MAKALAH

ANTIHIPERLIDIMIA

Kelompok 5
Koordinator : Erni Septiyana Putri (F1G018004)
Anggota : 1. Shafira Anggia Dini (F1G018001)
2. Wafa Syahidah (F1G018009)
3. Putri Heryanti (F1G018027)
4. Ridho Kurnia (F1G018034)

Dosen Pengampu : Reza Pertiwi, S.Farm., Apt.,M.Farm

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS BENGKULU
2019
 KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama allah SWT yang maha pengasih lagi maha penyayang. Berkat
rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesikan makalah ini.

Makalah ini telah disusun dengan maksimal dan telah mendapatkan bantuan dari berbagai
pihak, untuk itu penulis menyampaikan terima kasih atas kontribusinya dalam proses
pembuatan makalah ini hingga rampung.

Terlepas dari semua itu penulis juga menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan
baik dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya, oleh karena itu dengan tangan
terbuka kami menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki
makalah ilmiah ini.

Akhir kata penulis berharap agar sekiranya makalah ini dapat bermanfaat bagi pembaca
dan tentunya bagi penulis sendiri.

Bengkulu, 27 Agustus 2019

Penulis

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR............................................................................................................................i
DAFTAR ISI.........................................................................................................................................ii
BAB I....................................................................................................................................................1
PENDAHULUAN.................................................................................................................................1
1.1. Latar Belakang............................................................................................................................1
BAB II...................................................................................................................................................5
FARMAKOLOGI PENGOBATAN......................................................................................................5
2.1. Asam Fibrat................................................................................................................................5
2.2. Resin...........................................................................................................................................7
2.3. Penghambat HMG CoA Reduktase............................................................................................8
2.4. Asam Nikotinat.........................................................................................................................10
2.5. Probukol...................................................................................................................................12
2.6. Lain-lain...................................................................................................................................14
BAB III................................................................................................................................................18
PENUTUP...........................................................................................................................................18
3.1. Kesimpulan...............................................................................................................................18
3.2. Saran.........................................................................................................................................18
DAFTAR PUSTAKA..........................................................................................................................19

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Hiperlipidemia atau dalam istilah lain yaitu hiperlipoproteinemia dibedakan menjadi

lima macam berdasarkan jenis lipoprotein yang meningkat. Hiperlipidemia ini mungkin
primer atau sekunder akibat diet, penyakit atau pemberian obat. Hiperlipidemia primer dibagi
dalam 2 kelompok besar, yaitu : (a) hiperlipidemia monogenik karena kelainan gen tunggal
yang diturunkan. Sifat penurunan ini mengikuti hukum mendel, dan (b) hiperlipidemia
poligenik/multifaktorial.kadar kolesterol pada kelompok ini ditentukan oleh gabungan faktor-
faktor genetik dengan faktor lingkungan. Diet lemak jenuh dan kolesterol mempengaruhi
kadar kolesterol pada pasien-pasien ini.

Jenis poligenik lebih banyak ditemukan dari monogenik, tetapi jenis monogenik
mempunyai kadar kolesterol yang lebih tinggi. Individu dengan hiperlipidemia primer juga
mungkin menderita hiperlipidemia sekunder yang menimbulkan perubahan gambaran
lipidnya. Hiperlipidemiasekunder berhubungan dengan diabetes mellitus yang tidak
terkontrol, minum alcohol, hipotiroidisme, penyakit obstruksi hati, sindrom nefrotik, uremia,
penyakit penimbulan glikogen atau disproteinemia (myeloma multiple, makroglobulinemia,
lupus eritematosus). Keberhasilan pengobatan penyakit dasar biasanya memperbaiki
hiperlipidemia. Hiperlipidemia sekunderjuga dapat disebabkan oelh pemberian
kortikosteroid, estrogen, androgen, diuretik atau penghambat adrenoseptor beta.

Disamping menyebabkan aterosklerosis, hiperlipidemia mungkin menimbulkan

xantoma pada kulit dan tendo. Hipertrigliseridemia mungkin mencetuskan serangan nyeri
perut yang berhubungan dengan pancreatitis dan hepatosplenomegali. Pengetahuan mengenai
kadar kolesterol dan trigliserida dapat digunakan untuk menduga jenis lipoprotein mana yang
meningkat, sehingga bermanfaat dalam menegakkan diagnosis genetik. Jika kadar kolesterol
meningkat sedangkan trigliserida normal, maka hal ini hampir selalu disebabkan oleh
kenaikan kadar LDL dan merupakan hiperkolesterolemia poligenik. Jika ditemukan
peningkatan kadar trigliserida (200-800 mg/dL) dengan kadar kolesterol normal, maka hal ini
1
 2

hampir selalu menunjukkan adanya kenaikan VLDL. Peningkatan kadar trigliserida diatas
1000 mg/dL biasanya menunjukkan adanya kilomikron dengan atau tanpa kenaikan VLDL.

Perbedaan antara hipertrigliserida primer dengan sekunder sulit dilakukan, karena

adanya beberapa faktor ikutan. Kenaikan moderat kolesterol dan trigliserida menunjukkan
adanya kenaikan LDL dan VLDL. Hal ini biasanya ditemukan pada hiperlipidemia familial
jenis multiple, hiperkolesterolemia familial atau adanya disbetalipoproteinemia familial.

Klasifikasi hiperlipidemia yang dikenal adalah klasifikasi Frederickson atau NHLBI

yang membagi hiperlipidemia atas dasar fenotip plasma. Klasifikasi ini merupakan alat bantu
yang pentig karena meliputi berbagai kelainan metabolism yang berhubungan dengan
keadaan hiperlipidei, mengidentifikasi jenis lipoprotein yang meningkat dengan gejala klinik
serta bermanfaat dalam menentukan pengobatan tanpa memandang etiologi penyakit.
Kekurangannya adalah bahwa system ini cenderungmenggabungkan jenis penyakit yang
secara etiologi berbeda kedalam satu kelas penyakit.

Pola lipoprotein pada berbagai tipe hiperlipidemia

Pola lipoprotein Peningkatan utama dalam plasma

Lipoprotein Lipid
Tipe I Kilomikron Trigliserida
Tipe II a LDL Kolesterol
Tipe II b LDL dan VLDL Kolesterol dan triglisetida
Tipe III LDL Trigliserida dan kolesterol
Tipe IV VLDL Trigliserida
Tipe V VLDL dan Kilomikron Trigliserida dan kolesterol

TIPE I. tipe ini memperlihatkan hiperlipidemia pada waktu puasa bahkan dengan diet lemak
normal dan biasanya disebabkan oleh definisi lipoprotein lipase yang dibutuhkan untuk
metabolism kilomikron. Beberapa keluarga yang kekurangan apoprotein CII dilaporkan
memperlihatkan sindrom yang sama. Trigliserida serum meningkat dengan jelas, dan rasio
kolesterol/trigliserida biasanya < 0,2/1. Kelainan tipe I biasanya muncul sebelum pasien
berumur 10 tahun dengan gejala : kolik, nyeri perut berulang, xantoma dan
hepatosplenomegali. Pada orang dewasa nyeri yang mirip akut abdomen sering disertai
muntah. Pendarahan akibat pancreatitis akut merupakan komplikasi penyakit ini yang paing
berat dan kadang-kadang fatal. Aterosklerosis jantung premature tidak dihubungkan sengan
 3

lipidemia tipe ini. Pemeriksaan biokimia menunjukkan adanya lapisan krem dipermukaan
plasma pasian.

TIPE II. Pada tipe ini terjadi peninggian LDL dan apoprotein B dengan VLDL kadar normal
(tipe IIa) atau meningkat sedikit (tipe IIb). Gejala klinik timbul homozigot, tetapi pada
heterozigot gejala tidak muncul sebelum umur 20 tahun. Kelainan homozigot dan heterozigot
mudah didiagnosis pada anak dengan mengukur LDL kolesterol. Ventuk paling umum
hiperlipidemia tipe II diduga disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor LDL berafinitas
tinggi. Pada heterozigot jumlah reseptor LDL primer fungsional kira-kira setengah nilai
normal dan homozigot lebih sedikit lagi. Blockade gegradasi LDL menyebabkan penimbunan
LDL dalam plasma yang kemudian meningkatkan deposit lemak di dinding arteri.

TIPE III. Penimbunan IDL pada tipe ini mungkin disebabkan oleh blokade parsial dalam
metabolism VLDL menjadi LDL, peningkatan produksi apoprotein B atau penigkatan kadar
apoprotein E total. Pada beberapa pasien dengan kelainan faimilial tipe III ditemukan
defisiensi atau hilangnyaapoprotein E-III yang tinggi afinitasnya terhadap hati. Pada pasien
ini ambilan sisa VLDL dan sisa kilomikron oleh hati dihambat dan terjadi kumulasi di darah
dan jaringan. Pada kelainan ini kolesterol serum dan trigliserida meningkat (350-800 mg/dL).
Gejala klinik muncul pada masa dewasa muda berupa xantoma pada telapak tangan dan kaki,
dan kelainan tuberoeruptif di siku, lutut atau bokong yang mungkin bersifat karakteristik.
Penyakit koroner, kardiovaskular dan pembuluh darah tepi terjadi lebih cepat yaitu pada usia
40-50 tahun, intoleransi glukosa serta hiperurisemia terdapat pada 40% pasien.

TIPE IV. Tipe ini mungkin merupakan tipe hiperlipidemia yang terbanyak dijumpai di
negeri Barat. Disini terjadi peningkatan VLDL dengan hipertrigliseridemia. Gejala klinik
muncul pada usia pertengahan. Separuh dari pasien ini meningkat kadar tinggi seridanya pada
umur 25 tahun. Mekanisme kelainan yang familial tidak diketahui, tetapi tipe IV yang didapat
biasanya bersifat sekunder akibat penyakit lain, alkoholisme berat atau diet kaya karbohidrat,
dan biasanya pasien gemuk. Iskemia jantung mungkin terjadi (lebih jarang disbanding dengan
tipe II) pada umur 40 tahunan atau setelahnya padapasien dengan tipe IV familial. Xantoma
umunya tidak ada. Banyak dari pasien ini menunjukkan intoleransi glukosa dengan rekasi
insulin berlebihan terhadap beban karbohidrat dan lebih dari 40% disertai hiperurisemia.

TIPE V. Tipe ini memperlihatkan kumulasi VLDL an kilomikron, mungkin karena

gangguan katabolisme trigliserida endogen dan ekstrogen. Karena semua lipoprotein terdiri
dari kolesterol, kadar kolesterol mungkin meningkat jika kadar trigliserida terlalu tinggi.
 4

Kelainan ini jarang ditemukan. Secara genetic mungkin bersifat heterogen dan pasien dengan
kelainan familial biasanya tidak menunjukkan gejala sampai sesudah usia 20 tahun. Pasien ini
memperlihatkan intoleransi terhadap karbohidrat dan lemak, serta hiperurisemia. Hubungan
antara penyakit jantung iskemik dan kelainan tipe V tidak jelas, tetapi kadar trigliserida harus
diturunkan untuk mengurangi terjadinya xantoma, pancreatitis dan nyeri abdominal.
 BAB II

FARMAKOLOGI PENGOBATAN

OBAT YANG MENURUNKAN LIPOPROTEIN PLASMA

2.1 Asam Fibrat

Klofibrat sebagai hipolipidemik digunakan di Amerika Serikat tahun

1967.Penggunaannya menurun secara dramatis dan tidak digunakan lagi oleh studi WHO
1978 yang mengubah risiko penurunan kolesterol, obat ini tidak menyebabkan kardiovaskular
fatal, bahkan infark non fatal semakin.Selain itu pada kelompok klofibrat ditemukan
peningkatan angka mortalitas. Derivat asam fibrat yang masih digunakan saat ini adalah
gemfibrozil, fenofibrat dan bezafibrat

2.1.1 Farmakodinamik

Sebagai hipolipidemik obat ini bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor
peroxisome proliferator-aktivaterd reseptor (PPARS), yang diterjemahkan transkripsi obat ini
dengan PPAR isotine (PPARa), maka diambiladalah dengan menggunakan oksidasi tinggi
-II. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida.
Penuunan produksi Apo C-IlI hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat
karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II Pada umumnya LDL hanya sedikit
menurun. Pada pasien lain sebagian besar dengan hipertrigliseri demia, kadar LDL
meningkat seiring dengan meningkatnya kadar trigliserida oleh gemfi-brozil. Penurunan
LDL karena menolak afinitas LDL terhadap reseptor LDL dan pembatasan jumlah reseptor
LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulator Element Binding Protein-1)
dapat diinduksi olen PPARa.Pada Helsinki Heart Study, ditemukan gemfi- brozil
menurunkan kolesterol total 10%, LDL 11%, dan trigliserida 35% dan meningkatkan HDL
11% Kejadian kardiovaskular fatal dan non fatal me- nurun sebesar 34%.

2.1.2 Farmakokinetik

Semua turunan asam fibrat diabsorpsi lewat usus cepat dan lengkap (> 90%), bebas
bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sesekali dan kadar plasma
5
 6

diperoleh dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat berhasil pada protein, terutama albumin.
Waktu dihitung fibrat bervariasi: gemfibrozil 1,1 jam dan fenofibrat 20 jam. Gemfibrozil
dapat menembus sawar plasenta.Hasil metabolisme asam diekskresi dalam urin (60%) dalam
bentuk glukuronid dan 25% lewat tinja.Pengguna obat ini dikontraindikasikan pada pasien
gagal ginjal.

2.1.3 Efek Samping

Makanan asam fibrat umumnya ditoleransi dengan baik.Efek samping yang paling
sering ditemukan adalah gangguan saluran cema (mual, mencret, perut kembung, dll) yang
terjadi setelah beberapa waktu.Efek samping yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia,
impotensi, leukopenia, anemia, berat badan meningkat, gangguan irama jantung, dll.pada
10% pasien. Gangguan Umumnya berkurang

Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebab- kan Peningkatan CPK dan

peningkatan miositis transaminase (flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga
meningkat tanpa gejala miositis. Risiko miositis meningkat jika digunakan bersama
statin.Indeks litogenik naik sehingga lebih mudah terbentuk batu empedu.Obat-obat ini
menggeser ikatan antikoagulan oral dari tempat ikatannya pada albumin.Klofibrat
dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan
masa perawatan.

2.1.4 Posologi Dan Indikasi.

Fibrat merupakan pilihan utama pada pasien hiperlipoprotein-mia tipe I dan

hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia> 1000 mg / dL). Klofibrat tersedia setiap
kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total hingga 2 g. Obat ini sudah
jarang digunakan, tetapi mungkin berguna pada pasien yang tidak dapat menerima
gemfibrozil atau fenofibrat.Dosis obat harus diberikan pada pasien hemodialisis.Fenofibrat
diberikan tunggal 200-400 mg / hari.Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari.
Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg 2 x sehari 2 jam sebelum makan pagi dan makan
malam. Obat ini tidak efektif untuk pasien hiper-kilomikronemia karena defisiensi
lipoprotein lipase familial.
 7

2.2. Resin

Derivat resin barangkali merupakan hipolipi- demik yang paling aman karena tidak
diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan pada anak.Kolestiramin
adalah garam klorida dari pertukaran anion dasar dan berasa tidak enak.Kolestiramin dan
kolestipol berbahaya, tidak larut dalam udara, tidak dicerna dan tidak diabsorpsi resin yang
berbau dan berasa tidak enak.Kolestiramin dan kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi larut
dalam air, tidak dicerna dan tidak diabsorbsi.

2.2.1 Farmakodinamik

Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam
saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik hingga ekskresi steroid yang bersifat asam
dalam tinja meningkat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan
menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. Karena
sirkulasi sterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorbsi lewat saluran
cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan
kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalam hati akan menyebabkan
terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sedhingga katabolisme LDL
meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas HMG
CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa
efek resin tergantung dari kemampuan sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL
fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial
homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila
diberikan bersama penghambat HMG CoA reduktase. Peningkatan produksi asam empedu
akan diikuti oleh meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati.

Penurunan kolesterol LDL oleh resin tergantung dosis. Pemberian kolestiramin pada
dosis 8-12 kolestipol pada dosis 10-15 dapat menurunkan LDL sebesar 12-18%.Dosis
maksimum (24 g atau kolestipol 30 g) Dosis maksimum 25%, tetapi efek samping saluran
cerna menjadi lebih nyata dan tidak dapat ditoleransi pasien.Diperlukan waktu 1- 2 minggu
untuk mencapai efek penurunan LDL maksimal. Pada pasien dengan kadar trigliserida
normal, dapat terjadi peninggian sementara trigliserida, lalu kembali ke kadar sebelumnya.
Kadar HDL meningkatkan 4-5%. Pemberian statin atau niasin resin bersama akan
 8

menurunkan LDL hingga 40-60%. Colesevelam adalah preparat resin terbaru yang dapat
menurunkan LDL sebesar 18% pada dosis maksimum. Namun, keamanan dan
perencanaannya belum berhasil pada anak dan wanita hamil.Kolestiramin berhasil
mengurangi risiko penyakit jantung koroner (Lipid Research Clinics 1984), dimana kejadian
penyakit jantung koroner berakibat fatal dan non fatal berkurang sebanyak 19% 0.

2.2.2 Efek Samping

Obat ini memiliki rasa tidak enak seperti pasir.Efek samping tersering pada mual,
mem-konstipasi yang berkurang beberapa kali lipat.Colesevelam dalam saluran cerna
membuat gel sehingga dapat mengurangi iritasi.Konstipasi dapat dihitung dengan makanan
berserat.Klorida yang dapat digunakan sebagai pengganti asidosis hiperkloremik diperlukan
pada pasien muda yang menerima dosis besar.Di samping meningkatkan trigliserida plasma,
resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara.Akibat
gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorpsi vitamin A, D dan K
serta hipoprotrombinemia.

Obat ini mengalihkan absorpsi klorotiazid, furosemid, propranolol, statin, tiroksin,

digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin, sehingga obat-obatan ini harus diberikan 1 jam
sebelum atau 4 jam setelah pem- herian kolestiramin. Pemberian bersama antikoagulan harus
dilakukan dengan hati-hati karena dapat ter-jadi memperpanjang masa protrombin.
Colesevelam tidak mengikat digoksin, warfarin atau statin. Dosis kolestiramin dan kolestipol
yang di- anjurkan adalah 12-16 g setiap hari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan hingga
maksimum 3 kali 8 g. Dosis pada anak adalah 10-20 g / hari.Ditelan sebagai larutan atau sari
buah untuk mengiritasi iritasi, bau dan rasa yang diperlukan.Colesevelam diberikan 2 x 3
tablet @ 625 mg atau sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam situasi
hiperkilomikronemia, VLDL atau IDL peninggian, dan bahkan dapat meningkatkan kadar
ingliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia dengan peningkatan VLDL (tipe Ilb atau IV),
perlu ditambahkan obat lain (mis.Asam nikotinat dan asam fibrat).

2.3. Penghambat HMG CoA Reduktase

 9

Statin saat ini merupakan hipolipidemik yang paling efektif dan aman.Obat ini sangat
efektif untuk menurunkan kolesterol. Pada dosis tinggi statin juga dapat menurunkan
trigliserida yang diturunkan oleh peninggian VLDL

2.3.1 Farmakodinamik

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan
menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini, maka
SREBP yang ada pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nukleus. Faktor-
faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan reseptor gen LDL, sehingga terjadi
peningkatan sintesis reseptor LDL Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran Sel
hepatosit akan menambah kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan
IDL juga meningkat, sedangkan HDL meningkat. Statin kehilangan kejadian penyakit
jantung koroner fatal dan nonfatal, stroke dan angka mortalitas totalnya (Skandinavia
Simvastatin Survival Study Group, 1994; Intervensi Jangka Panjang dengan Pravastatin pada
Ischemic Disease LIPID) Kelompok Studi, 1998).

2.3.2 Farmakokinetik

Semua statin, kecuali statin dan simvastatin berada dalam bentuk asam B-
hidroksi.Statin kedua disebut di atas merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus
dihidrolisis lebih dulu menjadi bentuk aktif asam B-hidroksi.Statin diabsorpsi sekitar 40-
75%, kecuali fluva- statin yang diabsorpsi hampir sempurna.Semua obat yang dapat
digunakan untuk pertolongan pertama di hati. Waktu paruhnya menghabiskan 1-3 jam,
kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Protein plasma sebagian besar
diperlukan.Sebagian besar diekskresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil
lewat ginjal.

2.3.3 Efek Samping dan Interaksi Obat

Menghormati statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2% pasien terjadi
peningkatan kadar transaminase hingga lebih dari 3 x nilai normal. Dalam segi keamanan
perlu dilakukan pemeriksa- suatu transaminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan
setelahnya.Jika normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat harus
dihuni- kan jika diperoleh kadar transaminase yang tetap tinggi atau memperoleh tinggi.
 10

Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens
miopati rendah (1%), tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat
dan asam nikotinat dan meningkatan statin.

Losartan, simvastatin, atorvastatin dan serivasta- terutama dimetabolisme oleh

CYP3A4, sedang fluvastatin dan rosuvastatin melalui CYP2C9. Pravastatin dimetabolisme
lewat cara lain termasuk reaksi nonenzimatik dan enzimatik dalam hubungan cerna dan hati.
Statin yang dimetabolisasi lewat CYP3A4 akan terkumpul dalam plasma jika diberikan
bersama obat yang melawan atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotik makrolid
siklosporin, ketokonazol, penghambat protease HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll.
Peningkatan risiko miositis juga terjadi jika digunakan bersama amio- daron atau verapamil.
Menghilangkan obat-obat yang menstimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat,
griseofulvin, dan rifampisin akan mengurangi kadar plasma statin. CYP2C9 seperti
ketokonazol, metronidazol, slfinpirazon, amiodaron dan simetidin yang akan meningkatkan
kadar fluvastatin plasma dan rosuvastatin dapat diberikan bersamaan. Pravastatin yang
direkomendasikan merupakan obat yang dipilih jika digunakan bersama verapamil,
ketokonazol, makrolid dan siklosporin.

Kombinasi serivastatin dan gemfibrozil telah diminta karena lebih dari pelaporan
laporan tentang pati.Pada pasien dengan miopati dapat terjadi mioglobinuria dan gagai ginjal,
dimana serum CPK meningkat hingga 10 x lebih.CPK harus disetujui pada awal terapi, lalu
setiap interval 2-4 bulan setelahnya.Perbedaan antara statistik dan statistik.Efek samping
yang dapat terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit kepala, ruam, saraf perifer dan
sindrom lupus.Belum diakui keamanan penggunaan statin pada kehamilan.Demikian pula
statin tidak digunakan ibu laktasi.Penggunaan pada anak-anak hanya untuk
hiperkolesterolemia familial homozigot dan kasus-kasus tertentu yang heterozigot.

2.3.4 Posologi Dan Indikasi.

Statin, kecuali ator Broadatin dan rosuvastatin diperbolehkan diberikan pada malam
hari.Absorpsi lovastatin meningkat bila ditingkatkan makanan.Pemberian statistik di- mulai
dengan dosis kecil lalu Tingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi sampai didapat efek yang
diinginkan. Lovastatin dimulai dari dosis 20 mg hingga maksimal 80 mg per hari, pravastatin
10-80 mg / hari, simvastatin 5-80 mg / hari, fluvastatin 20-80 mg / hari, atorvastatin 10-80
mg / hari dan rosuvastatin 10-40 mg / hari. Serivastatin telah ditarik dari tahun 2001.
 11

2.4. Asam Nikotinat

Asam nikotinat (niasin) merupakan salah satu vitamin B-kompleks yang hingga kini
digunakan secara luas di Amerika Serikat untuk pengobatan dislipidemia. Efek ini tidak
dimiliki nikotinamid.

2.4.1 Farmakodinamik.

Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam dosis
yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan
lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase,
sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis trigliserida
hati. Penurunan sintesis trigliserida ini akan menyebabkan berkurangnya produk VLDL
sehingga kadar LDL menurun. Selain itu, asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL
ynag akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. kadar HDL meningkat
sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau
ekskresi asam empedu.

Asam nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif dalam meningkatkan

HDL (30-40%). Obat ini menurunkan trigliserida sebaik fibrat (35-45%) dan menurunkan
LDL (20-30%). Kadar Lp(a) menurun hingga 40%. Obat-obat ini yang juga menurunkan
Lp(a) adalah estrogen dan neomisin.

2.4.2 Efek Samping

Efek samping asam nikotinat pada pengobatan hiperlipidemia yang paling

mengganggu adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk, yang
timbul dalam beberapa menit hingga beberapa jam setelah makan obat. Efek ini agaknya
dilangsungkan lewat jalur prostaglandin, karena pemberian aspirin dapat mencegah
timbulnya gangguan ini. Tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat diteruskan
(takifilaksis).

Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati ditandai dengan
kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase terutama pada dosis tinggi (di atas 3 gram).
Gangguan fatal ini diduga disebabkan karena penghambat sintesis NAD.
 12

Efek samping laing adalah gangguan gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus
lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dsb). Juga dapat terjadi acanthosis
nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian jangka lama, hiperurisemia dan
hiperglikemia. Gangguan fatal hati, hiperurisemia dan hiperglikemia bersifat reversibel dan
menghilang jika obat dihentikan. Efek samping lain yang jarang terjadi adalah ambliopia
toksik dan makulopati toksik yang bersifat reversibel. Asam nikotinat menimbulkan efek
janin pada hewan coba dan tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil. Karena
banyaknya efek samping asam nikotinat ini, maka banyak pasien menghentikan pengobatan
dan mengganti obat lain.

2.4.3 Posologi dan Indikasi

Asam nikotinat berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semua jenis
hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia, kecuali tipe 1. Asam nikotinat terutama
bermanfaat pada pasien hiperproteinemia tipe IV yang tidak berhasil diobati dengan resin.

Pada suatu studi (the Coronary Drug Project, 1975), pemberian asam nikotinat
menurunkan kadar kolesterol (10%) dan trigliserida serum (26%) pada pasien infark jantung.
Pada penelitian ini ditemukan penurunan infark jantung non fatal (27%) tetapi angka
kematian total tidak berbeda dengan plasebo setelah pengobatan 5 tahun. Tetapi pada
penelitian lanjutan (15 tahun kemudian) ditemukan penurunan angka kematian total sebanyak
11%.

Asam nikotinat biasanya diberikan peroral 2-6 g terbagi dalam tiga dosis bersama
makanan; mula-mula dalam dosis rendah (3 kali 100-200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-
3 minggu.

2.4.4 Asipimoks

Asipimoks merupakan analog sintetik asam nikotinat yang juga menghambat lipolisis
pada jaringan lemak. Obat ini menurunkan lemak darah dan meningkatkan HDL pada pasien
hiperlipidemia tipe II, III, dan IV. Dibandingkan dengan asam nikotinat, asipimoks kurang
mengganggu toleransi glukosa dan saluran cerna serta kurang menimbulkan vasodilatasi di
muka (flushing).
 13

2.5 Probukol

Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan kadar LDL. Obat
ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada kebanyakan pasien. Kadar HDL menurun
lebih banyak daripada kadar LDL sehingga menimbulkan rasio LDL: HDL yang kurang
menguntungkan. Penyelidikan menunjukkan probukol meningkatkan kecepatan katabolisme
fraksi LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial heterozigot dan homozigot lewat jalur
non-reseptor.

Akhir-akhir ini probukol mendapat perhatian kembali karena kemungkinan

bermanfaat dalam menghambat proses aterosklerosis berdasarkan efek antioksidannya.
Agaknya efek antiterogenik probukol ini terlepas dari efek hipolipidemiknya.

2.5.1 Indikasi

Probukol dianggap sebagai obat pilihan kedua pada pengobatan hiperkolesterolemia

dengan peninggian LDL. Obat ini menurunkan kadar LDL dan HDL tanpa perubahan kadar
trigliserida. Efek penurunan LDL obat ini kurangkurang kuat dibandingkanresin. Probukol
menurunkanLDL dan mengecilkan xanthoma pada pasien hiperkolesterolemia familial
homozigot.

Obat ini dapat dikombinasi dengan hipolipidemik lainnya. Pemberian bersama resin
meningkatkan efek hipolipidemiknya; probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak
sehingga memperbaiki efek samping resin yang menimbulkan konstipasi. Kombinasi
probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan karen kadar HDL akan lebih rendah.

2.5.2 Farmakokinetik

Walaupun probukol larut lemak, obat ini diabsorbsi terbatas lewat saluran cerna
(<10%), tetapi kadar darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan bersama
makanan. Waktu paruh eliminasi adalah 23 hari, tetapi akan memanjang pada pemberian
kronik. Obat ini perlahan-lahan berkumpul dalam jaringan lemak dan bertahan selama 6
bulan atau lebih setelah dosis terakhir dimakan. Tidak ada korelasi antara kadar dalam darah
dengan efek hipokolesterolemiknya. Metabolismenya tidak diketahui dan jalan ekskresi yang
utama adalah melalui feses.

2.5.3 Efek Samping

 14

Probukol ditoleransi dengan baik. Reaksi yang sering terjadi berupa gangguan
gastrointestinal ringan (diare, flatus, nyeri perut dan mual). Kadang-kadang terjadi
eosinofilia, parestesia dan edema angioneurotik. Pada wanita yang merencanakan untuk
hamil dianjurkan agar menghentikan probukol 6 bulan sebelumnya. Keamanan pada anak
belum diketahui. Selama makan probukol dianjurkan agar pasien memeriksakan EKG
(pemanjangan interval QT) sebelum terapi, 6 bulan kemudian dan tiap tahun setelahnya.
Probukol tidak boleh diberikan pada pasien infark jantung baru atau dengan kelainan EKG.

2.5.4 Posologi

Dosis dewasa 250-500 mg sebaiknya ditelan bersama makanan, 2 kali sehari.

Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang lain (mis. resin atau penghambata
HMG CoA reduktase).

2.6 Lain-lain

2.6.1 Penghambat Absorpsi Kolesterol Intestinal

Ezetimibe menghambat absorpsi sitosterol dan kolesterol dalam usus. Obat ini efektif
menurunkan LDL dan kolesterol total, walaupun asupan makanan tidak mengandung
kolesterol karena menghambat reabsorpsi kolesterol yang di ekskresi dalam empedu.

Etezimibe diabsorpsi dengan baik lewat saluran cerna, dalam usus mengalami
glukoronidasi dan diekskresi ke dalam empedu. Karena mengalami sirkulasi enterohepatik,
waktu paruh obat in panjang (22 jam). Kira-kira 80% obat diekskresi dalam tinja. Pemberian
bersama kolestiramin, kadar ezetimibe dalam plasma menurun. Tidak ada interaksi obat ini
dengan warfarin atau digoksin. Dosis obat berkisar 5-10 mg/hari, diberikan sekali sehari.
Pada dosis 10 mg/hari, ezetimibe menurunkan LDL sebesar 19% dengan kenaikan HDL
sedikit. Pemberian ezetimibe bersama statin meningkatkan efek hipolipidemik, walaupun
hasil studi awal menunjukkan tidak ada interaksi yang berbahay antara ezetimibe dengan
statin, namun diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memperkuat hal ini.

2.6.2 Neomisin Sulfat

Neomisin sulfat yang diberikan peroral dapat menurunkan kadar kolesterol dengan
cara mirip resin yaitu membentuk kompleks tidak larut dalam asam empedu. Efek penurunan
 15

kolesterol neomisisn bersifat sedang; pada pemberian 2 g/hari dalam dosis terbagi
menurunkan LDL dan kolesterol total sebanyak 10-30%, tanpa mengubah kadar trigliserida.
Obat ini dapat diberikan tunggal atau bersama obat lain dengan indikasi serupa dengan resin,
sebaiknya bagi pasien yang tidak cocok dengan obat hipolipidemik lainnya.

Efek samping neomisin meliputi gangguan saluran cerna, ototoksisitas, nefrotoksisitas

(terutama pada pasien gangguan fungsi ginjal), gangguan absorpsi obat lain (digoksin), dsb.

2.6.3 Beta Sitoterol

Beta sitoterol adalah gabungan sterol tanaman yang tidak diabsorpsi saluran cerna
manusi. Mekanisme kerjanya diduga menghambat absorpsi kolesterol dengan eksogen dan
diindikasikan hanya untuk pasien hiperkolesterolemia poligenik yang amat sensitif dengan
penambahan kolesterol dari luar (makanan).

Efeke sampingnya berupa gangguan saluran cerna (efek laksatif, mual, muntah).
Dosis yang dianjurkan berkisar antara 3-9 g/hari. Mengingat khasiat terapinya minimal efek
samping yang mengganggu, makan saat itu beta sitosterol tidak dianjurkan penggunaannya.

2.6.4 Dekstrotiroksin

Merupakan isomer optik hormon tiroid yang dahulu digunakan untuk pengobatan
hiperkolesterolemia. Mekanisme kerjanya dalam menurunkan kadar lipid darah diduga
karena efek tiromimetiknya (kemampuan menurunkan kadar lipid yang lebih besar daripada
peningkatan kecepatan metabolismenya).

Metabolisme LDL meningkat karena tiroksin meningkatkan jumlah reseptor LDL.

Dekstrotiroksin termasuk obat hipolipidemik yang tidak direkomendasi penggunaannya saat
ini. Dekstrotiroksin lebih banyak menimbulkan gangguan jantung (infark jantung, angina,
aritmia) dan meningkatkan mortalitas dibandingkan plasebo (the Coronary Drug Project
Research Group, 1972). Menurut sejumlah peneliti, obat ini mungkin bermanfaat untuk
pengobatan hiperkolesterolemia pada anak atau orang dewasa tidak disertai kelainan koroner.

2.6.5 Bekatul

Bekatul (bran) populer di masyarakat baik di luar negeri maupun di Indonesia untuk
mencegah arteriosklerosis. Dugaan pada permulaan adalah bahwa bekatul dapat menurunkan
kadar lipid plasma. Suatu penelitian klinik menyimpulkan bahwa bekatul sampai 50g/hari
 16

selama 12 minggu tidak menurunkan kadar lipid darah. Dugaan lain adalah serat dalam
bekatul dapat memperlancar eksresi empedu. Juga dikemukakan bahwa efek penurunan
kolesterol tergantung dari kadar silikat yang dikandungnya. Kegunaan bekatul dalam
pencegahan arteriosklerosis masih memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Obat-obat misalnya etinil estradiol, noretindron asetat, oksandrolon, dan halofenat

dahulu digunakan untuk hiperlipoproteinemia tetapi sekarang tidak digunakan lagi karena
tidak menguntungkan ditinjau dari pertimbangan untung-rugi (risk and benefit ratio).

2.7 Penatalaksanaan Hiperliproteinemia

Penyakit aterosklerosis (koroner) merupakan penyakit multifaktorial, dimana kadar

kolesterol tinggi merupakan salah satu faktor risiko utama. Banyak penelitian epidemiologi
menunjukkan bahwa peningkatan kadar kolesterol total atau LDL berperan dalam
pembentukan lesi aterosklerosis, sedangkan peninggian HDL dianggap protektif.

Pengobatan hiperlipoproteinemia meliputi penanganan sebab-sebab penyakit sekunder

(diabetes melitus, hipotiroid, sindrom nefrotik, dsb), pengaturan diet dan obat. Pengaturan
diet dilakukan meliputi pengurangan konsumsi kalori total dan lemak menjadi kurang dari
30% dan dari lemak jenuh menjadi kurang dari 10%; konsumsi kolesterol <300 mg/hari dan
mempertahankan berat badan ideal. Kadar kolesterol dianggap normal jika kurang dari 200
mg/Dl, “borderline” jika antara 200-239 mg/dL dan hiperkolesterolemia jika di atas 240
mg/dL. Paisen dengan penyakit jantung koroner atau ekivalen (penyakit vaskuler perifer atau
karotis simtomatis, aneurisma aorta abdomen, risiko mendapat penyakit jantung koroner
dalam 10 tahun mendatang <20%, diabetes melitus) harus mendapat terapi hipolipidemik.

Pemberian obat dilakukan jika diet telah dilakukan selama 3-6 bulan, tanpa hasil yang
memadai. Terapi obat dengan hipolipidemik dianggap penting karena mempengaruhi dan
mencegah komplikasi aterosklerosis. Studi arteriografi menunjukkan bahwa walaupun terapi
agresif dengan hipolipidemik hanya menimbulkan pembesaran diameter lumen minimal,
tetapi hal ini dapat mengurangi kejadian koroner akut. Terapi agresif dengan hipolipidemik
juga memperbaiki disfungsi endotel, mengurangi spasme dan menstabilkan plak
aterosklerosis. Sekalipun demikian, karena upaya penanganan penyakit ini berlangsung untuk
waktu yang lama, maka perlu ditimbang “risk-benefit” pada pemberian suatu obat
hipolipidemik.
 17

Penggunaan obat untuk hiperkolesterolemia meliputi pemberian resin atau “trial”

sdengan asam nikotinat, penghambat HMG-CoA reduktase, derivat asam fibrat (gemfibrozil)
atau probukol. Keadaan hipertrigliseridemia diobati dengan gemfibrozil dan asan nikotinat
dengan kemungkinan penggunaan penghambat HMG-CoA reduktase. Terapi menggunakan
kombinasi hipolipidemik dapat dilakukan bila penurunan LDL dan VLDL kurang memadai
dengan terapi obat tunggal, atau bila terdapat peningkatan kadar Lp(a) atau HDL yang
rendah. Tetapi perlu diingat kombinasi ini dapat meningkatkan risiko timbulnya efek
samping. Contoh kombinasi ini ialah asam fibrat + resin atau asam nikotinat + resin untuk
hiperlipidemia multipel; tetapi kombinasi pertama dapat meningkatkan risiko kolelitiasis.
Kombinasi statin dengan resin atau niasin bermanfaat untuk hiperkolesterolemia.
 18

BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Hiperlipidemia atau dalam istilah lain yaitu hiperlipoproteinemia dibedakan menjadi

lima macam berdasarkan jenis lipoprotein yang meningkat. Obat yang menurunkan
lipoprotein plasma terbagi menjadi 6 glongan yaitu : asam fibrat, resin, penghambat HMG
CoA reduktase, asam nikotinat, probukol, dll.

3.2. Saran

Penulisan makalah ini diharapkan dapat menjadi sumber rujukan informasi mengenai
penyakit hyperlipidemia dan tata cara penanganannya melalui terapi-terapi yang sesuai.
 19

DAFTAR PUSTAKA

Gunawan, dan Sulistia. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Departemen Farmakologi
dan Terapeutik FKUI
20