LAPORAN PENELITIAN

FORMULASI DAN PEMODELAN PELEPASAN OBAT DIABETES TIPE 2

PADA SISTEM DRUGS REALESE DARI MATRIKS PLA-CNC

Disusun oleh :

REGI YUDIS APRIALDI (3335140554)

JURUSAN TEKNIK KIMIA – FAKULTAS

TEKNIK UNIVERSITAS SULTAN AGENG
TIRTAYASA CILEGON – BANTEN
2018
 LEMBAR PENGESAHAN

LAPORAN PENELITIAN

FORMULASI DAN PEMODELAN PELEPASAN OBAT DIABETES TIPE 2

PADA SISTEM DRUGS REALESE DARI MATRIKS PLA-CNC

diajukan oleh:
Regi Yudis Aprialdi 3335140000

telah diperiksa dan disetujui oleh dosen pembimbing

Dosen Pembimbing I

Nufus Kanani, S.T., M.Eng.

NIP. 198408062012122003

ii
 ABSTRAK

FORMULASI DAN PEMODELAN PELEPASAN OBAT

DIABETES TIPE 2 PADA SISTEM DRUGS REALESE DARI
MATRIKS PLA-CNC

Oleh:
Regi Yudis Aprialdi 3335140554

Metformin HCl adalah obat antidiabetes yang digunakan untuk pengelolaan

diabetes mellitus tidak tergantung insulin. Namun, pendeknya waktu pelepasan
atau larut dari Metformin HCL perlu adanya modifikasi untuk memperpanjang
waktu pelepasan obat dan menjaga jumlah konsentrasi pelepasan dari
Metformin HCl. Oleh karena itu digunakan konsep formulasi drug release dapat
memperpanjang waktu pelepasan dan menjaga laju pelepasan konsentrasi dari
obat Sistem penghantaran obat dengan media matriks yang didalamnya
terkandung obat yang tercampur secara merata. Penelitian ini dilakukan untuk
mendapatkan formulasi drug release berbahan PLA dan CNC yang dapat
meningkatkan waktu pelepasan dan menjaga konsentrasi metformin HCl.
Adapun pembuatan formulasi ini dilakukan dengan pencetakan pada plat kaca
dengan sampel berbahan PLA 5 gr, CNC 5 gr, dengan variasi PH dan
temperatur. Dilakukan untuk mengetahui seberapa besar pengaruhnya terhadap
metformin HCl yang dihasilkan. Bioplastik yang dihasilkan dikarakterisasi
dengan SEM dan FTIR, dilanjutkan dengan uji disolusi. Uji disolusi dengan
menggunakan alat disolusi (Copley). Hasil uji disolusi menunjukkan jumlah
kumulatif obat yang terlepas dari matriks PLA-CNC.

Kata kunci : Metformin HCl, PLA, CNC.

iii
 ABSTRACT

FORMULATION AND MODELING OF RELEASE OF

DIABETIC DRUG TYPE 2 ON THE RELEASE MEDICINE
SYSTEM FROM PLA-CNC MATRIX

By:
Regi Yudis Aprialdi 3335140554

Metformin HCl is an antidiabetic drug used for the management of diabetes

mellitus independent of insulin. However, the short release time or dissolution
of Metformin HCL requires modification to extend the time of drug release and
maintain the amount of release concentration of Metformin HCl. Therefore the
concept of drug release formulation is used to extend the release time and
maintain the rate of release of the concentration of the drug. The drug delivery
system with a matrix medium which contains the drug evenly mixed. This study
was conducted to obtain a drug release formulation made from PLA and CNC
which can increase the release time and maintain the concentration of metformin
HCl. The making of this formulation is done by printing on a glass plate with a
sample made from 5 gr PLA, 5 gr CNC, with variations in PH and temperature.
Done to find out how much influence on the metformin HCl produced. The
bioplastics produced were characterized by SEM and FTIR, followed by
dissolution testing. Dissolution test using a dissolution tool (Copley).
Dissolution test results show the cumulative amount of drug released from the
PLA-CNC matrix.

Keywords : Metformin HCl, PLA, CNC.

iv
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala, karena berkat rahmat

dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan Laporan Penelitian ini sebagai
tahap guna menyelesaikan pendidikan sarjana-1 (S1) Jurusan Teknik Kimia di
Universitas Sultan Ageng Tirtayasa, Cilegon-Banten. Shalawat serta salam
penulis curahkan kepada junjungan Nabi Muhammad Shallahu’Alaihi Wa
Sallam, beserta keluarga, sahabar dan para pengikutnya hingga akhir zaman.
Laporan penelitian ini berjudul “FORMULASI DAN PEMODELAN
PELEPASAN OBAT DIABETES TIPE 2 PADA SISTEM DRUGS
REALESE DARI MATRIKS PLA-CNC”. Selanjutnya, penulis berharap
ilmu yang didapat dalam laporan ini dapat bermanfaat dalam kehidupan
bermasyarakat. Dalam penulisan laporan penelitian ini, penulis mengucapkan
terima kasih karena banyak diberikan bimbingan dan bantuan dari semua pihak.
Penulis dengan setulus hati menyampaikan terimakasih kepada :
1. Orang Tua (Ayahanda dan Ibunda) tercinta yang telah mendoakan,
memberi restu, kasih sayang dan dukungan moril dan materil selama
penyusunan laporan penelitian ini.
2. Bapak Endang Suhendi, ST., M.Eng., selaku Ketua Jurusan Teknik
Kimia
Fakultas Teknik Universitas Sultan Ageng Tirtayasa.
3. Ibu Nufus Kanani, ST., M.Eng dan Bapak Dr. Endarto Yudho, ST.,M.T.,
selaku Dosen Pembimbing Penelitian Jurusan Teknik Kimia Fakultas
Teknik Universitas Sultan Ageng Tirtayasa.
4. Ibu Dr. Rahmayetty, ST., MT., selaku Koordinator Penelitian
Jurusan Teknik Kimia Fakultas Teknik Universitas Sultan Ageng Tirtayasa.
5. Teman – teman dari jurusan Teknik Kimia Fakultas Teknik
Universitas Sultan Ageng Tirtayasa yang telah memberikan dukungan
maupun motivasi dalam penyusunan laporan penelitian ini.

v
6. Serta seluruh pihak lainnya yang tidak bisa disebutkan penulis satu
persatu yang telah membantu selama penyusunan laporan penelitian ini.

Pada akhirnya penulis menyadari bahwa laporan penelitian ini

masih memiliki banyak kekurangan. Oleh karena itu, penulis mengharapkan
saran dan kritik yang membangun. Penulis juga berharap laporan penelitian
ini dapat bermanfaat bagi rekan mahasiswa khususnya mahasiswa teknik
kimia dan pembaca lainnya.

Cilegon, September 2019

Penyusun

vi
 DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i
LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................ ii
ABSTRAK ........................................................................................................... iii
KATA PENGANTAR ......................................................................................... v
DAFTAR ISI ........................................................................................................ vii
DAFTAR TABEL ............................................................................................... ix
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... x
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang ....................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................. 3
1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................... 3
1.4 Ruang Lingkup ...................................................................................... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Diabetes Mellitus ................................................................................. 4
2.2 Metmorfim HCL .................................................................................. 7
2.3 Enkapsulasi .......................................................................................... 8
2.4 Cellulose Nanocrystals ........................................................................ 9
2.5 Asam Polilaktat.................................................................................... 12
2.6 Sistem Pelepasan Obat ......................................................................... 14
2.7 FTIR ..................................................................................................... 15
2.8 SEM ..................................................................................................... 16
2.9 Uji Disolusi .......................................................................................... 16
BAB III METODE PENELITIAN
3.1 Tahapan Penelitian
3.1.1 Formulasi polimer matriks PLA-CNC......................................... 18
3.1.2 Sintesis Mikro Kapsul.................................................................. 19
3.2 Prosedur Penelitian

vii
 3.2.1 Formulasi Polimer matriks PLA-CNC ......................................... 19
3.2.2 Penetapan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Metformin
-HCl .............................................................................................. 20
3.3 Alat dan Bahan
3.3.1 Alat ............................................................................................... 21
3.3.2 Bahan ............................................................................................ 21
3.4 Variabel Penelitian................................................................................. 22
3.5 Metode Pengumpulan dna Analisis Data ............................................... 22
3.5.1 Analisis Fourier Transform Infrared (FTIR) ............................... 22
3.5.2 Analisis SEM ................................................................................ 22
3.5.3 Uji Pelepasan metformin-HCl dalam Matriks .............................. 22
DAFTAR PUSTAKA

viii
 DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Karakteristik dimensi nanokristal dari sumber selulosa yang
berbeda ................................................................................................. 12

ix
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Struktur Kimia Metformin HCl ...................................................... 7

Gambar 2.2 Serat Selulosa................................................................................... 10
Gambar 2.3 Tingkatan Struktur Selulosa : (i) Struktur molekul polimer
selulosa kuat .................................................................................... 11
Gambar 2.4 Struktur Selulosa.............................................................................. 11
Gambar 2.5 Struktur PLA.................................................................................... 13
Gambar 3.1 Diagram Alir Polimer Matriks PLA-CNC....................................... 18
Gambar 3.2 Diagram Alir Sintesis Mikrokapsul ................................................. 19

x
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit gangguan metabolik akibat
pankreas tidak memproduksi cukup insulin[1]. Insulin adalah hormone yang
mengatur keseimbangan kadar gula darah. Menurut WHO, Diabetes Melitus
(DM) didefinisikan sebagai suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis
dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai
dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein. Jumlah
penderita diabetes mellitus di Indonesia mengalami peningkatan dari tahun
2007 ke tahun 2013[1].
Penderita Diabetes yang meningkat menjadikan hal yang perlu
diperhatikan, baik oleh pemerintah maupun individu nya. Pengendalian
Diabetes Melititus bisa dilakukan dengan berbagai cara. Istirahat yang cukup,
rajin melakukan aktivitas fisik, cek kondisi kesehatan secara berkala,
mengurangi konsumsi gula berlebih, dan salah satu yang bisa untuk
mengurangi diabetes bagi penderita yaitu mengkonsumsi Metformin
Hidroklorida (HCL)
Metformin HCL adalah obat antidiabetes yang digunakan untuk
pengelolaan diabetes mellitus tidak tergantung insulin. Metformin hidroklorida
mempunyai sifat kelarutan yang tinggi dalam air, tetapi mempunyai
permeabilitas yang rendah (BCS kelas III). Obat ini dilaporkan mempunyai
bioavailabilitas absolut yang rendah 50-60%, memiliki konsentrasi maksimal
dalam plasma (Cmax) 1,6 ± 0,38 μg/ml dan waktu paruh yang pendek 2-6 jam.
Dosis penggunaan 500 mg 2-3x sehari atau 850 mg 1-2x sehari.[2]
Pendeknya waktu pelepasan atau larut dari Metformin HCL perlu adanya
modifikasi untuk memperpanjang waktu pelepasan obat dan menjaga jumlah

konsentrasi pelepasan dari Metformin HCl. Formulasi drug release dapat

memperpanjang waktu pelepasan dan menjaga laju pelepasan konsentrasi dari
 2

obat Sistem penghantaran obat dengan media matriks yang didalamnya

terkandung obat yang tercampur secara merata. Penggunaan matriks sebagai
sistem penghantar obat memerlukan polimer yang dapat terbiodegradasi dan
biokompatibel. Polimer yang biokompatibel dan biodegradasi salah satunya yaitu
poly lactid acid (PLA)[4].
Dalam beberapa tahun terakhir terdapat beberapa penelitian yang telah
melaporkan sintesis selulosa-PLA yang digunakan dalam sistem pelepasan obat.
Salah satunya adalah yang melakukan sintesis selulosa- PLA yang diaplikasikan
dalam biomedis[5]. Sedangkan sintesis selulosa-PLA yang digunakan sebagai
penjerat obat Paclitaxel[3]. Selain itu, sintesis mikro kapsul turunan selulosa yaitu
etil selulosa dengan PLA yang digunakan dalam sistem pelepasan obat[6].
Berdasarkan hasil penelitian mereka, mikro material yang dihasilkan memiliki
efisiensi enkapsulasi 90 %[3], sedangkan mikro material yang dihasilkan oleh[6]
memiliki efisiensi enkapsulasi sebesar 90 %.
poly lactic acid (PLA) merupakan suatu polimer biogradabel yang diperoleh
dari asam laktat[7]. Polimer ini dapat diterima dalam tubuh tanpa menimbulkan
efek berbahaya karena memiliki beberapa gugus hidroksi pada ujung rantainya
namun rapuh sehingga memerlukan kombinasi untuk menambah sifat mekanis
dari PLA[7].
Selulosa nano kristalin atau cellulose nano crystal (CNC) merupakan polimer
turunan dari selulosa dengan struktur nanokristal individual yang merupakan
elemen nanofibril dari kristalin selulosa dengan diameter 1-100 nm dan panjang
partikel dalam beberapa mikrometer. CNC memiliki banyak kelebihan seperti
dimensi dengan skala nano, kekuatan tinggi yang spesifik dan modulus, daerah
permukaan yang tinggi, dan lain lain yang dapat digunakan sebagai bahan penguat
pada matriks polimer[4].
CNC merupakan salah satu material yang berfungsi sebagai bahan pengisi
atau filler didalam biokomposit. CNC memiliki sifat mekanis dengan rasio
permukaan terhadap volume besar, kuat tarik dan kekakuan yang tinggi,
 3

fleksibilitas tinggi, dan memiliki sifat listrik dan termal yang baik, sehingga dapat
memperkuat sifat mekanis dari matriks yang digunakan yaitu poly lactid acid
(PLA)

1.1 Rumusan Masalah

Pada penelitian ini polimer penyusun matriks sebagai sistem penghantar obat
yaitu poly lactic acid (PLA) dan cellulose nano crystalyn (CNC). Metformin-
HCl mempunyai permeabilitas yang rendah dengan sekitar 50%- 60% yang
diabsorpsi di saluran pencernaan. Sehingga diperlukan matriks PLA-CNC
sebagai penyalut obat metformin-HCl yang dapat mengontrol pola pelepasan
obat secara terkendali yang dapat meningkatkan waktu larut Mefformin HCL
dalam tubuh

1.2 Tujuan Penelitian

Tujuan yang diharapkan pada penelitian ini antara lain:
1. Mendapatkan formulasi dari komponen PLA-CNC untuk dijadikan polimer
matriks pada sistem drug release Metformin HCl
2. Menganalisa laju pelepasan Metformin HCl menggunakan polimer matriks
PLA-CNC menggunakan Uji Disolusi
1.3 Ruang Lingkup
Pada penelitian ini faktor yang berpengaruh pada drug release Metformin HCl
menggunakan polimer matriks PLA-CNC melalui variabel tetap dan variabel
berubah. Variable tetap pada percobaan ini adalah massa PLA, massa CNC, serta
waktu pengeringan. Variabel berubah pada percobaan ini adalah temperature,
konsentrasi Metformin HCl dan PH pada uji drug release. Penelitian ini dilakukan
di LIPI Kimia, Puspitek. Tanggerang Selatan. Bahan yang digunakan pada
penelitian ini adalah Metformin HCl sebagai inti, polimer matriks PLA-CNC
sebagai penyalut.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Diabetes Mellitus

Diabetes melitus merupakan suatu kelompok gangguan metabolik kronik
terkait kelainan metabolisme golongan karbohidrat, lemak, dan protein. Gangguan ini
umumnya ditandai dengan tingginya kadar glukosa dalam darah (hiperglikemia) akibat
gangguan pada sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya sehingga membutuhkan
perawatan medis, pendidikan pengelolaan diri penderita, dan dukungan yang
berkesinambungan untuk mencegah komplikasi akut dan untuk mengurangi risiko
komplikasi jangka panjang atau kronik[8].
Menurut WHO, Diabetes Melitus (DM) didefinisikan sebagai suatu penyakit
atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan
tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid
dan protein sebagai akibat dari insufisiensi fungsi insulin. Insufisiensi insulin dapat
disebabkan oleh gangguan produksi insulin oleh sel-sel beta Langerhans kelenjar
pankreas atau disebabkan oleh kurang responsifnya sel-sel tubuh terhadap insulin[9].
Klasifikasi etiologi Diabetes mellitus menurut American Diabetes Association,
2015 adalah sebagai berikut:

a. Diabetes tipe 1
Pada Diabetes tipe 1 (Diabetes Insulin Dependent), lebih sering ternyata
pada usia remaja. Lebih dari 90% dari sel pankreas yang memproduksi
insulin mengalami kerusakan secara permanen. Oleh karena itu, insulin
yang diproduksi sedikit atau tidak langsung dapat diproduksikan. Hanya 13
sekitar 10% dari semua penderita diabetes melitus menderita tipe 1.
Diabetes tipe 1 kebanyakan pada usia dibawah 30 tahun. Para ilmuwan
percaya bahwa faktor lingkungan seperti infeksi virus atau faktor gizi dapat
menyebabkan penghancuran sel penghasil insulin di pancreas[4]
 6

b. Diabetes Tipe 2
Diabetes tipe 2 ( Diabetes Non Insulin Dependent) ini tidak ada
kerusakan pada pankreasnya dan dapat terus menghasilkan insulin, bahkan
kadang-kadang insulin pada tingkat tinggi dari normal. Akan tetapi, tubuh
manusia resisten terhadap efek insulin, sehingga tidak ada insulin yang
cukup untuk memenuhi kebutuhan tubuh. Diabetes tipe ini sering terjadi
pada dewasa yang berumur lebih dari 30 tahun dan menjadi lebih umum
dengan peningkatan usia. Obesitas menjadi faktor resiko utama pada
diabetes tipe 2. Sebanyak 80% sampai 90% dari penderita diabetes tipe 2
mengalami obesitas. Obesitas dapat menyebabkan sensitivitas insulin
menurun, maka dari itu orang obesitas 14 memerlukan insulin yang
berjumlah sangat besar untuk mengawali kadar gula darah normal[4]

c. Diabetes gestational
Gestational diabetes mellitus (GDM) adalah diabetes yang didiagnosis
selama kehamilan dengan ditandai dengan hiperglikemia (kadar glukosa
darah di atas normal). Wanita dengan diabetes gestational memiliki
peningkatan risiko komplikasi selama kehamilan dan saat melahirkan, serta
memiliki risiko diabetes tipe 2 yang lebih tinggi di masa depan.
d. Tipe diabetes lainnya
Diabetes melitus tipe khusus merupakan diabetes yang terjadi karena
adanya kerusakan pada pankreas yang memproduksi insulin dan mutasi
gen serta mengganggu sel beta pankreas, sehingga mengakibatkan
kegagalan dalam menghasilkan insulin secara teratur sesuai dengan
kebutuhan tubuh. Sindrom hormonal yang 14 dapat mengganggu sekresi
dan menghambat kerja insulin yaitu sindrom chusing, akromegali dan
sindrom genetic[10]
 7

Salah satu gejala akut DM pada permulaan perkembangan yang muncul

adalah banyak makan (poliphagia), banyak minum (polidipsia) dan banyak kencing
(poliuria). Keadaan DM pada permulaan yang tidak segera diobati akan
menimbulkan gejala akut yaitu banyak minum, banyak kencing dan mudah lelah.
Tujuan utama dari pengobatan diabetes mellitus adalah mempertahankan
kadar gula darah dalam kisaran yang normal. Pengobatan diabetes mellitus meliputi
pengendalian berat badan, olahraga dan diet. Bila penderita diabetes tipe 2
menurunkan berat badan dan olahraga secara teratur, maka tidak diperlukan
pengobatan. Namun, pada kenyataannya banyak penderita yang kesulitan
menurunkan berat badan. Karena itu diberikan terapi insulin atau obat hipoglikemik
(peurun kadar gula darah), diaman diabetes tipe 1 hanya bisa disuntikkan insulin
dan diabetes tipe 2 dapat diobati dengan oral. Salah satu oral tersebut adalah
metformin.

2.2 Metformin HCL

Metformin HCL merupakan obat antihiperglikemik yang tidak menyebabkan
rangsangan sekresi insulin dan umumnya tidak menyebabkan hipoglikemia. Metformin
menurunkan produksi glukosa di hepar dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan
adipose terhadap insulin. Efek ini terjadi karena adanya aktivasi kinase di sel
(AMPactivated protein kinase). Metformin tidak merangsang atau menghambat
perubahan glukosa menjadi lemak. Pada pasien diabetes yang gemuk, metformin dapat
menurunkan berat badan[11].

Gambar 2.1 Struktur Kimia Metformin HCL[10]

 8

Dengan waktu paruh eliminasi yang cepat maka diperlukan pemberian secara
berulang untuk menjaga agar konsentrasi obat yang ada dalam darah tetap stabil. Untuk
menunjang keberhasilan pengobatan maka metformin hidroklorida dibuat dengan
metode mikroenkapsulasi sebagai dosis pemeliharaan pada sediaan lepas lambat. Salah
satu metode mikroenkapsulasi adalah enkapsulasi.

2.3 Enkapsulasi
Teknik enkapsulasi mengalami perkembangan yang sangat pesat seiring
dengan perkembangan teknologi. Saat ini enkapsulasi dikembangkan untuk
melindungi komponen bioaktif seperti polifenol, enzin, dn antioksidan dalam ukuran
yang lebih kecil sehingga lebih efisien dan efektif dalam distribusi dan penanganannya
karena melalui proses enkapsulasi mampu mengubah bentuk dari senyawa bioaktif
yang semula berupa cair atau gas menjadi bentuk padatan atau bubuk. Enkapsulasi
dibedakan atas ukuran partiker yang dihasilkan[12].
Berdasarkan ukurannya, kapsul yang berupa partikel yang telah dienkapsulasi
dapat dikategorikan menjadi tiga jenis yaitu makrokapsul bila partikel berukuran lebih
besar dari 5,000 µm, mikrokapsul berukuran antara 0.2-5,000 µm, dan nanokapsul yang
berukuran lebih kecil dari 0.2 µm. Secara khusus, penggunaan polimer mikropartikel
telah banyak diteliti karena mempunyai potensi yang sangat besar dalam sistem
penghantar obat.Semakin kecil ukuran suatu partikel maka efisiensi enkapsulasi akan
semakin besar. Maka pengembangan enkapsulasi berbasis mikropartikel poli asam
laktat sangat menarik untuk dilakukan.
Salah satu metode yang paling banyak digunakan pada proses enkapsulasi
yaitu proses pencampuran. Prosesnya dilakukan dengan cara penyalut dilarutkan
dengan suatu pelarut yang mudah menguap, diikuti dengan penambahan bahan
berkhasiat. Dengan pengadukan, campuran bahan penyalut dan bahan inti terdispersi
dalam cairan pembawa sehingga mendapatkan ukuran mikrokapsul yang sesuai[8].
Pada metode ini penyalut dilarutkan dalam pelarut yang mudah menguap dan metode
ini dapat dilakukan dalam waktu yang singkat, biaya dan pengerjaannya relatif murah
 9

serta dapat digunakan untuk berbagai bahan inti, baik berupa bahan larut air maupun
yang tidak larut dalam air[13].
Pada proses enkapsulasi, terdapat dua jenis bahan yang terlibat di dalamnya,
yaitu inti dan penyalut. Inti merupakan zat yang akan dikapsulkan bisa berbentuk padat,
gas atau cair yang mempunyai sifat permukaan hidrofil atau hidrofob. Penyalut adalah
zat yang digunakan untuk menyelimuti inti dengan tujuan tertentu. Struktur dinding
dari bahan penyalut umumnya dirancang untuk melindungi bahan inti dari faktor-faktor
yang dapat menyebabkan kerusakan, mencegah terjadinya interaksi antar bahan inti
dengan komponen lain, membatasi pergerakan komponen volatil, dan juga mengontrol
pelepasan bahan inti pada kondisi yang diinginkan[14]
Bahan penyalut yang biasanya digunakan bervariasi terdiri dari karbohidrat,
protein, lemak, gum dan selulosa. Bahan penyalut untuk enkapsulsi harus memiliki
sifat tidak bereaksi dengan inti, berada dalam bentuk yang mudah ditangani, memiliki
viskositas rendah pada konsentrasi tinggi, memberikan perlindungan maksimal inti dari
faktor eksternal dan dapat menstabilkan emulsi[15].

2.4. Cellulosa Nanocrystals (CNC)

Nanoselulosa atau lebih sering disebut sebagai selulosa nanokristal (CNC) adalah
serat selulosa yang memiliki dimensi ukuran dalam rentang nanometer. Untuk
memisahkan struktur kristalin dari dalam serat selulosa dilakukan dengan cara
menghilangkan struktur amorf atau daerah non-kristalinnya sehingga menyisakan
daerah kristalin seperti ditunjukkan pada gambar 1.
 10

Gambar 2. serat selulosa[4]

CNC merupakan salah satu material yang berfungsi sebagai bahan pengisi atau filler
didalam biokomposit. Beberapa karakteristik yang dapat dimanfaatkan dari
nanoselulosa adalah sifatnya yang sustainable, berlimpah, memiliki sifat mekanis
dengan rasio permukaan terhadap volume besar, kuat tarik dan kekakuan yang tinggi,
fleksibilitas tinggi, dan memiliki sifat listrik dan termal yang baik. Selulosa dan
nanoselulosa telah diklasifikasikan sebagai material yang aman, mudah diproses dan
aman untuk dikonsumsi. Selulosa dan beberapa turunannya telah disetujui oleh otoritas
keamanan pangan eropa (E-number: E460-E466 dan E468-E469) dan administrasi
makanan dan obat-obatan AS (FDA) untuk digunakan sebagai bahan tambahan pada
produk-produk makanan[4].

CNC umumnya terbentuk dari proses hidrolisis asam pada serat selulosa.
Larutan asam akan mendegradasi serat selulose dan memutus ikatannya sehingga akan
terbentuk selulosa nanokristal dengan ukuran panjangnya bisa mencapai ratusan
nanometer dan lebar antara 2-30 nm. Gambar 2 berikut adalah gambar tingkatan
strukur selulosa mulai dari (i) struktur molekuler polimer selulosa; (ii) polimer
tersusun dalam bentuk mikrofibril dengan daerah kristalin dan daerah non-kristalin,
(iii) beberapa mikrofibril yang tersusun bersama membentuk makrofibril, dan; (iv)
lapisan-lapisan didalam dinding sel. Bilangan (ii) dan (v) menunjukkan selulosa
mikrofibril (CMF) dan selulosa nanokristal (CNC).
 11

Gambar 3. Tingkatan struktur selulosa: (i) struktur molekuler polimer selulosa; (ii)
polimer tersusun dalam bentuk mikrofibril dengan daerah kristalin dan daerah non-
kristalin, (iii) beberapa mikrofibril yang tersusun bersama membentuk makrofibril,
dan; (iv) lapisan-lapisan didalam dinding sel. Bilangan (ii) dan (v) menunjukkan
selulosa mikrofibril (CMF) dan selulosa nanokristal (CNC)[4]

Gambar 4. Struktur CNC[4]

CNC dapat dihasilkan dari hidrolisis berbagai sumber antara lain dari kayu,
kapas, jerami dan lain-lain. Setiap sumber akan menghasilkan dimensi CNC yang
berbeda-beda seperti pada tabel berikut.
 12

Tabel 2. Karakteristik dimensi nanokristal dari sumber selulosa yang berbeda

Sumber selulosa Panjang, L Penampang, Rasio aksial,

(nm) D (nm) L/D
Kayu 100–300 3–5 30–70
Kapas 100–400 7–15 10–20
Ganggang (Valonia) 100 nm to µm 10–20 N/A
Selulosa bakteri 100 nm to µm 5–10 N/A
Tunicate selulosa 100 nm to µm 10–20 67
Pulp gula bit 210 5 40
Jerami gandum 220 5 45
Beberapa aplikasi penggunaan nanoselulosa sebagai berikut:

 Kertas dan karton pembungkus. Salah satu fungsi dari nanoselulosa di industri
kertas dan pembungkus adalah untuk meningkatkan kekuatan ikatan antar serat
kertas sehingga memberi efek penguat pada bahan.
 Bahan Komposit, nanoselulosa memiliki sifat yang unik dalam fungsinya sebagai
bahan pengisi atau penguatan dalam biokomposit.
 Industri makanan, nanoselulosa dapat membentuk emulsi dan bahan pendispersi
sehingga cocok untuk digunakan dalam produk makanan sebagai pengental atau
penstabil.
 Produk medis dan kebersihan, nanoselulosa memiliki sifat penyerapan yang baik
dan dapat digunakan pada produk non-anyaman dan popok.
Aplikasi lain seperti film, lukisan, kosmetik, otomotif, dll.

2.5 Asam Polilaktat (PLA)

Selulosa merupakan polimer dengan rumus kimia (C6H10O5)n, n adalah jumlah
pengulangan unit gula atau derajat polimerisasi yang harganya bervariasi berdasarkan
sumber selulosa dan perlakuan yang diterimanya. Kebanyakan serat untuk pembuat
pulp mempunyai derajat polimerisasi 600-1.500.
Selulosa merupakan polimer glukosa dengan ikatan β-1,4 glukosida dalam
rantai lurus. Bangun dasar selulosa berupa suatu selobiosa yaitu dimer dari glukosa.
 13

Rantai panjang selulosa terhubung secara bersama melalui ikatan hidrogen dan gaya
van der Waals[16].
Polimer PLA merupakan poliester alifatik yang memiliki sifat biodegradable,
yaitu dapat terdegradasi atau hancur di dalam tubuh. Bahan ini telah banyak
digunakan untuk berbagai keperluan, salah satunya untuk agen pembawa obat di
dalam tubuh[3]. Adapun struktur PAL disajikan pada Gambar 2.

Gambar 2. Struktur PLA

PLA memiliki kemampuan untuk mengikat dan membawa obat menuju sel
target melalui saluran transportasi serta melepaskan obat tersebut sehingga obat dapat
bekerja sesuai dengan fungsinya. Setelah obat berada pada sel target, PLA dapat
hancur dan dan dikeluarkan dari dalam tubuh melalui sistem ekskresi. Keuntungan
lain dari PLA adalah tidak bersifar racun. Pada saat di dalam tubuh, PLA tidak
mengganggu sistem metabolisme yang ada sehingga PLA aman untuk digunakan
sebagai agen pembawa obat. Penggunaan PLA dalam sistem pelepasan obat memiliki
suatu kendala. Tingginya kristalinitas dan hidrofilitas yang rendah menyebabkan
kecepatan degradasi PLA di dalam tubuh berjalan lambat. Apabila PLA terlalu lama
didalam tubuh dan terakumulasi dalam jumlah tertentu, maka akan dapat
menyebabkan penyumbatan saluran di dalam tubuh seperti pembentukan batu ginjal.
Untuk mengantisipasi hal tersebut, dapat dilakukan proses kopolimerisasi PLA
dengan polimer lain. Kopolimerisasi PLA dengan polimer lain yang hidrofilik
menyebabkan struktur kopolimer semakin tidak teratur dan mudah larut di dalam
tubuh sehingga semakin mudah untuk didegrasasi dan dikeluarkan dari dalam
tubuh[17].
 14

Proses sintesis mikro PLA dari butiran PLA komersil secara prinsip sama dengan
sintesis mikro selulosa dari selulosa. Sintesis mikro PLA dengan menggunakan pelarut
diklorometana. Proses tersebut dilakukan dengan mengkombinasikan antara proses
mekanik dengan proses reaksi kimia. Secara mekanik, pemutusan ikatan poliester dari
PLA dilakukan menggunakan magnetic stirer dan juga sonikasi[18]. Disisi lain,
pemutusan ikatan poliester juga dapat dilakukan dengan reaksi hidrolisis dalam suasana
asam.
Untuk mendapatkan serbuk mikro PLA dapat dilakukan dengan membekukan
larutan pada suhu rendah. Sintesis mikro PLA dengan menggunakan proses mekanik.
Padatan PLA dilarutkan dalam pelarut kemudian dilakukan pengadukan menggunakan
magnetic stirer dan alat sonikasi pada suhu ruang. Mikro PLA dan pelarut dipisahkan
menggunakan alat sentrifuse dengan kecepatan sebesar 10000 rpm selama 30
menit[19].

2.6. Sistem Pelepasan Obat

Untuk meningkatkan terapi dari sebuah obat, dibuat sistem kontrol pelepasan.
Sistem kontrol pelepasan obat dilakukan untuk mengatur larut obat di luar waktu yang
ditentukan, membantu obat melewati halangan fisik, melindungi obat dari eliminasi
dini, mengarahkan obat menuju situs aktif yang minimum di bagian tubuh yang lain
dan mengurangi frekuensi pemberian obat. Memahami mekanisme kerja obat adalah
hal yang penting dalam membuat sistem kontrol pelepasan.
Salah satu mekanisme sistem kontrol pelepasan adalah disolusi. Disolusi
meliputi pepindahan obat dari fase padat menuju medium di sekitarnya. Kelarutan obat
merupakan sifat termodinamika dari obat dan medium, sedangkan kecepatan disolusi
merupakan sifat kinetic[18]. Kecepatan disolusi akan meningkat dengan kelarutan dan
menurun dengan ukuran partikel[20]. Ketika suatu obat ukuran partikelnya semakin
kecil, menyebabkan kemungkinan interaksi partikel dengan pelarut akan semakin besar
sehingga obat tersebut akan lebih mudah larut.
 15

Disamping itu, penurunan ukuran partikel akan meningkatkan luas

permukaan partikel tersebut sehingga meningkatkan kecepatan disolusinya serta
kinerja dan efisiensi obat tersebut akan lebih baik[21].

Pengujian disolusi obat dapat dilakukan secara kuantitatif dengan

menggunakan spektrofotometer UV-Vis. Medium yang digunakan adalah
Phosphate Buffered Saline (PBS) pada rentang pH tertentu sesuai dengan pH sel
yang akan diuji. Pengujian dilakukan pada interval waktu tertentu

2.7 FTIR
Spektrofotometer FTIR merupakan salah satu instrumen yang digunakan
dalam penentuan struktur molekul dengan megidentifikasi vibrasi ikatan dalam suatu
molekul. Jenis ikatan yang dapat diidentifikasi merupakan ikatan kovalen sehingga
spektrofotometer ini sering digunakan untuk mengidentifikasi molekul- molekul
organik misalnya alkohol, aldehid, keton, asam karboksilat, dan lain-lain. Masing-
masing gugus fungsi tersebut menunjukkan bilangan gelombang yang berbeda-beda
apabila diidentifikasi menggunakan spektrofotometer FTIR[18]
Selulosa merupakan suatu polimer yang mengandung gugus OH sedangkan
PLA merupakan suatu polimer yang mengandung gugud OH dan terbentuk melalui
ikatan poliester, sehingga salah satu cara untuk menentukan struktur polimer tersebut
adalah menggunakan spektrofotometer FTIR. Gugus fungsi OH pada selulosa
teramati pada bilangan gelombang 3369 cm-1, sedangkan vibrasi ulur C-H pada
selulosa teramati pada bilangan gelombang 2897 cm-1 [13] Struktur tersebut
diperkuat dengan adanya vibrasi tekuk C-H yang teramati pada bilangan gelombang
1435-1253 cm-1[18].
Vibrasi pada bilangan gelombang 1751 cm-1 menunjukkan gugus karbonil
yang berasal dari ikatan poliester PLA. Selain itu, vibrasi C-H pada rantai utama
PAL teramati pada bilangan gelombang 2948 cm-1. Adanya rantai samping CH3
teramati pada bilangan gelombang 2996 dan 2877 cm-1. Pembentukan kopolimer
 16

selulosa-PAL ditunjukkan dengan pergeseran bilangan gelombang dari 1751

menjadi 1761 cm-1 yang disebabkan karena terbentuknya ikatan hidrogen
intermolekular. Identifikasi kopolimer selulosa-PLA menggunakan
spektrofotometer FTIR. Adanya vibrasi pada bilangan gelombang 1206, 1745, dan
2925 cm-1 menunjukkan vibrasi C-O-C, uluran karbonil, dan uluran rantai samping
metil pada PLA yang telah terkopolimesisasi dengan selulosa[3].

2.8 SEM
Instrumen SEM merupakan alat yang digunakan untuk melihat permukaan
suatu benda. Prinsip dari alat ini sama dengan mikroskop cahaya. Alat ini digunakan
untuk menutupi kelemahan dari mikroskop cahaya. Keunggulan dari alat ini adalah
kecepatan elektron yang sangat tinggi, panjang gelombang yang kecil, dan memiliki
resolusi yang cukup baik. Alat ini dapat digunakan untuk melihat benda yang sangat
kecil yaitu atom, sehingga dapat melihat morfologi permukaan dan struktur dari suatu
molekul, polimer, ataupun logam[22].
Dalam sintesis suatu senyawa, alat SEM merupakan salah satu alat yang sering
digunakan untuk karakterisasi. Berdasarkan gambar SEM, dapat dilihat apakah
reaktan-reaktan telah tercampur dan bereaksi atau masing-masing reaktan terkumpul
membentuk gumpalan-gumpalan. Hal ini telah dilakukan oleh[5] yang melakukan
karakterisasi hasil sintesis selulosa-PLA menggunakan alat SEM dengan perbesaran
200x. Berdasarkan gambar SEM, selulosa dapat terdispersi secara seragam dalam
matriks PLA. Selain itu, menjelaskan bahwa berdasarkan gambar SEM nanokapsul
etilselulosa-PLA memiliki bentuk seperti bola dan berpori, dengan demikian,
nanoselulosa dan nano PLA dapat terkopolimerisasi dan menghasilkan keseragaman
secara merata[6]

2.9 Uji disolusi

Pengujian disolusi obat dilakukan dengan cara melarutkan 0,2 gram
mikrokapsul ke dalam masing-masing chamber berisi 900 mL larutan buffer pH 3,
 17

6 dan 9. Setelah itu setiap interval waktu 5 menit diambil 5 mL dan diencerkan
menjadi 10 mL. Untuk pengujian UV-Vis, sampel diukur telebih dahulu sebelum
didisolusi untuk mengetahui panjang gelombang maksimum sampel, Kemudian
konsentrasi diukur dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang
gelombang maksimal yang telah diketahui sebelumnya yaitu sebesar 235 nm[19]
Kemudian sampel yang telah didisolusi dimasukkan ke kuvet untuk diuji Uv-vis
nya .
 BAB III
METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Tahapan penelitian

Adapun diagram alir tahapan penelitian pembuatan matriks dari PLA-CNC ini
disajikan dalam gambar 3.1
3.1.1 Formulasi polimer matriks PLA-CNC

150 mL Kloform
Disimpan diruang asam selama 24 jam dan
5 gr PLA
ditutup

Larutan PLA CNC 5 gr

Diaduk selama 4 jam

Dikeringkan pada
suhu 60oC selama 24
jam

Analisis SEM, FTIR

Gambar 3.1 Polimer matriks PLA-CNC

 19

3.1.2 Sintesis mikro kapsul

20ml PLA-CNC
Metformin HCl 0,05 Pencampuran
gr
50 mL polivinil alkohol 0,5 %

Pengadukan selama 2 jam

Pengeringan pada suhu 600C

selama 24 jam

Analisa Disolusi

Gambar 3.2 Sintesis mikrokapsul

3.2 Prosedur Percobaan

3.2.1 Formulasi polimer matriks PLA-CNC

Tahap awal pada percobaan ini adalah melakukan preparasi terhadap PLA 5 gr
dan melarutkan bahan tersebut dengan 150 ml Kloroform. Untuk melarutkannya, bahan
tersebut disimpan di gelas beker ukuran 250 ml dan gelas beker yang berisi PLA dan
kloroform tersebut ditutup menggunakan alumunium foil dan disimpan di dalam ruang
asam selama 24 jam. Kemudian campurkan PLA yang sudah dilarutkan dengan CNC
dan masukan kedua bahan tersebut kedalam gelas beker dan gunakan magnetic stirrer
untuk menghomogenkan PLA-CNC dengan temperatur ruang dan kecepatan 900 rpm
selama 4 jam. Setelah itu sampel tersebut akan membentuk seperti hydrogel. Kemudian
masukan kedalam oven selama 24 jam dengan suhu 60oC. Setelah itu lakukan analisa
FTIR dan SEM pada sample tersebut.
 20

3.2.2 Penetapan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Metformin-HCl

Sebanyak 5 miligram bahan baku metformin-HCl dilarutkan ke dalam aquadest
100 mL. Kemudian diambil sebanyak 5 mL dan dimasukkan ke dalam kuvet untuk
diperiksa serapannya pada panjang gelombang 200 – 400 nm.
3.2.3 Pembuatan Kurva Kalibrasi
Sebanyak 5 miligram bahan baku metformin-HCl dilarutkan dengan aquadest
dalam labu terukur 100 mL sehingga diperoleh konsentrasi 50 ppm (sample).
Kemudian dari sample dibuat berbagai pengenceran dengan aquadest sehingga
diperoleh larutan seri metformin-HCl sebagai berikut:
a. Larutan seri metformin-HCl 5 ppm
Sebanyak 2,5 mL sample diambil dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL lalu
diencerkan dengan aquadest hingga tanda.
b. Larutan seri metformin-HCl 10 ppm
Sebanyak 5 mL sample diambil dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL lalu
diencerkan dengan aquadest hingga tanda.
c. Larutan seri metformin-HCl 15 ppm
Sebanyak 7,5 mL sample diambil dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL lalu
diencerkan dengan aquadest hingga tanda.
d. Larutan seri metformin-HCl 20 ppm
Sebanyak 10 mL sample diambil dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL lalu
diencerkan dengan aquadest hingga tanda.
e. Larutan seri metformin-HCl 30 ppm
Sebanyak 15 mL sample diambil dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL lalu
diencerkan dengan aquadest hingga tanda. Kemudian membuat kurva kalibrasi.
3.2.4 Sintesis Mikrokapsul
Pada percobaan ini, PLA dan CNC yang telah di larutkan, ditambahkan dengan
Metformin HCl 500 mg dan 850 mg yang sudah dilarutkan, kemudian ditambahkan
 21

juga Polivinil alcohol (PVA) sebanyak 0,25 gram yang telah dilarutkan dengan
aquades. Setelah itu campurkan bahan tersebut dengan dosis metformin dan masukan
kedalam gelas beker. Kemudian aduk menggunakan magnetic stirrer dengan
temperature 60oC selama 2 jam. Setelah itu di oven dengan suhu 60oC selama 24 jam.
Kemudia setelah di oven, dilakukan uji disolusi.

3.3 Alat dan Bahan

Alat dan bahan yang digunakan adalah sebagai berikut :

3.3.1 Alat

Alat yang digunakan pada penelitian ini berupa :

1) Alat utama yaitu, magnetic stirrer yang terdapat di Pusat Penelitian Ilmu dan
Teknologi (PUSPITEK) di Serpong, Tangerang
2) Alat pendukung berupa gelas ukur, gelas beker, stirrer, spatula.
3) Alat analisis FTIR dan SEM di laboratorium Pusat Penelitian Ilmu dan
Teknologi (PUSPITEK) Serpong, Tangerang
4) Alat analisis Disolusi (Copley) di laboratorium Pusat Penelitian Ilmu dan
Teknologi (PUSPITEK) Serpong, Tangerang

3.3.2 Bahan

Bahan yang digunakan pada penelitian ini berupa :

1. Aquades
2. Asam asetat glasial (Merck)
3. CNC (Sigma ALDRICH)
4. Kloroform (Merck)
5. Metformin HCl 500 mg dan 850 mg (obat diabetes)
6. Polivinil alkohol (PVA) (Merck)
7. Polylactid Acid (PLA) (Sigma ALDRICH)
8. Sodium Karbonat (Merck)
 22

3.4 Variabel Penelitian

Pada percobaan ini terdapat variable tetap dan variable berubah, variable tetap
pada percobaan ini adalah massa PLA, massa CNC, dosis obat., dan waktu
pengeringan. Variable berubah pada percobaan ini adalah temperature, konsentrasi
metformin HCl dan PH pada uji drug release

3.5 Metode Pengambilan Data dan Analisis Data

3.5.1 Analisis Fourier Transform Infrared (FTIR)
Sampel yang digunakan berupa sampel padatan. Spektrum direkam
menggunakan spektrofotometer infrared.
3.5.2 Analisis SEM

Analisa SEM digunakan untuk mengetahui sifat struktur mikro film plastik
yang telah dibuat. Dalam hal ini dilihat permukaan dan homogenitas film plastik yang
terdiri dari PLA dan CNC. Hal yang diamati dalam analisa SEM adalah fracture
surface, ukuran dan bentuk butiran serta sebarannya pada permukaan sampel film
plastik tersebut.

3.5.3 Uji Pelepasan metformin HCl dalam matriks

Uji Pelepasan metformin HCl digunakan untuk mengetahui % pelepasan

sintesis mikrokapsul yang telah dibuat. Proses melarutnya zat padat dengan pelarut disebut
uji disolusi. [23]. Sintesis Mikrokapsul direndam dalam media uji pH 3 dan pH 7 dan
pH 9 pada suhu 35°C dan dimasukkan ke dalam alat disolusi dengan kecepatan 50
rpm. Pengamatan konsentrasi metformin HCl yang dilepaskan dilakukan dalam
interval waktu 1- 3 jam. Pada setiap waktu pengukuran, sampel dipipet sebanyak 10
mL larutan dan sisa larutannya dibuang. Sintesis Mikrokapsul ditambahkan kembali
media uji dengan jumlah yang sama dengan volume sebelumnya yang kemudian
 23

dimasukkan kembali kedalam chamber. Larutan sampel tersebut ditetapkan kadarnya

secara spektrofotometri UV-VIS pada panjang gelombang serapan maksimum.
 DAFTAR PUSTAKA

[1] Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan RI

[2] Sari, Permata Devia., Sulaiman, Saifullah., Mafruhah, Oki Ratna., 2015. Uji
Disolusi Terbanding Tablet Metformin Hidrokhlorida Generik Berlogo dan
Bermerk. Universitas Islam Indonesia, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[3] Guo, Y., X. Wang, X. Shu, Z. Sheng, and R.C. Sun. 2012. Self- Assembly
and Pacitaxel Loading. Capacity of Cellulose-Graft-poly(lactide)
Nanomicelles. Agricultural and Food Chemistry. 60:3900-3908.
[4] Borjesson M, Westman G. 2015. Crystalline Nanocellulose.
[5] Rahman, M.M., S. Afrin, P. Haque, M.M. Islam, M.S. Islam, and M.A. Gafur.
2014. Preparation and Characterization of Jute Cellulose Crystals- Reinforced
Poly (L-Lactic Acid) Biocomposite for Biomedical Application. International
Journal of Chemical Engineering.
[6] Kumar, K.S., P.S. Kumar, V. Selvaraj, and M. Alagar. 2010. Drug Delivery
Studies of Gold Nanoparticles Decorated Polylactic Acid-co-Ethyl Cellulose
Nanocapsules. International Journal of Advanced Engineering Technology.
1:9-16
[7] Handayani A. 2010 Pembuatan Dan Karakterisasi Fil Biodegradabel dari
Kitosan/PLA Dengan Pemlastis Polietilen Glikol (PEG). Bogor: Fakultas
Teknologi Pertanian, Institut Pertanian Bogor.
[8] Riwu, Magdarita., Subarnas, Anas., Lestari, Keri. 2015. Korelasi Faktor Usia,
Cara inum, dan Dosis Obat Metformin terhadap Resiko Efek Samping pada
Penderita Diabetes Mellitus Tipe 2. Bandung. Padjajaran University.
[9] Marinda, Dwi F, Suwandi J. F. 2016. Tatalaksana Farmakologi Diabetes Mellitus
Tipe2 Pada Wanita Lansia dengan Kadar Gula Tidak Tekontrol. Lampung:
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
[10] Repository.usu.ac.id
[11] Sweetman, S.C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference, Thirty Sixth
Edition, Pharmaceutical Press, New York
[12] Fajriani N. 2015. Nanoenkapsulasi Asap Cair Tempurung Kelapa Dengan
Metode Koaservasi Kompleks. Yogyakarta. Universitas Gadjah Mada.
[13] E. Moussa, F. Siepmann, M. P. Flament. 2019.
[14] Wahyu K D. Drug Delivery System. Laboratorium Farmasetika Unsoed.
[15] Kementrian Kesehatan RI. 2014. Pedoman Pengendalian Diabetes Melitus dan
Penyakit Metabolik. Jakarta: Kementrian Kesehatan RI.
[16] Perez J, Munoz-Dorado J, De La Rubia T, Martinez J. Biogredation and
Biological Treatment Of Cellulose, Hemisellulose and Lignin, Spain
[17] Jayakumar, R., A. Dev, N.S. Binulal, A. Anitha, S.V. Nair, T. Furuike, and
H.Tamura. 2010. Preparation of Poly(Lactic Acid)/chitosan Nanoparticles for
Anti-HIV Drug Delivery Application. Carbohydrate Polimers. 80:833-838.
[18] Nahrowi R. 2017. Sintesis Mikro Selulola-Poli Asam Laktat Sebagai Bahan
Enkapsulasi Obat Atituberkulosis. Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan
Alam. Bandar Lampung. Universitas Lampung.
[19] Jeevitha, D. and Kanchana, A. 2014. Evaluation of Chytosan/Poly (Lactic
Acid) Nanoparticles for the Delivery of Piceatannol, an Anti-cancer drug by
Ionic Gelation Method. International Journal of Chemical, Environmental and
Biological Sciences. 2.
[20] Siegel, R.A. and Rathbone, M.J. 2012. Overview of Controlled Release
Mechanisms. Springer.
[21] Javadzadeh, Y., S.M. Dizaj, Z. Vazifehasl, and M. Mokhtarpor. 2015.
Recystallization of Drugs. Intech.
[22] Kaech, A. 2013. An Introduction to electon Microscopy Instrumentation,
Imaging, and Preparation. University of Zurich. 28 pp.
[23] Kemala T. 2010. Mikrosfer polipaduan poli (asam laktat) dengan poli (ε-
kaprolakton) sebagai pelepasan terkendali ibuprofen secara in vitro [disertasi].
Depok (ID): Universitas Indonesia.