JOURNAL READING

Pioderma Gangrenosum
Panduan Diagnosis dan Tatalaksana

DISUSUN OLEH:
Arifa Shaliha
1920221162

PEMBIMBING:
Dr. Hiendarto, Sp. KK

DEPARTMEN ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA
RSUD AMBARAWA
2020

1
 LEMBAR PENGESAHAN
“Pioderma Gangrenosum
Panduan Diagnosis dan Tatalaksana ”

Disusun Oleh:
Arifa Shaliha
1820221162

Journal Reading

Disusun untuk memenuhi syarat mengikuti Kepaniteraan Klinik

Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin
RSUD AMBARAWA

Disetujui dan disahkan,

pada tanggal Februari 2020

Pembimbing

dr. Hiendarto, Sp.KK

2
 Pioderma Gangrenosum
Panduan Diagnosis dan Tatalaksana

Abstrak
Pyoderma gangrenosum (PG) adalah inflamasi dermatosis reaktif yang tidak
menular yang merupakan bagian dari spektrum dermatosis neutrofilik. Ada
beberapa subtipe, dengan 'PG klasik' sebagai bentuk paling umum di sekitar 85%
kasus. Pioderma gangrenosum ditandai dengan munculnya lesi eritematosa yang
sangat menyakitkan yang dengan cepat berkembang menjadi ulkus lepuh atau
nekrotik. Biasanya dapat dijumpai tepi rusak yang kasar dengan violaceous /
perbatasan eritematosa. Kaki bagian bawah paling sering dijumpai PG meskipun
PG dapat hadir di situs tubuh mana pun. Subtipe lainnya yaitu bulosa, vegetatif,
pustular, peristomal dan varian granulomatosa superfisial. Diagnosis banding PG
adalah semua yang termasuk penyebab ulserasi kulit lainnya karena tidak terdapat
laboratorium definitif atau kriteria histopatologis untuk PG. Kondisi sistemik yang
mendasarinya ditemukan hingga 50% dari kasus untuk itu dokter harus
menyelidiki secara menyeluruh kondisi setelah diagnosis PG telah dibuat.
Pengobatan PG sebagian besar berdasarkan empiris, tanpa pedoman nasional atau
internasional, dan dipilih sesuai dengan tingkat keparahan dan tingkat
perkembangan. Meski kondisinya sudah diakui, sering kali terjadi kegagalan
dalam membuat diagnosis dini PG. Diagnosis ini harus dipertimbangkan secara
aktif ketika menilai ulserasi, pengobatan dini dapat menghindari komplikasi terapi
sistemik yang berkepanjangan, penyembuhan luka yang tertunda dan jaringan
parut.

Pendahuluan
Pyoderma gangrenosum
Pyoderma gangrenosum (PG) adalah dermatosis inflamasi reaktif yang
tidak menular yang merpakan bagian dari spektrum dermatosis neutrofilik, yang
meliputi sindrom Sweet dan Sindrom Behcet. Insidensinya diperkirakan sekitar
0,63 per 100.000 dengan usia rata-rata saat presentasi 59 tahun. Kejadian
berdasarkan jenis kelamin dalam kisaran yang sama, wanita secara dominan

3
dipengaruhi hingga 76% dari kasus. Tampaknya terdapat komponen genetik pada
kasus pengelompokan PG yang ditemukan pada keluarga dan saudara kandung.

Manifestasi Klinis
PG klasik paling sering dalam bentuk lesi eritematosa sangat menyakitkan
yang berkembang dengan cepat menjadi bula atau ulkus nekrotik. Sering ada tepi
rusak yang compang-camping dengan perbatasan violaceous / erythematous. Kaki
bagian bawah paling sering terkena meskipun PG dapat hadir di situs tubuh mana
pun. Lesi dapat dipicu oleh trauma ringan, sebuah fenomena yang dikenal sebagai
'pathergy'. Meskipun lesi PG sering salah didiagnosis sebagai ulkus sederhana
yang tidak dapat sembuh dan banyak pasien yang menjalani debridemen yang
dapat menyebabkan kerusakan katastropik melalui respons patologis ini. Kondisi
ini sebagian besar diderita orang dewasa, namun kasus pada masa kanak-kanak
jarang dilaporkan.  Meskipun mungkin ada beberapa keluarga dengan PG dengan
Sindrom yang diwariskan diantaranya PG, mayoritas pasien tidak memiliki
riwayat keluarga dengan kondisi tersebut.

Sebagian besar kasus PG adalah jenis ulseratif klasik (kurang-lebih 85%),

tetapi subtipe lainnya termasuk bulosa, vegetatif, pustular, varian granulomatosa
peristomal dan superfisial, dengan subtipe PG terkadang beralih dari satu bentuk
ke bentuk lainnya. Diagnosis banding harus mencakup semua penyebab ulserasi
kulit lainnya karena tidak terdapat laboratorium definitif atau histopatologis untuk
diagnosa PG. PG mungkin juga melibatkan situs ekstrakutan yang memengaruhi
mata (skleritis, ulserasi kornea,) paru-paru (nodul aseptik paru) dan limpa.

PG klasik
Bentuk PG yang paling umum muncul sebagai ulkus progresif cepat yang nyeri
dengan tepi rusak yang kasar (Gbr. 1).

PG Bulosa
Bentuk ini hadir dengan vesikel superfisial yang menyakitkan yang berkembang
dengan cepat dan bula muncul dalam gelombang, sering menyatu bersama
sebagian besar umumnya pada lengan. Secara histologis ini memiliki kesamaan
dengan sindrom Sweet. Keganasan hematologis harus dipertimbangkank karena
diidentifikasi hingga 70% kasus.

4
PG Pustular
Bentuk ini paling sering terlihat dan berhubungan dengan penyakit radang usus
dengan timbulnya pustula yang nyeri disertai latar belakang eritema, seringkali
pada permukaan ekstensor.

PG superfisial granulomatosa
Biasa dikenal sebagai PG vegetatif, subtipe ini biasanya berkembang lebih lambat
dan timbul lesi veruka dan ulseratif. Pasien-pasien ini jarang memiliki kondisi
sistemik yang mendasarinya dan biasanya tidak memerlukan perawatan sistemik.

PG peristomal
Varian ini mungkin hasil dari respons patergik terhadap trauma dari iritasi feses
atau sekunder untuk peralatan pada kulit dan paling sering terlihat dalam konteks
stoma pada pasien dengan penyakit radang usus.

Pioderma Ganas
Ini adalah varian klinis yang penting namun jarang ditemukan adanya ulserasi
destruktif biasanya mempengaruhi batang tubuh bagian atas, kepala dan leher.
Lesi tidak menampilkan tepi berwarna seperti terlihat pada PG klasik dan
kondisinya tidak berhubungan dengan penyakit sistemik.

Etiologi

Kondisi sistemik yang mendasarinya ditemukan hingga 50% dari kasus dan
menjadi sangat penting untuk mencoba dan mengidentifikasi kondisi seperti apa
yang dapat menyebabkan PG. Kondisi yang paling sering dikaitkan termasuk

5
penyakit radang usus hingga 30% dari kasus, rheumatoid arthritis dan artritis
seronegatif hingga 10% dari kasus, keganasan hematologis atau gammopathies
monoclonal (khususnya gammopati imunoglobulin A) pada 5% kasus dan
keganasan lain di 5%. Kondisi sistemik lainnya lebih jarang dikaitkan dengan PG,
yaitu infeksi kronis dan peradangan. Obat-obatan seperti propiltiourasil, tirosin
kinase inhibitor, inhibitor TNFα dan faktor stimulasi granulosit-koloni telah
terlibat tetapi penyakit yang mendasari yang obat yang telah diresepkan mungkin
menjadi faktor pemicu. Sindrom terkait PG telah dijelaskan dan diantaranya
termasuk PG dengan jerawat kistik dan hidradenitis suppurativa (PASH), PG
dengan arthritis piogenik dan jerawat (PAPA), dan PG dengan piogenik radang
sendi, jerawat dan hidradenitis suppurativa (PAPASH).

Patofisiologi

Patogenesis PG masih belum jelas namun diakui bahwa neutrofil memainkan

peran penting dalam proses penyakit. Upregulasi sejumlah proinflamasi kunci dan
neutrophil faktor-faktor kemotaksis dalam kulit lesi telah diidentifikasi
diantaranya yang termasuk yaitu IL-1β, IL-17, TNFα, IL-8, IL-6, IL-17 dan IL-23.
IL-8 telah terbukti menghasilkan PG dalam model hewan, itu juga diinduksi
dalam fibroblas dari ulkus PG dan yang terkait ligan diekspresikan berlebihan
dalam PG. Ada juga peningkatan matriks ekspresi metalloproteinase (MMP),
khususnya MMP 9 dan 10 yang dapat berkontribusi pada penyembuhan yang
buruk bersama dengan klonal ekspansi sel-T yang diidentifikasi dalam kulit dan
serum pasien dengan PG. Namun, peran yang tepat dari limfosit dalam
patogenesis PG belum dijelaskan. Dasar genetik pada PG sejauh ini telah
didokumentasikan dalam presentasi sindromik dengan mutasi pada gen
PSTP1P1 / CD2BP1 di Sindrom PAPA dan PASH. Biasanya pyrin menghambat
aktivasi peradangan tetapi mutan PSTPIP1 menghambat efek anti-inflamasi pyrin
dan akan menghasilkan pelepasan proinflamasi sitokin. Hasil lebih canggih
sequencing dan exome sequencing generasi berikutnya pada pasien lain dengan
PG masih dinantikan.

6
Temuan Histologis

 PG tetap diagnosis berdasarkan temuan klinis dan terkadang menantang

meskipun histologi biopsi kulit dapat mendukung, yang utama nilai biopsi kulit
adalah untuk menyingkirkan penyebab ulserasi kulit lainnya dan untuk kultur
bakteri, mikobakteri dan jamur. Biopsi harus mencakup batas aktif ulkus dan
menembus jauh ke jaringan subkutan. Pasien harus diingatkan bahwa prosedur
bedah yang dilakukan menyebabkan pembesaran ulkus, serta berpotensi
menginduksi respons imunologis patergik terhadap trauma. Temuan histologis
dapat bervariasi dan tergantung pada lokasi biopsi dan usia lesi. Pada PG ulseratif
klasik mungkin ada menjadi ulserasi pada epidermis dan dermis yang
berhubungan dengan intens infiltrat neutrofilik, pustula neutrofilik dan
pembentukan abses(Gbr 2). Temuan histologis yang berbeda akan terlihat
tergantung pada varian klinis. Vaskulitis kadang-kadang diidentifikasi secara
histologis tetapi ini mungkin sekunder akibat ulserasi. Jika diidentifikasi,
penyebabnya benar vaskulitis dan infeksi harus diselidiki

Diagnosa

Sejauh ini tidak ada diagnosis klinis yang valid atau kriteria patologis untuk
mendiagnosis PG. Su et al telah mengusulkan alat diagnostik yang membutuhkan
dua kriteria utama dan dua kriteria minor (lihat Tabel 1), untuk mempertahankan
PG sebagai diagnosis eksklusi. Belakangan ini lebih banyak, Maverakis et al telah
mengusulkan kriteria baru berdasarkan konsensus para ahli internasional,
membutuhkan satu jurusan dan empat kriteria minor (lihat Tabel 2). Ini belum
diadopsi secara luas, tetapi tidak lagi menjadikan PG sebagai diagnosis
pengecualian yang mungkin demikian menyediakan alat diagnostik yang
ditingkatkan.

7
Diagnosa Banding

Penyebab ulkus kulit lainnya harus dipertimbangkan. Diantaranya yang termasuk

penyakit arteri dan vena, penyebab hematologis (penyakit sel sabit,
cryoglobulinaemia, sindrom anti-fosfolipid), oklusi vaskular, vaskulitis, infeksi,
kalsifilaksis, ulserasi yang diinduksi obat, primer atau tumor metastasis, hipertensi
(borok Martorell) dan lainnya gangguan peradangan termasuk penyakit kulit
Crohn.

Pendekatan pada pasien

Sejarah menyeluruh adalah kunci dengan pertanyaan spesifik tentang

kemungkinan respons patologis terhadap trauma minor atau mayor, serta riwayat
penyakit, perjalanan penyakit yang progresif cepat, gejala sugestif terhadap
infeksi atau penyakit sistemik dan riwayat obat yang terperinci. Pemeriksaan
klinis ulkus serta pemeriksaan seluruh tubuh sangat penting dan biopsi kulit
disarankan seperti yang telah dibahas sebelumnya.

Investigasi laboratorium diantaranya harus mencakup hitung darah

lengkap, laju endapan eritrosit, protein C-reaktif, tes fungsi hati dan ginjal ,
protein elektroforesis, protein Bence Jones kemih, penuh skrining hepatitis,
skrining vaskulitis, krioglobulin jika sejarahnya sugestif dan skrining faktor
koagulasi untuk menyelidiki trombotik penyebab ulserasi. Calprotectin feses
disarankan jika ada kecurigaan klinis adanya penyakit radang usus. Rontgen dada

8
juga diindikasikan sebagai layar dasar sebelum terapi sistemik dan hitung
tomografi (CT) jika ada kecurigaan keganasan yang mendasarinya.

Pengobatan

Pengobatan PG sebagian besar tetap berdasarkan dua uji coba terkontrol secara
acak (RCT), dan karena itu sebagian besar didasarkan pada seri kasus dan
publikasi yang tidak terbukti. Tanpa pedoman nasional atau internasional,
karenanya terapi PG cukup menantang, dan pilihan perawatan didasarkan pada
tingkat keparahan dan tingkat PG (Gambar 3).

9
Pengobatan lini pertama ditujukan untuk mengoptimalkan perawatan luka lokal,
sangat penting dalam kasus PG yang timbul pada kaki, di mana penyembuhan
luka dapat tertunda jika terdapat penyakit vaskular. Terapi yang mendukung
dengan penggunaan pembalut yang sesuai, kompresi (jika insufisiensi arteri telah
dieksklusikan) dan semua analgesia yang adekuat penting untuk mengoptimalkan
penyembuhan. Kortikosteroid topikal yang ampuh dan salep tacrolimus
bermanfaat jika diterapkan pada permukaan ulkus dan suntikan kortikosteroid
intralesional ke dalam eritematosa batas aktif dapat dipertimbangkan.

Pada penyakit yang lebih parah, terapi sistemik diperlukan. Kortikosteroid

oral(0,5-1 mg / kg / hari) adalah pengobatan utama yang digunakan untuk
mendapatkan kontrol cepat. Ciclosporin dapat digunakan tunggal atau dalam
kombinasi dengan kortikosteroid sebagai steroid-sparing agen, dalam kasus di
mana perawatan berkepanjangan diperlukan. Dalam RCT multisenter dari 121
pasien, prednisolon 0,75 mg / kg / hari (dosis maksimum 75 mg) dibandingkan
dengan siklosporin 4 mg / kg / hari (dosis maksimum 400 mg) didapatkan hanya
50% pasien yang tercapai remisi pada 6 bulan dan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara dua monoterapi. Perawatan sistemik lainnya digunakan dengan
berbagai tingkat keberhasilan diantaranya termasuk colchicine, sulphasalazine,
dapson, minosiklin, apremilast, dan thalidomide. Methylprednisolone intravena
dapat berguna untuk mendapatkan respon awal yang cepat jika diberikan bersama

10
dengan obat imunosupresif seperti metotreksat, mikofenolat mofetil,
siklofosfamid, azathioprine dan imunoglobulin intravena dosis tinggi.

Saat ini terdapat semakin banyak bukti yang mendukung terapi biologis sebagai
pengobatan PG dengan menargetkan sejumlah sitokin namum tidak terdapat
konsensus tentang apakah perawatan ini harus dilakukan atau hanya diberikan
ketika perawatan lain gagal sebagai terapi lini pertama pada PG berat (Gbr. 4).

Sejauh ini infliximab memiliki bukti terbesar untuk didukung sebagai pengobatan
awal dalam PG. RCT menyelidiki penggunaan infliximab (5 mg / kg intravena)
dibandingkan dengan plasebo, 69% pasien menunjukkan perbaikan klinis pada
minggu ke enam setelah diberikan hanya satu infus. Studi observasional
retrospektif telah menunjukkan penyembuhan luka yang lebih cepat dalam
proporsi yang signifikan dari pasien yang diobati dengan infliximab dan
adalimumab jika dibandingkan dengan penggunaan kortikosteroid oral saja,
pendapat lain lebih lanjut mendukung bahwa terapi biologis harus dianggap
sebagai strategi pengobatan dini. Adalimumab telah menunjukkan kemanjuran
dalam mencapai penyembuhan luka dalam kasus yang sulit dan terdapat laporan
kasus yang menunjukkan keberhasilan dengan etanercept, ustekinumab, anakinra
dan canakinumab.

11
Kesimpulan

Meskipun kondisinya sudah dikenal dengan baik, seringkali terdapat kegagalan

untuk membuat diagnosis dini PG. Penting semua dokter untuk menyadari kondisi
ini dan mempertimbangkan secara aktif PG ketika menilai pasien dengan ulserasi,
sebagaimana mestinya dan pengobatan segera pada tahap awal penyakit dapat
menghindari komplikasi perawatan sistemik berkepanjangan, penyembuhan luka
yang lama dan jaringan parut.

12