PEMAKAIAN SACUBITRIL / VALSARTAN UNTUK MANAJEMEN PASIEN DENGAN

GAGAL JANTUNG
LATAR BELAKANG: Administrasi Makanan dan Obat AS menyetujui penggunaan sakubitril / valsartan
pada pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi berkurang pada Juli 2015. Kami bertujuan untuk
menilai biaya adopsi dan resep obat sakubitril / valsartan dalam 18 bulan pertama setelah Makanan dan
Persetujuan Administrasi Obat.

METODE DAN HASIL: Menggunakan database asuransi AS yang besar, kami mengidentifikasi penerima
manfaat Medicare Advantage yang diasuransikan secara pribadi dan yang mengisi resep pertama untuk
sacubitril / valsartan antara 1 Juli 2015, dan 31 Desember 2016. Kami membandingkannya dengan
pasien yang diobati dengan angiotensin- mengubah penghambat enzim atau penghambat reseptor
angiotensin. Hasil termasuk adopsi, biaya obat resep, dan kepatuhan 180 hari, didefinisikan sebagai
proporsi hari yang dicakup ≥80%. Sebanyak 2.244 pasien memulai sakubitril / valsartan. Meskipun
jumlah pengguna meningkat dari waktu ke waktu, proporsi gagal jantung dengan pengurangan fraksi
pasien yang menggunakan sacubitril / valsartan tetap rendah (<3%). Pasien yang diresepkan sacubitril /
valsartan lebih muda, lebih sering laki-laki, dengan komorbiditas yang lebih sedikit dibandingkan mereka
yang menggunakan penghambat enzim pengonversi angiotensin / penghambat reseptor angiotensin.
Meskipun sebagian besar biaya resep ditanggung oleh rencana kesehatan (rata-rata, $ 328,37; median, $
362,44 per 30 hari resep), biaya out-of-pocket masih tinggi (rata-rata, $ 71,16; median, $ 40,27). Sebagai
perbandingan, biaya median out-of-pocket adalah $ 2 hingga $ 3 untuk lisinopril, losartan, carvedilol,
dan spironolactone. Secara keseluruhan, 59,1% pasien patuh terhadap sacubitril / valsartan. Pola isi
ulang menunjukkan bahwa hampir setengah dari pasien yang tidak patuh menghentikan sakubitril /
valsartan dalam 180 hari setelah mulai.

KESIMPULAN: Penerapan sacubitril / valsartan setelah persetujuan Food and Drug Administration
lambat dan mungkin terkait dengan biaya tinggi.

APA YANG BARU?

• Dalam studi kohort berbasis klaim ini, pemakaian sacubitril / valsartan
berjalan lambat setelah persetujuan Food and Drug Administration.
• Sacubitril / valsartan lebih sering diresepkan pada pasien gagal jantung
dengan fraksi ejeksi berkurang yang lebih muda, pria, dan memiliki lebih
sedikit komorbiditas.
• Biaya obat resep yang dibayar sendiri dan dibayar oleh perusahaan
asuransi jauh lebih tinggi daripada terapi gagal jantung terarah yang
dipandu.
• Secara total, 40,9% pasien adalah sacubitril / valsartan yang tidak patuh /
dihentikan dalam 6 bulan pertama setelah inisiasi. Ketidakpatuhan dan
penghentian lebih sering terjadi pada pasien kulit hitam dan pasien yang
sebelumnya tidak pernah menggunakan inhibitor enzim pengubah
angiotensin atau penghambat reseptor angiotensin.

APA IMPLIKASI KLINIS?

• Pemakaian sacubitril / valsartan yang lambat dapat dikaitkan dengan
biaya tinggi.
• Faktor-faktor yang berkontribusi pada tingginya tingkat
ketidakpatuhan/penghentian yang diamati dalam penelitian ini
membutuhkan eksplorasi lebih lanjut.
 Gagal jantung (gagal jantung) adalah sindrom patofisiologis dan klinis kompleks yang terus
menjadi penyebab utama morbiditas, rawat inap, dan mortalitas. Walaupun peningkatan signifikan
dalam kelangsungan hidup gagal jantung telah diamati selama beberapa dekade terakhir, 3 sebagian
besar karena identifikasi dan peningkatan penggunaan terapi farmakologis yang meningkatkan hasil
seperti yang menargetkan sistem renin-angiotensin-aldosteron, 4 angka kematian 5 tahun dan tingkat
rawat inap tetap sangat tinggi. Karena itu, penemuan dan pengembangan farmakoterapi baru tetap
sangat penting bagi meningkatkan hasil dalam HF. Pada tahun 2014, sebuah terobosan besar dalam
terapi HF terjadi dengan publikasi hasil uji coba PARADIGM-HF (Perbandingan Prospektif Angiotensin II
Receptor Blocker Inhibitor Neprilysin Inhibitor Dengan AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor [ACEi]
untuk Menentukan Dampak pada Kematian Global dan Morbiditas dalam HF) yang dihentikan setelah
median follow-up 27 bulan karena penurunan yang signifikan dalam morbiditas dan mortalitas pada
peserta yang menerima inhibitor reseptor AngII neprilysin. Khususnya, McMurray et al5 melaporkan
bahwa LCZ696, molekul kecil pertama di kelas yang memberikan angiotensin simultan blokade reseptor
melalui penghambatan valsartan dan neprilysin melalui sacubitril, secara signifikan mengurangi
mortalitas semua-penyebab, mortalitas kardiovaskular, dan rawat inap HF dibandingkan dengan
enalapril pada pasien dengan
HF dengan fraksi ejeksi berkurang (HFrEF). Mengingat hasil ini dari uji coba tunggal, multisenter,
internasional, ganda, acak, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui sacubitril /
valsartan (Entresto, Novartis) untuk digunakan pada pasien dengan HFrEF kronis dan kelas fungsional
New York Heart Association kelas II hingga Gejala IV pada bulan Juli 2015. Persetujuan oleh Komisi Eropa
kemudian diikuti pada bulan November 2015. Kurang dari setahun kemudian, sacubitril / valsartan
menerima rekomendasi kelas I untuk digunakan dalam HFrEF gejala kronis di AS dan Eropa pedoman
praktik klinis HF. 6, 7 Sejak persetujuan dan penggabungan sacubitril / valsartan ke dalam pedoman HF,
adopsi sacubitril / valsartan ke dalam praktik klinis dunia nyata di AS belum dijelaskan. Dengan
demikian, tujuan dari penelitian ini bertujuan untuk menilai biaya adopsi, kelanjutan, dan resep
sacubitril / valsartan pada tahun pertama setelah persetujuan FDA pada individu yang terdaftar dalam
rencana kesehatan komersial dan Medicare Advantage AS.

METODE
Sumber Data Kami melakukan analisis retrospektif menggunakan OptumLabs Data Warehouse, sebuah
database besar termasuk lebih dari 100 juta orang dengan rencana kesehatan pribadi dan Medicare
Advantage. Basis data terdiri dari klaim medis dan farmasi untuk individu di 50 negara bagian dan dari
semua usia dan kelompok etnis dan ras. Klaim medis meliputi klaim untuk profesional (misalnya,
dokter), fasilitas (misalnya, rumah sakit), dan layanan obat resep rawat jalan. Klaim farmasi mencakup
tanggal pengisian, kekuatan, persediaan hari, spesialisasi dokter, nama umum / merek, dan jumlah yang
dibayarkan (out-of-pocket [OOP] dan jumlah pembayaran paket kesehatan). Data, metode analitik, dan
bahan studi tidak akan tersedia bagi peneliti lain untuk tujuan mereproduksi hasil atau mereplikasi
prosedur, karena akses ke data memerlukan kemitraan dengan OptumLabs. Berdasarkan UU Portabilitas
dan Akuntabilitas Asuransi Kesehatan, penggunaan data yang tidak dikenal tidak memerlukan
persetujuan Dewan Peninjau Institusional.
Populasi Penelitian Pertama, kami mengidentifikasi semua individu yang berusia 18 tahun atau lebih
yang mengisi resep sakubitril / valsartan antara 1 Juli 2015, dan 31 Desember 2016 (kohort sakubitril /
valsartan). Untuk setiap individu, kami mendefinisikan tanggal inisiasi indeks sebagai tanggal tanggal
pengisian pertama sacubitril / valsartan. Untuk mengontekstualisasikan dan memahami pasien dengan
HFrEF yang diinisiasi dengan sakubitril / valsartan, kami juga mengidentifikasi semua pasien dengan
sistolik HF (kohort HFrEF). Kami mengandalkan kode tagihan untuk HF sistolik, sebuah pendekatan yang
telah ditunjukkan untuk menjadi 97,7% spesifik untuk mengidentifikasi individu dengan HF dan EF
<45% .10 Kami menyertakan mereka dengan klaim rawat inap tunggal atau setidaknya 2 klaim rawat
jalan pada tanggal yang berbeda (Klasifikasi Penyakit Internasional, Edisi ke-9 / Klasifikasi Penyakit
Internasional, Edisi ke-10 428.2X atau I50.2X dalam posisi apa pun pada klaim) mulai 1 Juli 2015 hingga
31 Desember 2016, metode yang mirip dengan yang digunakan oleh Curtis
APA et al.11 Kami menetapkan tanggal indeks sebagai tanggal kode tagihan pertama untuk HF sistolik
selama periode penelitian. Akhirnya, karena kami tertarik untuk mengidentifikasi perbedaan
karakteristik pasien yang diinisiasi dengan sakubril / valsartan dengan mereka yang memenuhi syarat
untuk inisiasi, kami mengidentifikasi subset pasien dengan HFrEF yang dirawat dengan ACEi atau
angiotensin receptor blocker (ARB) dan tidak menerima sakubitril / valsartan selama masa studi (kohort
HFrEF ACEi / ARB). Kami memilih orang dewasa dengan kode tagihan untuk HF sistolik yang memenuhi
resep untuk ACEi atau ARB. Tanggal indeks adalah tanggal pengisian pertama ACEi atau ARB selama
periode penelitian. Kami mengharuskan semua pasien untuk memiliki pendaftaran berkelanjutan dalam
rencana obat medis dan resep untuk setidaknya 6 bulan sebelum tanggal indeks mereka.

VARIABEL INDEPENDEN
Independent variables of interest at index included age, sex, race/ethnicity, residence region, health
plan coverage, comorbidities, prescription medications, and prescriber specialty. Comorbidities were
captured by International Classification of Diseases, 9th Edition and International Classification of
Diseases, 10th Edition codes in any position on claims in the 6 months before the index date.12
Comorbidity burden was assessed using the Charlson comorbidity index.12 For each patient in the
sacubitril/valsartan and HFrEF ACEi/ARB cohorts, we assessed prescriber specialty, categorizing as
cardiologist, primary care (family medicine, internal medicine), or other. Use of other HF medications in
the 90 days before index date was determined based on pharmacy claims. Monthly OOP and health plan
(insurer) costs of sacubitril/valsartan and other commonly used HF medications were determined based
on the pharmacy claims. Total number of medications (other than ACEi/ARB and sacubitril/valsartan) at
index date was assessed by therapeutic class using pharmacy claims. The total OOP cost of all
medications (other than ACEi/ARB and sacubitril/valsartan) at index date was calculated. For those filling
prescriptions for other than 30 days supply, a 30-day supply cost was calculated.

KEPATUHAN SACUBITRIL / VALSARTAN DAN DOSIS

Kami memperoleh pengisian farmasi untuk periode 180 hari setelah inisiasi sacubitril / valsartan. Klaim
farmasi lengkap dengan jeda 3 bulan di Gudang Data OptumLabs. Pasien yang mengakhiri cakupan
dalam 180 hari dari pengisian pertama dikeluarkan dari analisis. Kepatuhan / kelanjutan obat dihitung
berdasarkan proporsi hari yang dicakup. Pembilangnya adalah jumlah pasokan hari dalam 180 hari
pertama setelah inisiasi, dan penyebutnya adalah 180. Karena obat diberikan kepada pasien di rumah
sakit, hari yang dirawat di rumah sakit ditambahkan ke pembilang. Ketidakpatuhan didefinisikan sebagai
proporsi hari yang tercakup <80% .13 Kami menyadari bahwa pasien dapat memilih untuk berhenti
minum obat resep karena beberapa alasan, seperti biaya dan intoleransi, dan dapat membuat
keputusan sehubungan dengan dokter mereka atau sendiri. . Meskipun kami tidak dapat sepenuhnya
membedakan alasan ini menggunakan klaim farmasi, kami berhipotesis bahwa pasien yang berhenti
setelah berdiskusi dengan dokter mereka akan sering
melanjutkan perawatan dengan ACEi atau ARB. Dengan demikian, kami memeriksa proporsi pasien yang
gagal untuk mengisi ulang sacubitril / valsartan yang mengisi ACEi atau ARB pada periode tindak lanjut.
Titrasi sacubitril / valsartan dalam 180 hari setelah inisiasi ditentukan berdasarkan dosis pengisian awal
dan selanjutnya. Dosis yang tersedia termasuk 24 mg sacubitril / 26 mg valsartan, 49/51 mg, dan 97/103
mg.

ANALISIS STATISTIK
Karakteristik dasar dari kohort sakubitril / valsartan dan HFrEF ACEi / ARB dilaporkan sebagai frekuensi
dengan persentase untuk data kategorikal dan sarana dengan SD untuk variabel kontinu. Perbedaan
karakteristik awal pada pasien dalam 2 kohort dibandingkan dengan menggunakan uji χ2 untuk variabel
kategori dan uji t untuk variabel kontinu. Regresi logistik digunakan untuk menilai prediktor penggunaan
sacubitril / valsartan versus ACEi / ARB dengan hasil yang disajikan sebagai odds rasio dan interval
kepercayaan 95%. Proporsi penerima manfaat dengan HFrEF (penyebut) yang menggunakan sacubitril /
valsartan (pembilang) pada setiap bulan periode penelitian dihitung. Regresi logistik univariat dan
multivariat digunakan untuk menilai prediktor kepatuhan (proporsi hari yang dicakup ≥80%) terhadap
sakubitril / valsartan dalam 180 hari setelah inisiasi dengan data yang disajikan sebagai odds rasio dan
interval kepercayaan 95%. Semua analisis dilakukan menggunakan SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

HASIL
KARAKTERISTIK POPULASI
Karakteristik dasar dari pasien yang menggunakan sacubitril / valsartan dan mereka dengan HFrEF yang
menggunakan ACEi / ARB pada periode penelitian ditunjukkan pada Tabel 1. Sejumlah 102 247 pasien
memiliki HFrEF, di antaranya 39.598 orang menggunakan ACEi / ARB. tetapi tidak sacubitril / valsartan
pada periode penelitian. Sebanyak 2.244 pasien mengisi resep baru untuk sacubitril / valsartan dalam 18
bulan setelah persetujuan FDA, yang sebagian besar diresepkan oleh ahli jantung (82%). Sebagian besar
pasien diinisiasi dengan dosis 24/26 mg (58,6%), dengan lebih sedikit mengisi 49/51 mg (32%) dan
97/103 mg (9,4%). Banyak pasien (43,9%) yang memulai dengan sacubitril / valsartan tidak
menggunakan ACEi atau ARB dalam 90 hari sebelum memulai. Hanya sebagian kecil yang memenuhi
resep pertama mereka untuk sakubitril / valsartan dalam waktu 7 hari (3%) dan 30 hari (9%) setelah
keluar dari rumah sakit, menunjukkan bahwa sebagian besar pasien diinisiasi dengan sakubitril /
valsartan dalam pengaturan rawat jalan. Dibandingkan dengan pasien yang memakai ACEi / ARB,
mereka yang menggunakan sacubitril / valsartan lebih muda (usia rata-rata, 67,6 berbanding 70,3
tahun), lebih sering laki-laki (68,2% berbanding 58,5%), dan memiliki lebih sedikit komorbiditas. Pasien
yang mengisi sakubitril / valsartan juga lebih mungkin menggunakan obat gagal jantung yang diresepkan
lainnya pada awal, tetapi menggunakan lebih sedikit total obat (Tabel 1). Menyesuaikan untuk pembaur
potensial, penggunaan obat-obatan HF lainnya dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih besar untuk
menerima sakubitril / valsartan, sedangkan usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, penyakit paru
obstruktif kronik, penyakit serebrovaskular, demensia, dan penggunaan jumlah resep obat yang lebih
besar dikaitkan dengan kemungkinan lebih rendah untuk menerima sacubitril / valsartan. Perbedaan
berdasarkan wilayah dan ras / etnis juga diamati (Gambar 1)
TREN BULANAN DALAM INISIASI SACUBITRIL / VALSARTAN
Jumlah pasien yang memulai sacubitril / valsartan terus meningkat setelah debut pasarnya pada Juli
2015 (Gambar 2A). Namun, proporsi keseluruhan pasien dengan HFrEF yang menggunakan sakubril /
valsartan tetap rendah (maksimum 2,3%) selama periode penelitian (Gambar 2B).
BIAYA BULANAN
Rata-rata biaya bulanan yang dikeluarkan oleh pasien dan asuransi untuk sakubitril / valsartan dan obat-
obatan HF umum lainnya ditunjukkan pada Gambar 3. Biaya OOP dan asuransi untuk sakubitril /
valsartan secara substansial lebih tinggi daripada biaya untuk obat HFrEF yang diarahkan oleh pedoman
lainnya termasuk lisinopril, losartan, carvedilol, dan spironolakton. Mayoritas biaya resep untuk
sacubitril / valsartan ditanggung oleh perusahaan asuransi (rata-rata, $ 328,37; median, $ 362,44;
kisaran interkuartil, $ 315,41- $ 396,06). Biaya OOP bulanan sangat bervariasi (rata-rata, $ 71,16;
median, $ 40,27; kisaran interkuartil, $ 3,60- $ 60,00). Biaya serupa pada penerima manfaat yang
terdaftar dalam rencana kesehatan komersial dan Medicare Advantage lebih awal setelah persetujuan
FDA; dalam beberapa bulan terakhir, biaya OOP lebih rendah pada pasien dengan rencana komersial.
Sebaliknya, biaya rata-rata OOP adalah $ 2 hingga $ 3 untuk lisinopril, losartan, carvedilol, dan
spironolactone.

Gambar 1. Prediktor penggunaan sacubitril / valsartan.

Rasio odds yang disesuaikan (95% CI) menerima
sacubitril / valsartan daripada angiotensin-converting
enzyme inhibitor (ACEi) / angiotensin receptor blocker
(ARB) yang terkait dengan karakteristik pasien awal yang
dipilih ditunjukkan Semua variabel yang ditampilkan
dimasukkan dalam model. PPOK menunjukkan penyakit
paru obstruktif kronis; MI, infark miokard; dan ref, grup
referensi.

KEPATUHAN / KELANJUTAN SACUBITRIL / VALSARTAN

Secara keseluruhan, 1161 dari 1964 (59,1%) pasien patuh terhadap sacubitril / valsartan dalam 180 hari
setelah inisiasi. Dari mereka yang tidak patuh (n = 803), 393 (48,9%) tidak mengisi ulang resep untuk
sacubitril / valsartan selama> 30 hari setelah pasokan mereka berakhir, menunjukkan bahwa mereka
menghentikan sacubitril / valsartan. Di antara mereka yang tidak patuh / tidak melanjutkan sakubril /
valsartan (n = 803), 160 (20%) beralih ke ACEi / ARB. Prediktor kepatuhan / kelanjutan pengobatan 180
hari univariat dan multivariat ditunjukkan pada Tabel 2. Menyesuaikan untuk pembaur potensial, tingkat
yang lebih tinggi dari
ketidakpatuhan diamati pada pasien kulit hitam, mereka dengan penyakit paru obstruktif kronis, dan
pasien yang tinggal di Selatan. Kepatuhan yang lebih baik diamati pada pasien yang sebelumnya
menggunakan ACEi / ARB, mereka yang menggunakan jumlah total obat yang lebih tinggi, dan mereka
yang memulai dengan dosis 97/103 mg. Kami tidak menemukan hubungan biaya OOP sacubitril /
valsartan dengan kepatuhan / kelanjutan (rasio odds untuk kepatuhan per peningkatan $ 10, 0,999;
interval kepercayaan 95%, 0,992-1,006; P = 0,76).
Titrasi Dosis Sacubitril / Valsartan Dari 1.161 pasien yang melanjutkan sacubitril / valsartan selama 180
hari setelah inisiasi, 355 (30,6%) memiliki titrasi dosis (Gambar 4). Sebagian besar pasien memulai
dengan dosis 24/26 mg, 26% di antaranya dititrasi dalam 180 hari setelah inisiasi. Proporsi serupa dari
yang dimulai pada 49/51 mg dititrasi hingga 97/103 mg setelah inisiasi (29%), sedangkan proporsi kecil
dititrasi hingga 24/26 mg (5%). Sejumlah kecil pasien diinisiasi pada 97/103 mg, sangat sedikit di
antaranya dititrasi ke bawah selama masa tindak lanjut (3%). Secara total, 285 (24,5%) pasien
menggunakan 97/103 mg sakubitril / valsartan pada akhir periode penelitian.

DISKUSI
Ada beberapa temuan penting dari penelitian ini. Dalam populasi besar individu dengan HF yang
terdaftar di AS dan rencana kesehatan Medicare Advantage, adopsi sacubitril / valsartan lambat dalam
18 bulan pertama setelah persetujuan FDA. Ada perbedaan sistematis dalam karakteristik individu yang
diprakarsai pada sacubitril / valsartan dibandingkan dengan orang lain dengan HFrEF, dalam hal mereka
lebih muda, lebih sering laki-laki, dan memiliki lebih sedikit komorbiditas. Selain itu, biaya OOP yang
diamati untuk sakubitril / valsartan jauh lebih tinggi daripada terapi medis yang diarahkan oleh
pedoman lain untuk HFrEF dan mungkin merupakan penghalang penting untuk inisiasi dan kelanjutan.
Akhirnya, banyak pasien yang menggunakan sakubitril / valsartan dihentikan penggunaannya dalam 180
hari pertama. Sacubitril / valsartan adalah kelas obat baru yang secara bersamaan memblokir sistem
renin-angiotensin-aldosteron dan menghambat neprilysin, enzim yang bertanggung jawab untuk
degradasi peptida natriuretik dan peptida lain.14,15 Meskipun rekomendasi kelas I untuk penggunaan
sacubitril / valsartan dalam pedoman HF 2016, 7 adopsi setelah persetujuan FDA dalam populasi HFrEF
ini lambat. Sementara penggunaan perlahan meningkat dari waktu ke waktu, 18 bulan setelah
persetujuan FDA hanya 2,3% pasien dengan HFrEF menggunakan sacubitril / valsartan. Temuan ini dapat
dibandingkan dengan laporan terbaru dari registri HF Get With The Guidelines (GWTG). Penting untuk
mengontekstualisasikan adopsi awal sacubitril / valsartan dibandingkan dengan terapi farmakologis
lainnya untuk pasien dengan kondisi kronis. Setelah publikasi hasil uji coba RALES (Studi Evaluasi
Aldactone Acak) dari spironolactone versus plasebo di HFrEF pada tahun 1999,17 tingkat penggunaan
spironolactone pada penerima manfaat Medicare dengan HFrEF meningkat tiga kali lipat selama 18
bulan ke depan.18 Namun, spironolactone sudah berada di digunakan dalam praktek klinis untuk
indikasi lain seperti hipertensi, dan dengan demikian, banyak dokter mungkin lebih bersedia untuk
mengadopsi obat untuk digunakan dalam HFrEF bila dibandingkan dengan obat yang baru
dikembangkan seperti sacubitril / valsartan. Sebagai perbandingan, setelah persetujuan FDA dari novel
antikoagulan oral pertama, dabigatran, untuk digunakan dalam fibrilasi atrium nonvalvular, itu
diresepkan untuk ≈10% pasien dengan fibrilasi atrium nonvalvular, yang merupakan ≈20% dari semua
resep antikoagulan oral, selama 18 tahun ke depan. berbulan-bulan.19 Namun, dabigatran menawarkan
keuntungan kenyamanan yang besar bagi pasien dibandingkan warfarin, karena dabigatran tidak
memerlukan pemantauan rasio dinormalisasi internasional dan mungkin telah berkontribusi pada adopsi
awal yang kuat. Akhirnya, banyak obat baru untuk mengobati penyakit kronis hepatitis C kronis
telah disetujui FDA sejak 2011. Obat-obatan ini menawarkan periode perawatan yang lebih pendek dan
lebih efektif dan dapat ditoleransi dibandingkan dengan rejimen yang lebih lama (interferon alfa dan
ribavirin), tetapi juga lebih mahal. Dalam satu penelitian berbasis klaim, walaupun hanya 10% pasien
dengan hepatitis C yang menerima pengobatan apa pun, pada akhir 2014, pada dasarnya semua pasien
yang diobati menerima obat yang lebih baru.20 Dengan demikian, dibandingkan dengan contoh lain
yang dipilih dari pengobatan baru dalam kondisi kronis serius. penyakit, adopsi sacubitril / valsartan
lambat. Biaya merupakan penghalang potensial yang penting untuk penggunaan sacubitril / valsartan.
Baik biaya yang dibayarkan oleh perusahaan asuransi dan OOP untuk sakubitril / valsartan beberapa kali
lipat lebih tinggi daripada obat HFrEF berbasis pedoman lainnya. Biaya tinggi ini dapat berkontribusi
pada hambatan multi-level untuk inisiasi dan kelanjutan. Penanggung sering memberlakukan kriteria
cakupan yang ketat, otorisasi sebelumnya, dan cakupan OOP berjenjang untuk mencegah penggunaan
yang tidak perlu. UnitedHealthcare, perusahaan asuransi terbesar yang diwakili dalam sumber data ini,
telah melembagakan otorisasi sebelumnya dan cakupan resep tingkat tertinggi (tier 3) untuk sacubitril /
valsartan, sehingga pasien diharuskan membayar biaya lebih tinggi untuk mengisi. Sementara
dimaksudkan untuk mempromosikan penggunaan obat yang tepat, otorisasi sebelumnya yang memakan
waktu dapat menjadi pencegah bagi resep dokter.21 Akhirnya, biaya OOP yang lebih tinggi tidak hanya
menghalangi pasien memulai pengobatan tetapi juga dapat berdampak negatif terhadap kepatuhan dan
hasil. 22,23 Sebagian besar pasien dengan HF mengambil banyak obat setiap hari dan, dengan tidak
adanya sumber daya keuangan yang tidak terbatas, sering dihadapkan dengan keputusan penting
tentang apa yang dapat mereka alokasikan untuk satu obat, bahkan jika efektif untuk meningkatkan
hasil. Cakupan asuransi dari sacubitril / valsartan dapat berubah setelah hasil uji klinis tambahan yang
sedang berlangsung, dan pabrikan (Novartis) sekarang menawarkan bantuan keuangan seperti uji coba
30 hari gratis dan kartu copay yang dikurangi untuk membantu individu membayar biaya OOP. Beberapa
orang akan berpendapat bahwa demonstrasi yang jelas dari kemanjuran sacubitril / valsartan dalam uji
coba PARADIGM-HF cukup untuk menjamin adopsi luas pada pasien dengan gejala kronis HFrEF.24
Namun, di era di mana perawatan HF sudah mencapai> 18 miliar dolar per tahun di Amerika Serikat, 25
mempertimbangkan biaya selain kemanjuran penting dalam menentukan nilai pengobatan baru. Dalam
beberapa analisis menggunakan data dari PARADIGM-HF, 26–29 rasio efektivitas biaya tambahan
berkisar antara $ 45.017 hingga $ 50.959 per tahun yang disesuaikan dengan kualitas seumur hidup,
tingkat yang relatif konsisten dengan intervensi kardiovaskular invasif lainnya yang diterima.30 Dengan
perbandingan , efektivitas biaya terapi farmakologis HFrEF lainnya, seperti ACEi, β-blocker, dan
antagonis aldosteron, jauh lebih menguntungkan (<$ 10.000 per tahun yang disesuaikan dengan
kualitas) .31 Namun, biaya yang lebih tinggi diharapkan dengan obat yang baru dirilis , dan obat-obatan
dengan biaya terkait yang lebih tinggi mungkin bernilai jika ada peningkatan yang signifikan dalam tahun
kehidupan yang disesuaikan kualitas. Analisis efektivitas biaya yang ada untuk sakubitril / valsartan
terbatas pada data yang diperoleh dari uji klinis tunggal, dan data hasil dunia nyata diperlukan untuk
menentukan efektivitas sebenarnya. Dalam penelitian kami, pasien yang menggunakan sakubitril /
valsartan lebih tua (rata-rata, 68 berbanding 64 tahun), lebih sering perempuan (32% berbanding 21%),
Hitam (17% berbanding 5%), dan memiliki prevalensi komorbiditas yang lebih tinggi seperti diabetes
mellitus (45% banding 35%) dibandingkan pasien yang terdaftar dalam uji coba PARADIGM-HF.5
Efektivitas dan dampak pada hasil sacubitril / valsartan pada pasien yang tidak terwakili dengan baik
dalam PARADIGM-HF mungkin berbeda. Bahkan jika kami memutuskan bahwa sacubitril / valsartan
adalah pengobatan bernilai tinggi di HFrEF, pasien mungkin masih berjuang untuk mampu terus mengisi
dan minum obat sesuai resep. Kami menemukan bahwa lebih dari sepertiga pasien yang menggunakan
sakubril / valsartan tidak patuh selama 180 hari berikutnya. Pola isi ulang menunjukkan bahwa hampir
setengah dari pasien yang tidak patuh menghentikan sakubitril / valsartan sepenuhnya. Apakah ini
terjadi karena biaya, hemodinamik, ginjal, atau intoleransi lainnya akan menarik untuk diselidiki dalam
studi masa depan. Analisis kami mengungkapkan 2 faktor yang mungkin berkontribusi. Sacubitril /
valsartan diuji dalam uji PARADIGM-HF pada pasien dengan HFrEF simtomatik kronis yang mampu
mentoleransi ACEi atau ARB.5 Namun, kami menemukan bahwa banyak pasien yang memulai dengan
sacubitril / valsartan belum mengisi resep untuk ACEi / ARB dalam 3 bulan sebelumnya. Pasien yang
sebelumnya tidak menggunakan ACEi atau ARB lebih mungkin untuk terapi yang tidak patuh / tidak
dilanjutkan. Dalam uji coba PARADIGM-HF, hampir 20% pasien harus menghentikan penelitian selama
fase run-in enalapril atau sacubitril / valsartan, terutama karena efek samping atau nilai laboratorium
abnormal. 5 Temuan kami menunjukkan bahwa pasien yang tidak menggunakan ACEi / ARB sebelum
memulai sacubitril / valsartan mungkin lebih kecil untuk mentolerirnya, yang mengarah ke penghentian.
Ada kemungkinan bahwa pasien lain diresepkan sacubitril / valsartan di luar rute atau indikasi yang
direkomendasikan (misalnya, fungsional New York Heart Association kelas I, diberikan tanpa periode
pembersihan ACEi 36 jam), dan ini mungkin juga berdampak buruk terhadap tolerabilitas dunia nyata. .
Selain itu, kami menemukan bahwa pasien kulit hitam lebih sering tidak patuh. Meskipun alasan
ketidakpatuhan / penghentian tidak diketahui, orang kulit hitam mungkin memiliki respon vasoaktif yang
kuat, mungkin karena pencegahan pemecahan peptida natriuretik melalui penghambatan neprilysin
karena mereka relatif kekurangan peptida natriuretik.32,33 Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk
memahami tolerabilitas dari sacubitril / valsartan pada individu berkulit hitam. Seperti yang disebutkan
sebelumnya, pendaftaran peserta kulit hitam di PARADIGM-HF rendah (5% dari total peserta), 5
dibandingkan dengan 17% dari mereka yang memulai sacubitril / valsartan dalam penelitian kami,
menggarisbawahi pentingnya pemeriksaan data dunia nyata seperti ini untuk menentukan efektivitas
terapi baru.

KETERBATASAN
Ada batasan penting untuk mengakui bantuan dalam menafsirkan temuan ini. Pertama, sumber data
termasuk pasien yang terdaftar dalam rencana kesehatan swasta dan Medicare Advantage dengan
manfaat farmasi, dan temuan dalam populasi lain mungkin berbeda. Kedua, kami menggunakan kode
tagihan untuk mengidentifikasi pasien dengan HFrEF. Padahal kode tagihan untuk HF sistolik memiliki
nilai prediktif positif yang tinggi
dan spesifik untuk EF berkurang, tidak terlalu sensitif. 10 Hal ini dapat mengakibatkan terlalu rendahnya
jumlah pasien dengan HFrEF pada ACEi / ARB. Namun, banyak pasien mungkin menggunakan ACEi / ARB
di hadapan EF berkurang, tetapi tidak memiliki gejala gagal jantung, dan karena itu tidak memenuhi
syarat untuk beralih ke sacubitril / valsartan. Dengan demikian, penyebut sebenarnya dari pasien yang
memenuhi syarat untuk sacubitril / valsartan cenderung lebih kecil dari jumlah individu dengan HFrEF
yang menggunakan ACEi / ARB dalam penelitian ini.

KESIMPULAN
Meskipun persetujuan FDA dan rekomendasi kuat untuk digunakan dalam pedoman HF, adopsi
sacubitril / valsartan dalam praktik klinis telah lambat. Biaya OOP asuransi dan pasien yang tinggi
merupakan hambatan potensial yang penting untuk digunakan dan dilanjutkan. Data dunia nyata
tambahan diperlukan untuk menentukan efektivitas dan dampak pada hasil sacubitril / valsartan pada
pasien yang tidak terwakili dengan baik dalam PARADIGM-HF.

UCAPAN TERIMA KASIH

Semua penulis membuat kontribusi besar untuk konsepsi atau desain pekerjaan. L.R. Sangaralingham
menganalisis data. L.R. Sangaralingham dan Dr Dunlay menyusun artikel itu, dan Drs Sangaralingham,
Shah, dan Yao secara kritis merevisinya untuk isinya. Semua penulis memberikan persetujuan akhir dari
versi yang dikirimkan.
SUMBER-SUMBER PENDANAAN
Analisis ini didanai oleh Mayo Robert D. dan Patricia E. Kern Centre for Science of Healthcare Delivery.
Waktu Dr Dunlay didanai oleh National Institutes of Health (NIH; K23 HL116643), dan Dr Sangaralingham
didukung oleh NIH (R01 HL132854).
PENGUNGKAPAN
Tidak ada.

AFILIASI
Dari Robert D. dan Patricia E. Kern Center untuk Ilmu Pengiriman Kesehatan (LRS, NDS, XY), Departemen
Kedokteran Kardiovaskular (SJS, SMD), dan Departemen Penelitian Ilmu Kesehatan (NDS, XY, SMD),
Mayo Clinic, Rochester, MN; dan OptumLabs, Cambridge, MA (N.D.S.).
FOOTNOTES
Diterima 7 Juni 2017; diterima 22 Desember 2017. Circ Heart Fail tersedia di http: // circheartfailure.
ahajournals.org.