Alko Loid
Alko Loid
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Alkaloid
Alkaloid adalah sebuah golongan senyawa basa bernitrogen yang
kebanyakan heterosiklik dan terdapat di tetumbuhan (tetapi ini tidak
mengecualikan
senyawa yang berasal dari hewan). Asam amino, peptida, protein,
nukleotid, asam nukleik, gula amino dan antibiotik biasanya tidak digolongkan
sebagai alkaloid. Dan dengan prinsip yang sama, senyawa netral yang secara
biogenetik berhubungan dengan alkaloid termasuk digolongan ini (Hersipa, 2011).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
4
5
trietilamin lebih basa daripada dietilamin dan senyawa dietilamin lebih basa
daripada etilamin. Sebaliknya, bila gugus fungsional yang berdekatan bersifat
menarik elektron (contoj : gugus karbonil), maka ketersediaan pasangan elektron
berkurang
dan pengaruh yang ditimbulkan alkaloid dapat bersifat netral atau
bahkan sedikit asam. Contoh : senyawa yang mengandung gugus amida.
Kebasaan alkaloid menyebabkan senyawa tersebut sangat mudah mengalami
dekomposisi, terutama oleh panas dan sinar dengan adanya oksigen. Hasil dari
reaksi ini sering berupa N-oksida. Dekomposisi alkaloid selama atau setelah
isolasi dapat menimbulkan berbagai persoalan jika penyimpanan berlangsung
dalam waktu yang lama. Pembentukan garam dengan senyawa organik
(tartarat,sitrat) atau anorganik (asam hidroklorida atau sulfat) sering mencegah
dekomposisi. Itulah sebabnya dalam perdagangan alkaloid lazim berada dalam
bentuk garamnya (Hersipa, 2011).
2.1.3 Klasifikasi
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
6
2..2 Uraian Bahan Aktif
2.2.1 Pseudoefedrin Hidroklorida
OH
CH3
NH CH3
Pseudoephedrin
Gambar 2.1 Rumus struktur pseudoefedrin
(Sumber : Dongoran, 2011)
Pseudoefedrin adalah salah satu alkaloid yang diperoleh dari Epedra sp dan
merupakan stereoisomer dari efedrin. Pseudoefedrin HCl mempunyai rumus
molekul = C10H15NO.HCl; BM = 201,70; pemerian ; hablur putih atau serbuk
putih, serbuk halus putih atau hampir putih, bau khas lemah; kelarutan sangat
mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol, agak sukar larut dalam
kloroform; titik lebur 182,5°; pKa = 9,8.
Pseudoefedrin HCl adalah salah satu obat simpatomimetik yang bekerja
dengan cara langsung terhadap reseptor di otot polos dan jantung dan juga secara
tak langsung dapat membebaskan noradrenalin. Penggunaan utamanya adalah
bronkodilatasi kuat (2), sebagai dekongestan. Efek midriatikum dari obat ini
kurang merangsang dibandingkan dengan adrenalin. Waktu paruh plasmanya
adalah lebih kurang 7 jam. Obat ini banyak digunakan dalam sediaan kombinasi
untuk flu.
Salah satu analisa kualitatif dari efedrin dan derivatnya adalah reaksi Chen-
kao. Reaksi ini adalah reaksi dengan CuSO4 dan NaOH menghasilkan warna
ungu. Jika dikocok dengan eter, maka akan terbentuk dua lapisan berwarna.
Lapisan eter akan berwarna ungu dan lapisan air akan berwarna biru. Reaksi ini
adalah reaksi pembentukan kompleks antara Cu dengan turunan fenilalkilamin
yang mempunyai gugus amino dan gugus hidroksi. Selain menggunakan eter
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
7
dapat juga digunakan n-butanol yang akan menghasilkan warna ungu pada lapisan
n-butanol dan warna biru pada lapisan air.
Pseudoefedrin HCl dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa cara yaitu
spektrofotometeri
ultraviolet pada panjang gelombang 257 nm, kromatografi gas
dan kromatografi cair kinerja tinggi. Dapat juga ditetapkan kadarnya secara titrasi
bebas air karena mempunyai atom N yang bersifat basa (Dongoran, 2011).
2.2.2 Triprolidin Hidroklorida
Triprolidin
Gambar 2.2 Rumus struktur triprolidin
(Sumber : Dongoran, 2011)
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
8
Triprolidin HCl dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa metode antara
lain dengan spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang maksimum 290
nm, kromatografi cair kinerja tinggi, densitometri dan kromatografi gas.
Triprolidin
juga dapat ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air karena
mempunyai atom N yang bersifat basa (Dongoran, 2011).
2.3 KCKT (Kromatografi Cair Kinerja Tinggi)
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi atau KCKT atau biasa disebut dengan
HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dikembangkan pada akhir
tahun 1960-an dan awal tahun 1970-an. Saat ini, KCKT merupakan teknik
pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis dan pemurnian senyawa
tertentu dalam suatu sampel pada sejumlah bidang, antara lain : farmasi,
lingkungan, bioteknologi, polimer dan industri-industri makanan (Bassett, 1994).
Kegunaan umum KCKT adalah untuk pemisahan sejumlah senyawa
organik, anorganik, maupun senyawa biologis; analisis ketidakmurnian
(impurities); analisis senyawa-senyawa tidak mudah menguap (non-volatil);
penentuan molekul-molekul netral, pemisahan senyawa yang strukturnya hampir
sama; pemisahan senyawa-senyawa dalam jumlah sekelumit (trace element)
dalam jumlah banyak atau skala industri. KCKT merupakan motode yang tidak
destruktif dan dapat digunakan baik untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif
(Bassett, 1994).
KCKT paling sering digunakan untuk menetapkan kadar senyawa-senyawa
tertentu seperti asam-asam amino, asam-asam nukleat dan protein-protein lainnya,
menentukan kadar senyawa-senyawa aktif obat, produk-produk degradasi dalam
sediaan farmasi dan memurnikan senyawa dalam suatu campuran. Dalam bidang
farmasi, metode KCKT merupakan metode yang sangat populer untuk
menetapkan kadar senyawa obat baik dalam bentuk sediaan maupun dalam bentuk
sampel hayati. Hal ini disebabkan KCKT merupakan metode yang memberikan
sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi.
Instrumen KCKT pada dasarnya terdiri atas delapan komponen pokok yaitu:
wadah fasa, sistem penghantaran fasa gerak, alat untuk memasukkan sampel,
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
9
kolom, detektor, wadah penampung buangan fasa gerak, tabung penghubung dan
suatu komputer atau integrator atau perekam.
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
10
berperan dalam daya elusi dan resolusi. Fasa gerak sebelum digunakan harus
disaring terlebih dahulu untuk menghindari partikel-partikel kecil. Selain itu,
adanya gas dalam fasa gerak juga harus dihilangkan, sebab adanya gas akan
berkumpul
dengan komponen lain terutama di pompa dan detektor sehingga akan
mengacaukan analisis.
Elusi dapat dilakukan dengan cara isokratik (komposisi fase gerak tetap
selama elusi) atau dengan cara bergradien yaitu komposisi fase gerak berubah-
ubah selama elusi.
2. Pompa
Pompa yang cocok untuk KCKT mempunyai beberapa kriteria sebagaimana
syarat wadah fase gerak yaitu harus tahan terhadap fasa gerak, biasanya terbuat
dari gelas, baja tahan karat, teflon dan batu nilam. Pompa juga harus mampu
menghasilkan tekanan sampai 5000-6000 psi pada kecepatan alir sampai 3
ml/menit, sedangkan jika untuk skala preparatif perlu kecepatan alir sampai 20
ml/menit, dengan menghantarkan lairan pelarut yang tetap dan terulangkan
kedalam kolom.
3. Injektor
Sampel-sampel cair atau larutan disuntikkan secara langsung ke dalam fase
gerak yang mengalir dibawah tekanan menuju kolom menggunakan alat
penyuntik atau injektor yang terbuat dari tembaga tahan karat dan katup teflon
yang dilengkapi dalam keluk sampel. Ada tiga macam sistem injektor pada KCKT
yaitu : a. Injektor dengan memakai diafragma (septum)
b. Injektor tanpa septum
c. injektor dengan pipa dosis.
4. Kolom
Keberhasilan atau kegagalan suatu analisis tergantung pada pemilihan
kolom dan kondisi kerjanya yang tepat. Kolom pada KCKT merupakan bagian
yang terpenting, sebab sebagai separasi komponen-komponen sampel yang akan
terjadi didalam kolom. Kolom akan menjadi penentu keberhasilan pemisahan
komponen-komponen sampel serta hasil akhir dari suatu analisis. Dianjurkan
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
11
untuk memasang penyaring 2 m dijalur antara penyuntik dan kolom untuk
menahan partikel yang dibawa fase gerak dan memperpanjang umur kolom.
Dilihat dari jenis fase diam dan fase geraknya maka kolom pada KCKT
dapat
dibedakan atas:
Kolom dengan fase diamnya normal bersifat polar, misalnya silika
gel, sedangkan fase gerak bersifat non polar.
2. Kolom fase terbalik
Kolom yang fase diamnya bersifat non polar, sedangkan fase
geraknya bersifat polar, kebalikan dari kolom fase normal.
5. Detektor
Detektor diperlukan sebagai pengukur adanya komponen cuplikan didalam
eluen kolom dan mengukur jumlahnya. Detektor yang baik, sangat peka, tidak
banyak berderu, rentang tanggapan liniernya lebar dan menanggapi semua jenis
senyawa. Detektor dibagi menjadi dua golongan yaitu:
1. Detektor universal yaitu detektor yang mampu mendeteksi zat
secara umum, tidak bersifat spesifik, dan tidak bersifat selektif
seperti detektor indeks bias dan spektrofotometri massa.
2. Detektor yang spesifik yang hanya akan mendeteksi analit secara
spesifik dan selektif, seperti detekto UV-Vis, detektor fluoresensi
dan elektrokimia (Pramita, 2011).
2.4 Stabilitas
suhu. Zat dengan stabilitas terbatas terhadap suhu tinggi harus disterilkan dengan
cara lain selain otoklaf( misalnya penyaringan dan sterilisasi gas).
Evaluasi terhadap stabilitas kimia penting sekali dilakukan. caranya adalah
mengembangkan
cara penentuan yang spesifik untuk bahan obat dan hasil
uraiannya. Untuk tujuan spesifik dan kuantitatif digunakan metode HPLC (cara
umum di Farmakope kromatografi cair tingkat tinggi) (Syahputri, 2005).
2.4.1 Penguraian Kimia dalam Larutan Air
Stabilitas kimia obat dalam air untuk sediaan oral dan parenteral dengan
pelarut air perlu diketahui. Untuk sediaan oral-padat penting sekali mengelusidasi
mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian. Reaksi penguraian yang penting
meliputi hidrolisis, oksidasi dan fotolisis.
1) Hidrolisis
Hidrolisis adalah proses penguraian yang sering ditemukan dalam formulasi
obat. Reaksi yang terjadi pada ester, lakton, laktam, amida, imida dan oksim.
Dari segi kinetika, reaksi hidrolisis adalah orde dua akibat kecepatan
proporsional terhadap konsentrasi kedua reaktan, yaitu bahan obat dan air. Dalam
larutan air, dimana air berada dalam jumlah berlebih konsentrasi air dapat
dianggap tetap, reaksi berlangsung sebagai orde satu. Kecepatan hidrolisis dapat
dipengaruhi oleh konsentrasi ion hidrogen atau hidroksida apabila proses
hidrolitik bergantung pada pH.
Suatu obat yang mudah terurai dalam air dapat menimbulkan masalah
ketidakstabilan dalam sediaan oral dengan pelarut air. Contoh klasik adalah
sediaan sirup multivitamin.
2) Oksidasi
Penguraian oksidatif penting pula dalam evaluasi awal stabilitas. Senyawa
seperti fenol amin aromatik, aldehida, eter dan senyawa alifatik tdak jenuh, segera
beraksi dengan oksigen dari atmosfer. Proses ini sering dinyatakan sebagai
otooksidasi.
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
13
Penguraian degradatif dapat dicegah dengan menghilangkan oksigen
dengan cara mengisi/mengaliri bagian permukaan atas kemasan dengan gas
nitrogen (inert) (head space).
3) Fotolisis
Cahaya dapat menyebabkan penguraian (fotolisis) yang berarti pada bahan
obat. Sebagai contoh : riboflavin, natrium prusida, nifedipin, steroid,
klorpromazin, hidroklorotiazida, cefotaxin dan lain sebagainya.
Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan oksidasi karena reaksi ini sering
diawali oleh cahaya. Bagaimana pun, reaksi fotolisis tidak terbatas hanya pada
oksidasi (Agoes, 2008).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
14
Tabel 2.1 Klasifikasi sediaan liquid oral
Tipe
Deskripsi
Sirup Larutan mengandung konsentrasi tinggi sukrosa dan gula lain
Eliksir Larutan mengandung pemanis mengandung alkohol sebagai
konsolven
Spirit Larutan hidroalkoholik dari bahan aromatik atau mudah
menguap (volatil)
Air Aromatik Larutan air bahan aromatik mudah menguap.
Tinktura Larutan alkoholik dibuat dari tanaman, atau bahan kimia
dengan cara disolusi atau ekstraksi.
Ekstrak cair Larutan alkoholik pekat dari obat asal hewan atau tanaman
dibuat dengan menghilangkan konstituen aktif secara ekstraksi.
(Sumber : Agoes, 2008)
2.5.1 Sirup
Sirup adalah sediaan pekat dalam air dari gula atau pengganti gula dengan
atau tanpa bahan penambahan bahan pewangi dan zat obat. Sirup merupakan alat
yang menyenangkan untuk pemberian suatu bentuk cairan dari suatu obat yang
rasanya tidak enak, sirup efektif dalam pemberian obat untuk anak-anak, karena
rasanya yang enak biasanya menghilangkan keengganan pada nak-anak untuk
meminum obat.
Beberapa sirup bukan obat yang sebelumnya resmi dimaksudkan sebagai
pembawa yang memberikan rasa enak pada obat yang ditambahkan kemudian,
baik dalam peracikan resep secara mendadak atau dalam pembuatan formula
standar untuk sirup obat, yaitu sirup yang mengandung bahan terapeutik atau
bahan obat. Sirup obat dalam perdagangan dibuat dari bahan-bahan awal yaitu
dengan menggabungkan masing-masing komponen tunggal dari sirup seperti
sukrosa, air murni, bahan pemberi rasa, bahan pewarna, bahan terapeutik dan
bahan-bahan lain yang diperlukan dan diinginkan.
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
15
Jenis obat yang diberikan dalam bentuk sirup-sirup obat yang sering
ditemukan adalah antitusif dan antihistamin. Ini tidak berarti bahwa jenis obat-
obat lainnya tidak ada yang diformula menjadi sirup, tentu saja banyak macam
zat-zait
obat dapat ditemukan dalam bentuk sirup dalam compendia resmi dan
diantara produk-produk dagang yang banyak. Sirup (Sirupi) adalah merupakan
larutan jernih berasa manis yang dapat ditambahkan Gliserol, Sorbitol,
Polialkohol yang lain dalam jumlah sedikit dengan maksud untuk meningkatnya
kelarutan obat dan menghalangi pembentukan hablur sukrosa. Kadar sukrosa
sirup adalah 64-66%, kecuali dinyatakan lain. Larutan gula yang encer,
dalam
merupakan medium pertumbuhan bagi jamur, ragi dan bakteri (Pramita, 2011).
Ada tiga macam sirup yaitu :
1) Sirup simpleks mengandung 65% gula dalam larutan nipagin 0,25% b/v.
2) Sirup obat, mengandung satu atau lebih jenis obat dengan atau tanpa zat
tambahan dan digunakan untuk pengobatan.
3) Sirup pewangi, tidak mengandung obat tetapi mengandung zat pewangi dan
penyedap lain. Tujuan pengembangan sirup ini adalah untuk menutupi rasa
tidak enak dan bau obat yang tidak enak (Pramita, 2011).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
16
pemberian obat untuk bayi, anak dan pasien lanjut usisa. Dosis lebih mudah diatur
dalam bentuk dosis-fraksional dengan pengenceran sesuai kebutuhan pasien.
Ekstrak mengeliminasi kebutuhan untuk mengisolasi obat dalam bentuk murni
dan memungkinkan pemberian beberapa komponen dari satu sumber (misal,
ekstrak pankreas), serta memungkinkan untuk melakukan studi pendahuluan obat
dari sumber alam.
Beberapa obat serbuk yang mencair atau bersifat higroskopik lebih mudah
diberikan dalam bentuk cair. Beberapa obat yang tidak dapat toleransi dalam
konsentrasi pekat akan kurang merangsang jika dilarutkan dalam bentuk larutan
yang menyenangkan. Sering larutan obat seperti kalium klorida digunakan untuk
meminimalkan efek yang tidak dikehendaki disalur cerna.
Karena obat diabsorpsi dalam bentuk terlarut, kecepatan absorpsi sediaan
oral menurut urutan berikut (menurun): larutan air > suspensi air > tablet atau
kapsul. Obat yang diberikan dalam bentuk larutan akan segera diabsorpsi dari
salur cerna, dan lebih cepat serta lebih efisien diabsorpsi dalam jumpah yang sama
dengan yang diberikan dalam bentuk tablet atau kapsul (Agoes, 2008).
2.5.4 Stabilitas
Pada umumnya obat kurang stabil bila berada dalam media cair daripada
sediaan padat. Sediaan likuid oral, komposisinya lebih kompleks daripada sediaan
parenteral. Oleh karena itu, kemungkinan interaksi akan lebih banyak dan hal ini
akan mempengaruhi stabilitas produk. Stabilitas produk juga kemungkinan
dipengaruhi oleh eksipien, seperti pewarna, flavor, pengawet, pengental dan bahan
pemanis (Agoes, 2008).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
17
Pada aktivasi energi rendah, kebanyakan reaksi yang terjadi adalah oksidatif
atau fotolisis. Pada intermediate sering mengalami dehidrasi atau solvolisis,
sedangkan energi aktivasi tinggi terkait dengan transformasi polimorfisme dan
pirolisis
(Agoes, 2008)
2.5.4.2 Stabilitas Fisika
Peta kendali (control chart) merupakan bagan atau grafik garis yang
menunjukkan perubahan data dari waktu ke waktu sehingga dengan pencantuman
batas maksimum dan minimun yang merupakan batas daerah pengendalian, dapat
diketahui apakah data yang ada masih dalam batas pengendalian atau tidak.
Grafik tersebut menunjukkan perubahan data dari waktu ke waktu, tetapi
tidak menunjukkan penyebab penyimpangan, meskipun adanya penyimpangan
akan terlihat pada grafik tersebut.
Tujuan membuat peta pengendalian secara rutin adalah untuk mengetahui
secepatnya jika terjadi penyimpangan-penyimpangan dalam suatu proses
(misalnya proses produksi), sehingga dapat segera dicari penyebabnya dan segera
dicarikan pemecahannya sebelum persoalan semakin parah yang dapat
menyebabkan kerugian yang lebih besar (Mutiara, 2004).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu
18
Peta kendali yang sangat bermanfaat untuk proses di industri kimia adalah
peta kendali X dan R unit individual. Banyak keadaan yang menggunakan ukuran
sampel n=1 untuk pengendalian proses ini sering kali terjadi apabila digunakan
teknologi
pemeriksaan dan pengukuran otomatis dan setiap unit yang diproduksi
diperiksa. Ini juga terjadi apabila tingkat produksi terlalu lamban untuk dapat
menggunakan ukuran sampel n>1 dengan enak, atau apabila pengukuran-
pengukuran berulang hanya berbeda karena kesalahan laboratorium atau analisis,
seperti dalam banyak proses kimia. Dalam hal seperti ini, grafik pengendali unit
individual akan berguna. Prosedur pengendaliannya menggunakan rentang
bergerak dua observasi yang bertuntunan guna menaksir variabilitas proses.
Mungkin juga akan membentuk grafik pengendalian rentang bergerak dua
observasi bertuntunan (Mountgomery, 1993).
Pengaruh Suhu dan Waktu Penyimpanan Terhadap Stabilitas Triprolidin HCl dan Pseudoephedrin
HCl Dalam Sediaan Sirup Obat Flu