelah respons awal selama terapi, yang kemungkinan akan diikuti oleh
terobosan biokimia dengan kenaikan level ALT dan, dalam beberapa kasus, hepatitis meradang
dan berkembang menjadi dekompensasi hati (6). Secara umum, manajemen orang tersebut yang
sebelumnya diobati dengan lamivudine, adefovir atau telbivudine didasarkan pada kemanjuran
yang kuat secara in vitro dan in vivo NAS tenofovir dan entecavir, dan pengetahuan tentang
pola resistensi silang melintasi NAS yang berbeda (1,7,8).

Dari enam NAS yang disetujui (lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine, tenofovir,
emtricitabine), lamivudine dikaitkan dengan tingkat resistensi obat tertinggi, entecavir dengan
tingkat resistensi yang sangat rendah (kecuali pada orang yang sebelumnya terpapar lamivudine
dan adefovir), dan saat ini tidak ada dengan tenofovir. Meluasnya penggunaan 3TC untuk orang
dengan CHB dan kadar DNA HBV tinggi di beberapa negara menyebabkan beban tinggi dari
hepatitis B. resistansi terhadap 3TC yang sangat penting di wilayah Asia-Pasifik di mana
prevalensi HBV infeksi tinggi, infeksi ini terutama didapat secara perinatal atau pada anak usia
dini, dan lamivudine dan adefovir telah banyak digunakan tanpa akses yang sesuai rejimen lini
kedua (1,2,9-15).

7.2. Ringkasan bukti

Pertanyaan: Tujuan dari tinjauan bukti adalah untuk menilai yang paling efektif rejimen
pengobatan untuk pengelolaan kegagalan pengobatan karena resistensi pada orang yang
sebelumnya diobati dengan agen tunggal dengan penghalang rendah terhadap resistensi
(lamivudine, telbivudine atau adefovir) (lihat Lampiran Web 2: SRs7, 6b dan 6d). Intervensi
yang dianalisis termasuk beralih ke pengobatan dengan agen dengan tinggi penghalang
terhadap resistensi (tenofovir atau entecavir) dibandingkan dengan menambahkan agen kedua
(terapi kombinasi), atau rejimen yang berkelanjutan dengan hambatan rendah terhadap
resistansi (lamivudine, telbivudine atau adefovir). Hasil utama adalah tingkat normalisasi ALT,
DNA HBV yang tidak terdeteksi, serokonversi HBeAg, kehilangan HBsAg, pemulihan fibrosis
stadium, mortalitas, efek samping parah dan resistensi antivirus.

Tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan

Tinjauan sistematis (lihat Lampiran Web 2: SR7) didasarkan pada data dari satu tinjauan
sistematis yang ada (16), terdiri dari lima RCT dan tiga non-acak studi di Cina dan Korea
Selatan, bersama dengan beberapa uji coba secara acak di orang dengan resistensi lamivudine
atau respons parsial terhadap lamivudine (17-23). Studi yang disertakan membandingkan efek
entecavir dengan kelanjutan dari lamivudine, atau kombinasi lamivudine plus adefovir, atau
penggunaan lamivudine plus adefovir versus kelanjutan dari lamivudine plus adefovir.

Peralihan ke entecavir (dibandingkan dengan kelanjutan lamivudine) secara signifikan

meningkatkan hasil virologi dan biokimiawi selama 96 minggu (17-20). Namun, tingkat
resistensi entecavir yang tinggi diamati pada 5 tahun. Kualitas bukti untuk hasil ini adalah
sedang karena ketidaktepatan. Dalam tinjauan sistematis membandingkan entecavir dengan
lamivudine plus adefovir, tidak ada perbedaan salah satu hasil yang dinilai (DNA HBV tidak
terdeteksi, normalisasi ALT, dan Serokonversi HBeAg) setelah 48 minggu (16). Kualitas bukti
untuk ini hasilnya rendah atau sangat rendah.

Meta-analisis jaringan: Karena tenofovir dan entecavir belum dibandingkan langsung dalam
RCT, NMA (lihat Lampiran 2: SR6b) juga dilakukan untuk memungkinkan perbandingan dan
estimasi langsung dari kemanjuran dan peringkat relatif terapi antivirus yang berbeda,
berdasarkan tinjauan sistematis lain dari semua yang relevan Data RCT (baik perbandingan
pengobatan tidak langsung dan langsung kombinasi tunggal dan terapi sekuensial) (18,24-32)
digunakan dalam pengembangan NICE Inggris Pedoman CHB (33). Perawatan yang dievaluasi
adalah beralih ke NA dengan penghalang tinggi untuk resistensi atau kelanjutan dengan atau
terapi tambahan, dan termasuk agen berikut: tenofovir, entecavir, adefovir, lamivudine,
telbivudine dan emtricitabine (dalam kombinasi dengan tenofovir).

Tujuh RCT perbandingan pasangan-bijaksana berdasarkan 919 HBeAg-positif, lamivudine-

orang yang resistan dimasukkan untuk hasil dari DNA HBV yang tidak terdeteksi (<300 salinan
/ mL [yaitu 60 IU / mL]), dan enam studi berdasarkan 771 orang untuk hasilnya serokonversi
HBeAg (33). Tenofovir diikuti oleh entecavir plus adefovir terapi kombinasi memiliki
probabilitas tertinggi untuk mencapai HBV tidak terdeteksi DNA (66,2% dan 33,8%, masing-
masing) dan serokonversi HBeAg (39,8% dan 31,2%, masing-masing) pada akhir 1 tahun
perawatan di antara semua yang dievaluasi perawatan. Setelah 1 tahun pengobatan tenofovir,
89% (95% CI: 51,8-98,2%) dari orang yang resistan terhadap 3TC diharapkan untuk mencapai
HBV yang tidak terdeteksi DNA dan 17,6% (95% CI: 1,4-74,9%) serokonversi HBeAg. Tidak
ada NMA dilakukan untuk orang yang resistan terhadap 3TC, HBeAg-negatif. Kualitas bukti
langsung (perbandingan pasangan-bijaksana) dinilai sedang hingga sangat rendah.

7.3. Dasar pemikiran untuk rekomendasi

Neraca manfaat dan bahaya
Kelompok Pengembangan Pedoman mengakui bahwa, di beberapa negara, penggunaannya
tersebar luas lamivudine dan NAs lainnya dengan penghalang rendah terhadap resistensi seperti
terapi lini pertama untuk CHB menyebabkan beban tinggi CHB yang resisten. Secara
keseluruhan, Kelompok Pengembangan Pedoman disetujui prinsip bahwa agen yang paling
manjur, dan yang tidak berbagi resistansi silang, harus digunakan untuk mengobati CHB yang
resisten.

Kelompok Pengembangan Pedoman merekomendasikan untuk beralih ke tenofovir monoterapi

sebagai terapi antivirus paling efektif untuk orang dengan konfirmasi atau dugaan resistensi
lamivudine karena beberapa alasan, yang tercantum di bawah ini.
1. Meskipun kurangnya bukti langsung dari RCT pada evaluasi tenofovir pada orang dengan
Resistansi obat HBV, bukti dari NMA menunjukkan bahwa dari semua antivirus
dipertimbangkan, tenofovir dikaitkan dengan probabilitas tertinggi pada 1 tahun mencapai
rendah atau tidak terdeteksi Kadar DNA HBV pada orang dengan HBV yang resistan
terhadap 3TC. Pengembangan Pedoman Group berpendapat bahwa strategi beralih
tenofovir yang sama juga berlaku untuk HBeAg- orang negatif, meskipun tidak ada NMA
yang tersedia untuk grup ini. Ini akan memiliki efek menguntungkan pada perkembangan
penyakit dan juga mengurangi kemungkinan penularan resistansi.
2. Ada konsekuensi buruk dari melanjutkan pengobatan dengan antivirus yang tidak efektif
agen, dan replikasi HBV yang sedang berlangsung menganugerahkan peningkatan risiko
perkembangan penyakit sirosis, penyakit hati stadium akhir dan HCC.
3. Penggunaan tenofovir, yang tidak berbagi resistansi silang, akan menghindari pemilihan
mutasi kompensasi lebih lanjut dan pengembangan resistensi obat, dengan reservoir dari
mutan HBV yang resisten. Bukti klinis dan molekuler menunjukkan bahwa resistensi
terhadap lamivudine (L180M + M204V / I) memberikan resistansi silang terhadap
telbivudine dan entecavir, tetapi bukan tenofovir. Selain itu, meskipun kegagalan
pengobatan dan pengembangan resistensi terjadi jarang pada orang yang naif diobati
dengan entecavir, resistensi terhadap entecavir lebih umum pada orang dengan resistensi
lamivudine. Kelompok Pengembangan Pedoman karena itu merekomendasikan bahwa
entecavir tidak digunakan sebagai terapi penyelamatan pada orang yang dikenal atau
diduga resistensi lamivudine (34).
4. Non-respons primer (didefinisikan sebagai kurang dari 1 log penurunan level DNA HBV
setelah 3 bulan pengobatan, dalam pengaturan di mana tes DNA HBV tersedia) jarang
terjadi pada orang memulai dan patuh terhadap pengobatan entecavir atau tenofovir, tetapi
dapat terjadi pada orang diobati dengan lamivudine, adefovir atau telbivudine. Perawatan
berurutan orang dengan CHB yang resistan terhadap 3TC dengan adefovir atau telbivudine
atau entecavir dapat menyebabkan pemilihan hepatitis B yang resistan terhadap beberapa
obat dan harus dihindari.
5. Beralih ke monoterapi tenofovir pada orang yang telah mengembangkan resistensi
terhadap lamivudine, adefovir, telbivudine atau entecavir menyederhanakan manajemen
klinis dan pengadaan obat-obatan.
6. Ada sedikit bukti dari tinjauan sistematis untuk keuntungan menambahkan NAS atau
penggunaan kombinasi NAs memberi manfaat dalam kasus resistensi lamivudine.
7. Tenofovir berpotensi tersedia secara lebih luas dan terjangkau di LMICs akses ke
penurunan harga melalui berbagai mekanisme termasuk perjanjian lisensi bernegosiasi
 dengan Kelompok Paten Obat-obatan untuk digunakan dalam infeksi HIV (tetapi juga
tersedia untuk infeksi HBV).
8. Kelompok Pengembangan Pedoman juga mengakui bahwa alasan paling umum untuk
terobosan virologi adalah kepatuhan yang buruk, dan karenanya konseling yang teratur
harus dilakukan ditawarkan tentang pentingnya kepatuhan pengobatan, terutama pada
orang dengan bukti terobosan virologi.

Grup juga mengakui bahwa strategi yang paling efektif untuk meminimalkan beban masa depan
resistensi lamivudine adalah penggunaan NAs yang lebih luas dengan penghalang yang tinggi
terhadap resistansi di lini pertama terapi. Kelompok Pengembangan Pedoman menganggap
bahwa beberapa negara dan dokter dapat mempertimbangkan mengalihkan orang ke tenofovir
dari rejimen antivirus yang ada dengan penghalang rendah terhadap resistensi sebelum bukti
kegagalan pengobatan, tetapi tidak ada rekomendasi resmi dibuat.

Pertimbangan sumber daya

Biaya obat: lihat Bab 6: Terapi antivirus lini pertama: pertimbangan sumber daya.

Diagnosis kegagalan pengobatan: Pengukuran kadar DNA HBV dan tes untuk obat resistansi
sangat penting untuk mengkonfirmasi kegagalan pengobatan dan resistansi HBV genotipe,
tetapi ada akses yang sangat terbatas untuk ini di LMICs. Dalam pengaturan ini, kepastian
pengembangan resistensi sebagian besar akan didasarkan pada kecurigaan klinis dan, dalam
beberapa contoh, dengan peningkatan aminotransferase serum. Namun, peningkatan ALT
cenderung terjadi terlambat dan telah terbukti sebagai penanda prediktif yang relatif buruk (35).
Di negara-negara di mana tes resistensi tidak tersedia, perubahan tenofovir tidak akan
dikenakan biaya tambahan, meskipun ini mungkin tidak berlaku di Asia.

KOTAK 7.1 Mendiagnosis kegagalan perawatan

Pemantauan obyektif kepatuhan terhadap terapi antivirus sangat penting untuk jangka panjang
yang efektif manajemen CHB. Setiap kunjungan klinik adalah kesempatan untuk menilai dan
mendukung kepatuhan pengobatan, dan mungkin memerlukan kombinasi pendekatan,
tergantung pada konteks lokal.
Kepatuhan pengobatan harus diperkuat pada semua orang dengan dikonfirmasi atau dicurigai
resistensi antivirus. Lihat juga Bab 6, Kotak 6.2, Memantau kepatuhan terhadap terapi
antivirus.

Definisi kegagalan pengobatan

Dalam pengaturan di mana tes DNA HBV tersedia: Kegagalan pengobatan antivirus primer
mungkin didefinisikan sebagai kegagalan obat antivirus untuk mengurangi tingkat DNA HBV
dengan ≥1 x log 10 IU / mL dalam 3 bulan. Kegagalan pengobatan antivirus sekunder dapat
didefinisikan sebagai peningkatan kembali DNA HBV kadar ≥1 x log 10 IU / mL dari nadir
pada orang dengan efek pengobatan antivirus awal (≥1 x log 10 IU / mL penurunan serum HBV
DNA). Dalam pengaturan di mana tes DNA HBV tidak tersedia: Kegagalan pengobatan dan
resistensi obat dapat diduga berdasarkan fitur berikut: menerima obat antivirus dengan rendah
penghalang untuk resistensi bersama dengan yang didokumentasikan atau diduga kepatuhan
yang buruk, dan laboratorium langkah-langkah seperti peningkatan serum aminotransferase,
dan / atau bukti progresif penyakit hati.

Catatan: Peningkatan level ALT cenderung terjadi terlambat dan merupakan penanda resistensi yang
relatif buruk.

Konfirmasi kegagalan obat antivirus dapat ditegakkan dengan mengurutkan DNA HBV polimerase dan
mengidentifikasi genetik spesifik penanda resistensi obat antivirus.