Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

BAB 12

REAKSI OBAT SAMPING

● pengantar 62 ● Reaksi alergi obat yang merugikan 66

● Identifikasi obat yang salah 63 ● Pencegahan reaksi obat alergi 67
● Pemantauan/pengawasan reaksi obat yang merugikan ● Contoh reaksi alergi dan reaksi obat yang
(pharmacovigilance) 63 merugikan lainnya 68

Reaksi obat yang merugikan karena interaksi obat-obat tertentu

PENGANTAR
Reaksi obat yang merugikan adalah efek yang tidak diinginkan yang
disebabkan oleh dosis terapi normal. Obat adalah peniru penyakit
yang hebat, dan reaksi obat yang merugikan hadir dengan tanda dan
gejala klinis yang beragam. Klasifikasi yang diusulkan oleh Rawlins
dan Thompson (1977) membagi reaksi menjadi tipe A dan tipe B
(Tabel 12.1).
Reaksi tipe A, yang merupakan sekitar 80% dari reaksi obat yang
merugikan, biasanya merupakan konsekuensi dari efek farmakologis
utama obat (misalnya perdarahan dari warfarin) atau indeks
terapeutik yang rendah (misalnya mual daridigoksin), dan karena itu
dapat diprediksi. Mereka berhubungan dengan dosis dan biasanya
ringan, meskipun mungkin serius atau bahkan fatal (misalnya
perdarahan intrakranial dariwarfarin). Reaksi tersebut biasanya
karena dosis yang tidak tepat, terutama ketika eliminasi obat
terganggu. Istilah 'efek samping' sering digunakan untuk reaksi tipe
A minor.
Reaksi tipe B ('idiosinkratik') tidak dapat diprediksi dari
aksi farmakologis utama obat, tidak terkait dosis dan parah,
dengan kematian yang cukup besar. Patofisiologi yang
mendasari reaksi tipe B kurang dipahami, dan seringkali
memiliki dasar genetik atau imunologis. Reaksi tipe B jarang
terjadi (1:1000-1:10 000 subjek yang diobati menjadi tipikal).
Tabel 12.1: Beberapa contoh reaksi tipe A dan tipe B.
Obat Tipe A Tipe B
tindakan dipertimbangkan dalam Bab 13. Tiga kategori minor lebih
lanjut dari reaksi obat yang merugikan telah diusulkan:
1. tipe C - reaksi berkelanjutan akibat penggunaan obat jangka
panjang (misalnya diskinesia tardive terkait neuroleptik atau
nefropati analgesik);
2. tipe D - reaksi tertunda (misalnya zat alkilasi yang
menyebabkan karsinogenesis, atau teratogenesis
terkait retinoid);
3. tipe E reaksi akhir penggunaan, seperti insufisiensi
adrenokortikal setelah penghentian glukokortikosteroid, atau
sindrom putus obat setelah penghentian pengobatan
dengan benzodiazepin atau antagonis -adrenoseptor.
Di Inggris ada antara 30.000 dan 40.000 produk obat yang tersedia
secara langsung atau dengan resep dokter. Survei menunjukkan bahwa
sekitar 80% orang dewasa menggunakan beberapa jenis obat selama
periode dua minggu. Paparan obat dalam populasi demikian substansial,
dan kejadian reaksi yang merugikan harus dilihat dalam konteks ini.
Reaksi tipe A dilaporkan bertanggung jawab atas 2-3% konsultasi dalam
praktik umum. Dalam analisis prospektif baru-baru ini dari 18820
penerimaan rumah sakit oleh Pirmohamed et al. (2004), 1225 terkait
dengan reaksi obat yang merugikan (prevalensi 6,8%), dengan reaksi obat
yang merugikan mengarah langsung ke masuk di 80% kasus. Rata-rata
tinggal di tempat tidur adalah delapan hari, terhitung 4% dari kapasitas
tempat tidur rumah sakit. Biaya tahunan yang diproyeksikan untuk NHS
adalah £ 466 juta. Kematian keseluruhan adalah 0,15%. Sebagian besar
reaksi pasti atau mungkin dapat dihindari. Reaksi obat yang merugikan

Klorpromazin Sedasi Penyakit kuning kolestatik

paling sering dan parah pada orang tua, pada neonatus, wanita, pasien
dengan gangguan hati atau ginjal, dan individu dengan riwayat reaksi
naproksen Gastro-usus Agranulositosis
obat yang merugikan sebelumnya. Reaksi seperti itu sering terjadi di awal
pendarahan
terapi (selama satu sampai sepuluh hari pertama). Obat-obatan yang
Fenitoin Ataxia Hepatitis, paling sering terlibat termasuk dosis rendah
limfadenopati
Tiazid Hipokalemia Trombositopenia aspirin (agen antiplatelet), diuretik, warfarin dan NSAID. Sebuah

Kina tinitus Trombositopenia tinjauan sistematis oleh Howard et al. (2006) tentang efek samping
obat yang dapat dicegah yang menyebabkan rawat inap, melibatkan
Warfarin Berdarah Nekrosis payudara
kelas obat utama yang sama.
 ASEMANGAT DKARPET RTINDAKAN MPENGANTAR/SURVEILLANCE (PHARMACOVIGILANCE) 63

Faktor-faktor yang terlibat dalam etiologi reaksi obat yang merugikan dapat
diklasifikasikan seperti yang ditunjukkan pada Tabel 12.2.
2. Tes provokasi. Ini melibatkan pemberian yang sangat kecil
IDENTIFIKASI OBAT YANG SALAH
Seringkali sulit untuk memutuskan apakah suatu peristiwa klinis terkait dengan
obat, dan bahkan jika hal ini mungkin terjadi, mungkin sulit untuk menentukan
obat mana yang bertanggung jawab, karena pasien sering menggunakan
banyak obat. Satu atau lebih dari beberapa pendekatan yang mungkin mungkin
sesuai.
1. Riwayat obat yang cermat sangat penting. Pertimbangan berikut
harus dibuat untuk menilai kausalitas efek obat: apakah kejadian
klinis dan perjalanan waktu perkembangannya sesuai dengan
durasi pengobatan yang dicurigai dan efek samping obat yang
diketahui? Apakah efek sampingnya berbalik setelah penghentian
obat dan, setelah penggunaan kembali obat, muncul kembali?
3. Tes serologis dan tes limfosit. Tes serologis jarang
Apakah kemungkinan penyebab lainnya cukup dikecualikan?
Riwayat obat pasien mungkin tidak selalu konklusif karena,
meskipun alergi terhadap obat menyiratkan paparan
sebelumnya, antigen mungkin memiliki:
terjadi pada makanan (misalnya antibiotik sering diberikan pada
ternak dan residu obat tertinggal di dalam daging), dalam campuran
obat atau dengan cara biasa.
jumlah obat yang dicurigai dan melihat apakah reaksi terjadi,
misalnya tes kulit, di mana obat dioleskan sebagai tempelan, atau
ditusuk atau digores ke dalam kulit atau disuntikkan secara
intradermal. Sayangnya, uji tusuk dan gores kurang berguna
untuk menilai reaksi sistemik terhadap obat dibandingkan
dengan antigen atopik yang lebih umum (misalnya serbuk sari),
dan hasil positif palsu dan negatif palsu dapat terjadi. Uji tempel
aman, dan berguna untuk diagnosis sensitivitas kontak, tetapi
tidak mencerminkan reaksi sistemik dan dapat menyebabkan
alergi. Tes provokasi hanya boleh dilakukan di bawah bimbingan
ahli, setelah mendapat persetujuan, dan dengan fasilitas
resusitasi yang tersedia.
membantu, antibodi yang beredar terhadap obat tidak
berarti bahwa mereka selalu menjadi penyebab gejala.
Demonstrasi transformasi yang terjadi ketika limfosit
pasien terkena obat ex vivo menunjukkan bahwa limfosit
T pasien peka terhadap obat tersebut. Dalam jenis reaksi
ini, hapten itu sendiri akan sering memicu transformasi
limfosit, serta konjugasi.

Tabel 12.2: Faktor-faktor yang terlibat dalam reaksi obat yang merugikan.
4. Pendekatan terbaik pada pasien dengan terapi obat ganda adalah
menghentikan semua obat penyebab potensial dan memasukkannya
Hakiki ekstrinsik
kembali satu per satu sampai obat yang salah ditemukan. Ini hanya
Faktor pasien
boleh dilakukan jika reaksinya tidak serius, atau jika obat itu penting
Usia – neonatus, bayi dan lanjut usia Lingkungan – matahari dan tidak ada alternatif yang tidak terkait secara kimiawi yang
Jenis kelamin – lingkungan hormonal Xenobiotik (misalnya obat- tersedia. Semua alergi obat harus dicatat dalam catatan kasus dan

Kelainan genetik (mis obatan, herbisida) pasien diberitahu tentang risiko yang terlibat dalam mengambil obat
lagi.
enzim atau reseptor Malnutrisi
polimorfisme)
Reaksi obat yang merugikan Poin-poin penting

sebelumnya, alergi, atopi • Reaksi tipe A - perluasan farmakologi obat, terkait dosis, dan
bertanggung jawab atas sebagian besar reaksi merugikan
Adanya disfungsi organ –
(misalnya bradikardia yang diinduksi antagonis
penyakit -adrenoreseptor atau blok AV).
Kepribadian dan kebiasaan – • Reaksi tipe B - reaksi idiosinkratik terhadap obat, tidak
berhubungan dengan dosis, jarang tetapi berat (misalnya anemia
kepatuhan (compliance),
aplastik yang diinduksi kloramfenikol).
alkoholik, pecandu narkoba, • Jenis reaksi obat lain (jauh lebih jarang):
- reaksi tipe C - reaksi terus menerus karena penggunaan
nikotin
jangka panjang: nefropati analgesik;
Faktor peresepan - reaksi tipe D - reaksi tertunda
Obat atau kombinasi obat yang salah karsinogenesis atau teratogenesis;
- reaksi tipe E - reaksi putus obat (misalnya
Rute pemberian yang salah Dosis
benzodiazepin).
yang salah
Durasi terapi yang salah
Faktor obat PEMANTAUAN/ SURVEILANS REAKSI OBAT
Interaksi obat-obat (lihat Bab MENYESATKAN (PHARMACOVIGILANCE)
13)
Evaluasi keamanan obat sangat kompleks, dan ada banyak metode untuk
Farmasi - masalah batch, umur
memantau reaksi obat yang merugikan. Masing-masing memiliki
simpan, pengeluaran yang salah
kelebihan dan kekurangannya sendiri, dan tidak ada satu pun
64 REAKSI OBAT SAMPING

sistem dapat menawarkan akurasi 100% yang diharapkan oleh opini Tabel 12.3: Jumlah subjek yang perlu terpapar untuk mendeteksi
reaksi obat yang merugikan
publik saat ini. Metode yang ideal akan mengidentifikasi reaksi obat yang
merugikan dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dan
Frekuensi yang diharapkan Perkiraan jumlah pasien yang
merespon dengan cepat. Ini akan mendeteksi reaksi obat yang merugikan
dari efek buruk harus terpapar
yang jarang tetapi parah, tetapi tidak akan diliputi oleh yang umum, yang
insidennya akan diukur bersama dengan faktor predisposisi. Pengawasan Untuk satu acara Untuk tiga acara
lanjutan adalah wajib setelah obat baru dipasarkan, karena tidak dapat
dihindari bahwa pengujian awal obat pada manusia selama 1 dari 100 300 650
pengembangan obat, meskipun tidak termasuk banyak efek buruk, tidak 1 dari 1000 3000 6500
dapat mengidentifikasi efek samping yang tidak biasa. Berbagai sistem 1 dari 10.000 30 000 65 000
deteksi dini telah diperkenalkan untuk mengidentifikasi reaksi obat yang
merugikan secepat mungkin.
laporan, yang dapat merangsang laporan lebih lanjut, tetap
merupakan cara paling sensitif untuk mendeteksi efek samping
UJI COBA TAHAP I/II/III
yang jarang tetapi serius dan tidak biasa. Di Inggris, Register of
Adverse Reactions dimulai pada tahun 1964. Saat ini, Medicines
Percobaan awal (fase I/II) (Bab 15) penting untuk menilai
and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)
tolerabilitas dan hubungan dosis-respons dari agen terapeutik
mengoperasikan sistem pelaporan spontan pada kartu pos
baru. Namun, studi ini, dengan desain, sangat tidak sensitif
kuning prabayar. Dokter, dokter gigi, apoteker, praktisi perawat,
dalam mendeteksi reaksi yang merugikan karena dilakukan
dan (paling baru) pasien didorong untuk melaporkan efek
pada subjek yang relatif sedikit (mungkin 200-300). Hal ini
samping baik yang terkait obat secara aktual maupun potensial.
diilustrasikan oleh kegagalan untuk mendeteksi toksisitas serius
Skema analog digunakan di negara lain. Skema kartu kuning
dari beberapa obat (misbenoxaprofen, cerivastatin, felbamate,
terdiri dari tiga tahap:
dekfenfluramin dan fenfluramin, rofecoxib, temofloksasin,
troglitazone) sebelum pemasaran. Namun, uji klinis fase III 1. pengumpulan data;
dapat menetapkan kejadian reaksi merugikan yang umum dan 2. analisis;
menghubungkannya dengan manfaat terapeutik. Analisis alasan 3. masukan.
yang diberikan untuk berhenti dari uji coba fase III sangat
Metode surveilans seperti itu berguna, tetapi pelaporan yang kurang
berharga dalam menentukan apakah kejadian umum, seperti
merupakan batasan utama. Mungkin kurang dari 10% dari reaksi
sakit kepala, sembelit, lesu, atau disfungsi seksual pria benar-
merugikan yang tepat dilaporkan. Hal ini mungkin sebagian disebabkan
benar terkait dengan obat. The Medical Research Council Mild
oleh kebingungan tentang peristiwa apa yang harus dilaporkan, sebagian
Hypertension Study secara tak terduga mengidentifikasi
karena kesulitan dalam mengenali kemungkinan hubungan suatu obat
impotensi sebagai lebih sering dikaitkan dengan diuretik
dengan efek samping – terutama ketika pasien telah menggunakan
thiazide dibandingkan dengan plasebo atau terapi antagonis
beberapa obat, dan sebagian lagi karena ketidaktahuan atau kemalasan
-adrenoseptor. Tabel 12.3 menggambarkan betapa sulitnya
dari pihak yang berpotensi. wartawan. Masalah lebih lanjut adalah, seperti
mendeteksi reaksi obat yang merugikan dengan kepercayaan
dijelaskan di atas, jika suatu obat meningkatkan insiden penyakit umum
95%, bahkan ketika tidak ada kejadian latar belakang dan
(misalnya penyakit jantung iskemik), perubahan insiden harus sangat
akurasi diagnostik 100%. Skenario 'kasus termudah' ini
besar agar dapat dideteksi. Ini diperparah ketika ada penundaan antara
mendekati situasi sebenarnya dengantalidomid teratogenisitas:
memulai obat dan terjadinya kejadian (misalnya kejadian trombotik
phocomelia spontan hampir tidak diketahui, dan kondisinya
kardiovaskular termasuk infark miokard setelah inisiasi obat).rofecoxib
hampir tidak salah lagi. Sangat serius untuk mempertimbangkan
terapi). Dokter tidak efisien dalam mendeteksi reaksi merugikan seperti
bahwa diperkirakan 10.000 bayi cacat lahir di seluruh dunia
itu terhadap obat-obatan, dan reaksi-reaksi yang dilaporkan secara umum
sebelumnyatalidomid ditarik. Otoritas pengatur dapat bertindak
adalah yang sudah jelas atau sudah dijelaskan sebelumnya dan sudah
setelah tiga atau lebih peristiwa yang didokumentasikan.
diketahui. Inisiatif sedang berlangsung untuk mencoba memperbaiki
Masalah pengenalan reaksi obat yang merugikan jauh lebih
situasi ini dengan melibatkan ahli farmakologi klinis terlatih dan apoteker
besar jika reaksinya menyerupai penyakit spontan pada
di dalam dan di luar rumah sakit.
populasi, sehingga dokter tidak mungkin menghubungkan
reaksi tersebut dengan paparan obat: jumlah pasien yang
Komite Keamanan Obat (CSM), sekarang bagian dari MHRA,
kemudian harus terpapar agar reaksi tersebut dapat dideteksi
memperkenalkan sistem kewaspadaan tinggi untuk obat-obatan yang
adalah lebih besar dari yang dikutip dalam Tabel 12.3, mungkin
baru dipasarkan. Selama dua tahun pertama di pasar umum, setiap obat
dengan beberapa urutan besarnya.
yang baru dipasarkan memiliki segitiga hitam pada lembar datanya dan
bertentangan dengan entri dalam Formularium Nasional Inggris. Ini
SKEMA KARTU KUNING DAN PENGAWASAN PASCA menyampaikan kepada pemberi resep bahwa setiap kejadian tak terduga
PEMASARAN (FASE IV) harus dilaporkan oleh sistem kartu kuning. Perusahaan farmasi juga
bertanggung jawab untuk mendapatkan laporan yang akurat tentang
Efek yang tidak diinginkan yang belum terdeteksi dalam uji klinis menjadi semua pasien yang dirawat hingga jumlah yang disepakati. Skema ini
jelas ketika obat digunakan dalam skala yang lebih luas. Kasus berhasil dalam kasusbenoxaprofen, anti inflamasi
 ASEMANGAT DKARPET RTINDAKAN MPENGANTAR/SURVEILLANCE (PHARMACOVIGILANCE)
analgesik. Setelah dirilis, ada laporan spontan ke CSM dari
fotosensitifitas dan onikolisis. Laporan lebih lanjut muncul pada
orang tua, yang waktu paruhnya diperpanjang, ikterus kolestatik
dan gagal hepatorenal, yang berakibat fatal pada delapan kasus.
Benoxaprofen kemudian diambil dari pasar ketika 3500 laporan
reaksi obat yang merugikan diterima dengan 61 kematian.
Skema kartu kuning/segitiga hitam juga berperan dalam
identifikasi awal urtikaria dan batuk sebagai efek samping dari
penghambat enzim pengubah angiotensin. Meskipun berpotensi
populasi yang diteliti oleh sistem ini terdiri dari semua pasien
yang menggunakan obat, pada kenyataannya under-reporting
menghasilkan populasi yang tidak seragam sampelnya. Data
tersebut dapat menjadi tidak representatif dan sulit untuk
digunakan secara statistik, berkontribusi pada kurangnya data
kejadian yang akurat untuk reaksi obat yang merugikan.
Sistem seperti skema kartu kuning (misalnya FDAMedWatch di
AS) relatif murah dan mudah dikelola, dan memfasilitasi pemantauan
berkelanjutan terhadap semua obat, semua konsumen, dan semua
jenis reaksi merugikan. Laporan dari badan pengawas obat di 22
negara dikumpulkan oleh Unit Evaluasi dan Pemantauan Obat
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) di Jenewa. Akses cepat ke
laporan dari negara lain harus menjadi nilai yang besar dalam
mendeteksi reaksi merugikan yang jarang terjadi, meskipun
reservasi yang sama berlaku untuk register ini seperti yang berlaku
untuk sistem nasional. Selain itu, database ini dapat mengungkapkan
perbedaan geografis dalam pola efek obat yang tidak diinginkan.
STUDI KASUS–KENDALI
Sejumlah besar pasien harus dipantau untuk mendeteksi efek samping
tipe B yang jarang terjadi. Pendekatan alternatif adalah mengidentifikasi
pasien dengan kelainan yang diduga dapat disebabkan oleh reaksi yang
merugikan terhadap suatu obat, dan membandingkan frekuensi pajanan
terhadap kemungkinan agen etiologi dengan kelompok kontrol.
Kecurigaan sebelumnya (hipotesis) harus ada untuk mendorong
dilakukannya penelitian semacam itu – contohnya adalah kemungkinan
hubungan antara iradiasi atau pencemaran lingkungan dan keganasan
tertentu, terutama jika diamati dalam kelompok. Artefak dapat terjadi
sebagai akibat dari bias yang tidak diketahui dari pemilihan pasien dan
kontrol yang salah, dan pendekatan ini masih kontroversial di antara ahli
epidemiologi, dokter kesehatan masyarakat, dan ahli statistik. Meskipun
ini, benar-benar tidak ada alternatif praktis untuk menyelidiki hipotesis
yang masuk akal secara biologis yang berkaitan dengan penyakit yang
sangat jarang sehingga tidak mungkin untuk diwakili bahkan dalam
percobaan besar atau populasi kohort. Metodologi ini memiliki
keberhasilan penting: asosiasistilboestrol dengan adenokarsinoma
vagina, gatifloksasin
dengan hipo dan hiperglikemia, dan garam meterol atau fenoterol
digunakan dengan peningkatan kematian pada penderita asma.
PEMANTAUAN INTENSIF
Beberapa program pemantauan intensif berbasis rumah sakit saat ini
sedang berlangsung. Sistem Aberdeen–Dundee mengabstraksi data dari
sekitar 70.000 penerimaan rumah sakit setiap tahun, menyimpan
65
ini pada file komputer sebelum analisis. Boston Collaborative
Drug Surveillance Program (BCDSP) yang melibatkan rumah
sakit terpilih di beberapa negara bahkan lebih komprehensif.
Dalam BCDSP, semua pasien yang dirawat di bangsal umum
yang ditunjuk khusus dimasukkan dalam analisis. Personil
terlatih khusus memperoleh informasi berikut dari pasien rumah
sakit dan catatan:
1. informasi latar belakang (yaitu usia, berat badan, tinggi badan, dll.);
2. riwayat kesehatan;
3. paparan obat;
4. efek samping;
5. hasil pengobatan dan perubahan tes laboratorium
selama masuk rumah sakit.
Fitur unik dari sistem pemantauan obat yang komprehensif terletak
pada potensinya untuk menindaklanjuti dan menyelidiki reaksi merugikan
yang disarankan oleh sistem deteksi yang kurang canggih, atau oleh
laporan kasus yang terisolasi dalam jurnal medis. Lebih lanjut, frekuensi
efek samping dapat ditentukan dengan lebih murah daripada dengan uji
coba khusus untuk menyelidiki efek samping sederhana. Jadi, misalnya,
risiko mengembangkan ruam dengan
ampisilin ditemukan sekitar 7% baik oleh uji klinis dan oleh BCDSP,
yang dapat mengukur asosiasi tersebut hampir secara otomatis dari
data pada file-nya. Reaksi merugikan baru atau interaksi obat dicari
dengan analisis korelasi ganda. Jadi, ketika hubungan yang tidak
terduga muncul, seperti 20% kejadian perdarahan gastro-intestinal
pada pasien sakit parah yang diobati denganasam etakrinat
dibandingkan dengan 4,3% di antara pasien serupa yang diobati
dengan diuretik lain, ini tidak dapat dikaitkan dengan bias yang
timbul dari kesadaran hipotesis selama pengumpulan data, karena
data dikumpulkan sebelum hipotesis diajukan. Sebaliknya, ada
kemungkinan asosiasi kebetulan yang timbul dari beberapa
perbandingan (kesalahan statistik 'tipe I'), dan asosiasi tersebut
harus ditinjau secara kritis sebelum menerima hubungan sebab
akibat. Hal ini dimungkinkan untuk mengidentifikasi faktor-faktor
risiko predisposisi. Dalam pergaulan antaraasam etakrinat dan
perdarahan gastrointestinal, ini adalah jenis kelamin perempuan,
konsentrasi urea darah tinggi, pemberian heparin sebelumnya dan
pemberian obat secara intravena. Aspek penting dari jenis
pendekatan ini adalah bahwa kurangnya hubungan yang penting
secara klinis juga dapat diselidiki. Dengan demikian, tidak ada
hubungan yang signifikan antaraaspirin dan penyakit ginjal
ditemukan, sedangkan jangka panjang aspirin konsumsi dikaitkan
dengan penurunan insiden infark miokard, suatu hubungan yang
telah terbukti memiliki kepentingan terapeutik dalam uji klinis acak
(Bab 29). Ada rencana untuk memperluas pemantauan obat intensif
untuk mencakup bidang praktik medis lainnya.
Namun, dalam hal efek samping yang baru tetapi jarang terjadi,
jumlah pasien yang menjalani pemantauan intensif saat menggunakan
obat tertentu pasti akan terlalu kecil untuk efeknya tidak dapat dideteksi.
Oleh karena itu, pemantauan semacam itu hanya dapat memberikan
informasi tentang reaksi awal yang relatif umum terhadap obat-obatan
yang digunakan dalam kondisi rumah sakit. Pasien tidak cukup lama
berada di rumah sakit untuk mendeteksi efek tertunda, yang merupakan
salah satu reaksi yang paling kecil kemungkinannya untuk dikenali
bahkan oleh dokter yang cerdik.
66 REAKSI OBAT SAMPING
PEMANTAUAN DARI STATISTIK NASIONAL
Banyak informasi tersedia dari sertifikat kematian, diagnosis keluar
dari rumah sakit dan catatan serupa. Dari data ini, dimungkinkan
untuk mendeteksi perubahan tren penyakit dan menghubungkannya
dengan terapi obat. Mungkin contoh paling terkenal dari hal ini
adalah peningkatan angka kematian pada penderita asma muda
yang tercatat pada pertengahan 1960-an, yang dikaitkan dengan
penggunaan inhaler bronkodilator yang berlebihan yang
mengandung agonis -adrenoseptor non-spesifik (mis.adrenalin dan/
atau isoprenalin). Meskipun relatif murah, kekurangan metode ini
jelas, terutama pada penyakit dengan kematian yang cukup besar,
karena sejumlah besar pasien harus menderita sebelum perubahan
tersebut dapat dideteksi. Penafsiran data sangat sulit ketika
pemulangan rumah sakit digunakan sebagai sumber informasi,
karena diagnosis pemulangan sering bersifat sementara atau tidak
lengkap, dan dapat direvisi selama tindak lanjut.
Poin-poin penting
• Efek samping obat yang jarang (dan seringkali parah) mungkin tidak
terdeteksi pada awal pengembangan obat tetapi hanya ditentukan dalam
beberapa tahun pertama pasca pemasaran (fase IV pengembangan obat).
• Waspada dan berpartisipasi dalam sistem kartu kuning MHRA
untuk melaporkan dugaan reaksi obat yang merugikan.
• Penggunaan obat yang baru-baru ini dipasarkan, yang diidentifikasi
dengan segitiga hitam pada lembar datanya atau di British National
Formulary, menunjukkan perlunya kecurigaan terhadap reaksi obat
yang merugikan dan untuk melaporkan setiap dugaan reaksi obat
yang merugikan melalui sistem kartu kuning.
• Kewaspadaan konstan oleh dokter untuk penyakit akibat
obat, terutama untuk obat baru, tetapi juga untuk agen
yang lebih mapan, diperlukan.
MASUKAN
Tidak ada gunanya mengumpulkan sejumlah besar data
tentang reaksi merugikan kecuali jika dianalisis dan
kesimpulan dilaporkan kembali ke dokter yang meresepkan.
Selain artikel di jurnal dan media medis,Masalah Terkini
dalam Farmakovigilans seri berurusan dengan reaksi obat
yang merugikan penting dan baru-baru ini diidentifikasi. Jika
masalah akut dan serius dikenali, dokter biasanya akan
menerima pemberitahuan dari MHRA/Komisi Obat-obatan
Manusia, dan seringkali dari perusahaan farmasi yang
memasarkan produk.
REAKSI OBAT ALERGI
Mekanisme kekebalan terlibat dalam sejumlah efek samping yang
disebabkan oleh obat-obatan (lihat di bawah dan Bab 50).
Perkembangan alergi menyiratkan paparan sebelumnya terhadap
obat atau zat yang terkait erat. Sebagian besar obat memiliki berat
molekul rendah (300-500Da) dan karenanya tidak bersifat antigenik.
Namun, mereka dapat bergabung dengan entitas dengan berat molekul
tinggi, biasanya protein, untuk membentuk konjugat hapten antigenik.
Faktor-faktor yang menentukan perkembangan alergi
terhadap obat tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa obat (mis
penisilin) lebih mungkin menyebabkan reaksi alergi daripada
yang lain, dan reaksi tipe I (anafilaksis langsung) lebih sering
terjadi pada pasien dengan riwayat atopi. Hubungan antara
reaksi alergi yang melibatkan imunoglobulin E (IgE) dan serotipe
antigen leukosit manusia (HLA) telah dilaporkan, sehingga faktor
genetik mungkin juga penting. Ada beberapa bukti bahwa alergi
obat lebih sering terjadi pada orang tua, pada wanita dan pada
mereka yang memiliki riwayat reaksi obat sebelumnya. Namun,
ini mungkin hanya mewakili peningkatan frekuensi paparan obat
pada kelompok pasien ini.
JENIS ALERGI
Obat-obatan menyebabkan berbagai respons alergi (Gambar
12.1) dan terkadang satu obat dapat menyebabkan lebih dari
satu jenis respons alergi.
REAKSI TIPE I
Reaksi tipe I disebabkan oleh produksi antibodi reaginik (IgE)
terhadap suatu antigen (misalnya penisilin dan sefalosporin).
Antigen berikatan dengan IgE yang terikat permukaan pada sel
mast menyebabkan degranulasi dan pelepasan histamin,
eikosanoid, dan sitokin. Ini biasanya terjadi sebagai respons
terhadap serum asing ataupenisilin, tetapi juga dapat terjadi
dengan streptomisin dan beberapa anestesi lokal. Dengan
penisilin, diyakini bahwa bagian penisiloil dari penisilin molekul
yang bertanggung jawab untuk produksi antibodi. Pengobatan
syok anafilaksis dirinci dalam Bab 50.
REAKSI TIPE II
Ini disebabkan oleh antibodi kelas IgG dan IgM yang, pada
kontak dengan antibodi pada permukaan sel, mengikat
komplemen, menyebabkan lisis sel (mis. penisilin, sefalosporin,
metildopa atau kina) menyebabkan, misalnya, anemia
hemolitik positif Coombs.
REAKSI ARTHUS KOMPLEKS KEKEBALAN TIPE III
Kompleks imun yang bersirkulasi dapat menghasilkan beberapa
keadaan alergi klinis, termasuk penyakit serum dan glomerulonefritis
kompleks imun, dan sindrom yang menyerupai lupus eritematosus
sistemik. Onset penyakit serum tertunda selama beberapa hari
sampai gejala berkembang seperti demam, urtikaria, artropati,
limfadenopati, proteinuria dan eosinofilia. Pemulihan membutuhkan
waktu beberapa hari. Contoh agen penyebab termasuk serum,
penisilin, sulfametoksazol/trimetoprim,
streptomisin dan propiltiourasil. amiodaron paru-paru dan
hidralazinSindrom lupus sistemik yang diinduksi juga
mungkin dimediasi oleh mekanisme terkait kompleks imun,
meskipun reaksi ini kurang dipahami dengan baik.
REAKSI HIPERSENSITIVITAS TERTUNDA TIPE IV
Reaksi tipe IV adalah reaksi hipersensitivitas tertunda,
contoh klasiknya adalah dermatitis kontak (mis

Obat atau nya Sel
metabolisme selaput
Obat atau nya Protein
metabolisme
Obat
(molekul besar)
Gambar 12.1: Respon imun terhadap obat.
antibiotik, seperti penisilin atau neomisin). Mekanismenya di sini
adalah bahwa obat yang dioleskan ke kulit membentuk konjugat
antigenik dengan protein dermal, merangsang pembentukan
limfosit T yang tersensitisasi di kelenjar getah bening regional,
dengan ruam yang dihasilkan jika obat diterapkan lagi.
Fotosensitifitas obat disebabkan oleh kombinasi fotokimia antara
obat (misamiodaron, klorpromazin, siprofloksasin, tetrasiklin) dan
protein kulit. Sensitivitas yang tertunda juga dapat terjadi akibat
pemberian obat secara sistemik.
Poin-poin penting
Cara mencoba untuk menentukan obat yang menyebabkan reaksi obat
yang merugikan:
• Mencoba untuk menentukan kemungkinan kausalitas dari efek
obat, dengan memikirkan hal berikut: Apakah reaksi dan
perjalanan waktunya sesuai dengan durasi pengobatan yang
dicurigai dan efek samping obat yang diketahui? Apakah efek
samping hilang pada penghentian obat dan, jika ditantang
kembali dengan obat, muncul kembali? Apakah kemungkinan
penyebab lain dikecualikan? Tes provokasi dengan tes kulit –
• tes intradermal tidak terlalu sensitif atau spesifik.
• Uji serum pasien untuk antibodi anti-obat, atau uji reaksi
limfosit pasien secara in vitro terhadap obat dan/atau
metabolit obat jika sesuai.
• Pertimbangkan untuk menghentikan semua obat dan memperkenalkan kembali yang
penting secara berurutan.
• Dokumentasikan dengan hati-hati dan soroti reaksi obat yang
merugikan dan penyebab yang paling mungkin dalam catatan kasus.
PENCEGAHAN REAKSI OBAT ALERGI
Meskipun mungkin tidak mungkin untuk menghindari semua reaksi alergi
obat, langkah-langkah berikut dapat mengurangi kejadiannya:
1. Mengambil riwayat obat rinci (resep dan obat bebas,
penyalahgunaan obat, nutrisi dan
PREVENSI ALERGIK DKARPET RTINDAKAN 67
Kekebalan sentral Respon tipe IV
aparat
T peka
Limfosit limfosit
antigen Makrofag
Respons Tipe I, II dan III
B
Limfosit Antibodi humoral
suplemen vitamin dan pengobatan alternatif) sangat penting.
Riwayat atopi, meski tidak mengesampingkan penggunaan obat-
obatan, patut diwaspadai.
2. Obat-obatan yang diberikan secara oral lebih kecil kemungkinannya menyebabkan reaksi alergi
yang parah daripada yang diberikan melalui suntikan.
3. Desensitisasi (hiposensitisasi) hanya boleh digunakan bila penggunaan
obat yang berkelanjutan sangat penting. Ini melibatkan pemberian dosis
obat yang sangat kecil dan meningkatkan dosis secara berkala, kadang-
kadang di bawah perlindungan a
glukokortikosteroid dan2-adrenoseptor agonis. Antihistamin
dapat ditambahkan jika terjadi reaksi obat, dan
peralatan untuk resusitasi dan terapi syok anafilaksis
harus dekat. Hal ini sering berhasil, meskipun
mekanisme yang dicapai tidak sepenuhnya dipahami.
4. Tes kulit profilaksis biasanya tidak dapat dilakukan, dan
tes negatif tidak mengesampingkan kemungkinan reaksi
alergi.
Poin-poin penting
Klasifikasi reaksi obat merugikan yang diperantarai imun:
• Tipe I - urtikaria atau anafilaksis karena produksi IgE terhadap
obat yang terikat pada sel mast, menyebabkan pelepasan
mediator sel mast secara masif secara lokal atau sistemik
(misalnya alergi kulit ampisilin atau anafilaksis).
• Tipe II - Antibodi IgG dan IgM terhadap obat yang, jika
berkontak dengan antibodi pada permukaan sel,
menyebabkan lisis sel melalui fiksasi komplemen (misalnya
penisilin, anemia hemolitik; quinidine, trombositopenia).
• Tipe III - kompleks imun yang bersirkulasi yang diproduksi
oleh obat dan antibodi terhadap deposit obat di organ,
menyebabkan demam obat, urtikaria, ruam, limfadenopati,
glomerulonefritis, sering dengan eosinofilia (misalnya
kotrimoksazol, -laktam).
• Tipe IV - hipersensitivitas tipe lambat karena obat yang
membentuk konjugat antigenik dengan protein kulit dan sel T
yang tersensitisasi bereaksi terhadap obat, menyebabkan ruam
(misalnya antibiotik topikal).
68 REAKSI OBAT SAMPING

mungkin terlibat. Reaksi mungkin bingung dengan limfoma, dan

CONTOH ALERGI DAN REAKSI
riwayat obat penting pada pasien dengan limfadenopati yang
NARKOBA LAINNYA
tidak diketahui penyebabnya.

Reaksi obat yang merugikan dapat dimanifestasikan dalam salah satu

atau beberapa sistem organ, dan dalam bentuk yang sangat beragam.
Contoh-contoh khusus dibahas di seluruh buku ini. Beberapa contoh
untuk menggambarkan keragaman reaksi obat yang merugikan diberikan
di sini.
RUAM
Ini adalah salah satu manifestasi paling umum dari reaksi
obat. Sejumlah mekanisme imun dan non-imun mungkin
terlibat yang menghasilkan berbagai jenis ruam mulai dari
ruam makulopapular ringan hingga eritema multiforme
mayor yang parah (sindrom Stevens Johnson; Gambar 12.2
dan 12.3). Obat/kelas obat yang umumnya terlibat termasuk
beta-laktam, sulfonamid dan agen antimikroba lainnya; obat
anti kejang (misfenitoin,
karbamazepin); NSAID. Beberapa obat dapat menimbulkan toksisitas
jaringan langsung (misalnya DMPS, digunakan sebagai terapi khelasi pada
pasien dengan keracunan logam berat; Gambar 12.4, lihat Bab 54).
DISKRASI DARAH
Trombositopenia, anemia (aplastik, defisiensi besi, makrositik,
hemolitik) dan agranulositosis semuanya dapat disebabkan oleh
obat-obatan.
Trombositopenia dapat terjadi dengan banyak obat, dan dalam
banyak kasus, tetapi tidak semua kasus, mekanismenya adalah
penekanan langsung megakariosit daripada proses imun. Obat-
obatan yang menyebabkan trombositopenia meliputi:
• heparin;
• garam emas;
• agen sitotoksik (misalnya azathioprine/6-mercaptopurine);
• kuinidin;
• sulfonamida;
• tiazid.
Anemia hemolitik dapat disebabkan oleh sejumlah obat,
dan terkadang mekanisme imun bertanggung jawab.
Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (Bab 14)

LIMPHADENOPATI

Pembesaran kelenjar getah bening dapat terjadi akibat penggunaan obat-obatan (mis
fenitoin). Mekanismenya tidak diketahui, tetapi faktor alergi

Gambar 12.3: Sindrom Stevens Johnson setelah

dimulainya

Gambar 12.2: Ulkus mulut sebagai bagian dari sindrom Stevens Johnson Gambar 12.4: Ulkus mulut setelah pengobatan DMPS (lihat
sebagai reaksi terhadap terapi fenitoin (lihat Bab 22). Bab 54).
 EXAMPEL DARI ALERGIK DAN HAIADA ASEMANGAT DKARPET RTINDAKAN
merupakan predisposisi hemolisis non-imun (mis primakuin).
Mekanisme kekebalan termasuk yang berikut:
1. Kombinasi obat dengan membran sel darah merah, dengan
konjugat bertindak sebagai antigen. Ini telah terbukti terjadi
denganpenisilinhemolisis yang diinduksi, dan juga dapat
terjadi dengan klorpromazin dan sulfonamid.
2. Perubahan membran sel darah merah oleh obat sehingga
menjadi otoimunogenik. Ini mungkin terjadi dengan
metildopa, dan tes Coombs positif langsung berkembang
pada sekitar 20% pasien yang telah diobati dengan obat ini
selama lebih dari satu tahun. Hemolisis Frank hanya terjadi
pada sebagian kecil kasus. Perubahan serupa dapat terjadi
denganlevodopa, asam mefenamat dan antibiotik beta-
laktam.
3. Pengikatan non-spesifik protein plasma ke sel darah merah, dan
dengan demikian menyebabkan hemolisis. Hal ini diyakini terjadi
dengan sefalosporin.
Anemia aplastik sebagai entitas yang terisolasi tidak umum, tetapi
dapat terjadi baik dalam isolasi atau sebagai bagian dari depresi umum
aktivitas sumsum tulang (pansitopenia). Contohnya termasuk
kloramfenikol dan (umumnya dan dapat diduga) obat
sitotoksik.
Agranulositosis dapat disebabkan oleh banyak obat.
Beberapa mekanisme yang berbeda terlibat, dan tidak diketahui
apakah alergi berperan. Obat-obatan yang paling sering terlibat
adalah sebagai berikut:
• kebanyakan obat sitotoksik (Bab 48);
• obat antitiroid (metimazol, karbimazol,
propiltiourasil; Bab 38);
• sulfonamid dan sulfonilurea (mis tolbutamid,
glipizid; Bab 37);
• antidepresan (terutama mianserin; Bab 20) dan
antipsikotik (misalnya fenotiazin,klozapin; Bab 20);
• obat anti-epilepsi (mis karbamazepin, felbamate;
Bab 22).
SYSTEMIC LUPUS ERTEMATOSUS
Beberapa obat (termasukprokainamid, isoniazid, hidralazin,
klorpromazin dan antikonvulsan) menghasilkan sindrom yang
menyerupai lupus sistemik bersama-sama dengan tes faktor
antinuklear positif. Perkembangan ini terkait erat dengan dosis,
dan dalam kasushidralazin itu juga tergantung pada laju
asetilasi, yang dikendalikan secara genetik (Bab
14). Ada beberapa bukti bahwa obat bertindak sebagai hapten,
bergabung dengan DNA dan membentuk antigen. Gejala
biasanya hilang ketika obat dihentikan, tetapi pemulihan
mungkin lambat.
VASKULITIS
Baik vaskulitis akut maupun kronis dapat terjadi akibat penggunaan obat-
obatan, dan mungkin memiliki dasar alergi. Vaskulitis akut dengan
69
purpura dan keterlibatan ginjal terjadi dengan penisilin,
sulfonamid dan penisilamin. Bentuk yang lebih kronis dapat
terjadi denganfenitoin.
DISFUNGSI GINJAL
Semua manifestasi klinis penyakit ginjal dapat disebabkan oleh obat-
obatan, dan penyebab umum adalah obat antiinflamasi nonsteroid
dan penghambat enzim pengubah angiotensin (yang menyebabkan
gagal ginjal fungsional dan biasanya reversibel pada pasien yang
rentan; Bab 26 dan 28). Sindrom nefrotik dihasilkan dari beberapa
obat (mispenisilamin, dosis tinggi kaptopril, garam emas) yang
menyebabkan berbagai cedera glomerulus yang dimediasi imun.
Nefritis interstisial dapat disebabkan oleh beberapa obat, termasuk
obat antiinflamasi nonsteroid dan penisilin, terutamametisilin.
Cisplatin, aminoglikosida, amfoterisin, media radiokontras dan
vankomisin
menyebabkan toksisitas tubulus langsung. Banyak obat
menyebabkan gangguan elektrolit atau asam-basa melalui efek
langsung atau tidak langsung yang dapat diprediksi pada ekskresi
elektrolit ginjal (misalnya hipokalemia dan hipomagnesemia dari
diuretik loop, hiperkalemia dari diuretik hemat kalium, penghambat
enzim konversi dan antagonis reseptor angiotensin II, asidosis
tubulus ginjal proksimal dari inhibitor karbonat anhidrase), dan
beberapa menyebabkan efek toksik tak terduga pada keseimbangan
asam-basa (misalnya asidosis tubulus ginjal distal dariamfoterisin).
Uropati obstruktif dapat disebabkan oleh kristal asam urat sebagai
akibat dari inisiasi kemoterapi pada pasien dengan keganasan
hematologis, dan – jarang – obat yang kelarutannya buruk, seperti
sulfonamid,metotreksat atau indinavir, dapat menyebabkan
kristaluria.
REAKSI LAINNYA
Demam adalah manifestasi umum dari alergi obat, dan harus
diingat pada pasien dengan demam yang tidak diketahui
penyebabnya.
Kerusakan hati (hepatitis dengan atau tanpa gambaran obstruktif)
sebagai efek samping obat adalah penting. Ini mungkin berbahaya,
mengarah perlahan ke sirosis stadium akhir (misalnya selama
pengobatan kronis denganmetotreksat) atau akut dan fulminan (seperti
dalam beberapa kasus) isoniazid, halotan atau fenitoin hepatitis).
Klorpromazin atau eritromisin dapat menyebabkan
keterlibatan hati yang ditandai dengan peningkatan alkaline
phosphatase dan bilirubin (pola 'obstruktif'). Batu empedu (dan
obstruksi mekanis) dapat disebabkan oleh fibrat dan obat
penurun lipid lainnya (Bab 27), dan olehoktreotida, analog
somatostatin yang digunakan untuk mengobati berbagai tumor
enteropankreas, termasuk sindrom karsinoid dan VIPoma
(polipeptida usus vasoaktif) (lihat Bab 42). Mekanisme kekebalan
terlibat dalam beberapa bentuk cedera hati oleh obat-obatan,
tetapi jarang bertanggung jawab sepenuhnya.
70 REAKSI OBAT SAMPING

BACAAN LEBIH LANJUT DAN MATERI WEB

Sejarah kasus
Davies DM, Ferner RE de Glanville H. Buku teks reaksi obat yang merugikan
Seorang pria berusia 73 tahun mengalami nyeri bahu yang parah
dan didiagnosis mengalami bahu beku, untuk itu ia diberi resep
tion, edisi ke-5. Oxford: Publikasi Medis Oxford, 1998.
fisioterapi dan diberikan naproxen, 250mg tiga kali sehari, oleh Dukes MNG, Aronson JA: 2000: Efek samping obat Meylers, jilid. 14.
praktisi keluarganya. Praktisi mengenalnya dengan baik dan Amsterdam: Elsevier (lihat juga volume pendampingEfek samping
memeriksa apakah fungsi ginjalnya normal untuk usianya. Ketika obat tahunan, 2003, diterbitkan setiap tahun sejak 1977).
dia datang untuk diperiksa sekitar dua minggu kemudian, dia
Situs web FDAMedwatch. www.fda.gov/medwatch
mengeluh lelah dan frekuensi buang air kecil berkurang. Selama
beberapa hari terakhir dia mencatat nyeri tetapi tidak bengkak Gruchalla RS, Pirmohamed M. Alergi antibiotik. Jurnal Inggris Baru
pada persendian dan ruam makulopapular di badan dan anggota Kedokteran 2006; 354: 601–609 (pendekatan klinis praktis).
tubuhnya. Dia tidak demam dan selain ruam tidak ada tanda- Howard RL, AveryAJ, Slavenburg S et al. Obat apa yang menyebabkan pencegahan-
tanda fisik abnormal lainnya. Studi laboratorium menunjukkan bisa masuk rumah sakit? Sebuah tinjauan sistematis.Jurnal
jumlah darah lengkap yang normal; jumlah eosinofil absolut Farmakologi Klinis Inggris 2006; 63: 136–47.
meningkat pada 490/mm3. Kreatinin serumnya adalah 110 mol/L
pada awal dan sekarang 350μmol/L dengan urea 22,5mmol/L;
MHRA dan Komite Keamanan Obat dan Obat
Badan Kontrol. Masalah saat ini dalam farmakovigilans. London:
elektrolit dan tes fungsi hati normal. Urinalisis menunjukkan 2
Komite Keamanan Obat dan Badan Pengawas Obat. (Siswa disarankan
protein, mikroskop urin mengandung 100 leukosit/hpf dengan
untuk memantau publikasi ini untuk reaksi merugikan yang sedang
24% eosinofil.
berlangsung dan di masa depan.)
pertanyaan 1
Jika ini adalah reaksi obat yang merugikan, jenis reaksi apa itu MHRA Masalah terkini dalam farmakovigilans situs web.
dan apa diagnosisnya? www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService SS_GET_PAGE& nodeId
Pertanyaan 2 368.
Apa rencana manajemen terbaik dan apakah pasien ini harus
Pirmohamed M, James S, Meakin S dkk. Reaksi obat yang merugikan sebagai
menerima naproxen lagi?
penyebab masuk ke rumah sakit: analisis prospektif dari 18.820
jawaban 1
pasien. Jurnal Medis Inggris 2004; 329: 15–19.
Pasien telah mengembangkan nefritis interstisial akut,
mungkin sekunder untuk pengenalan pengobatan naproxen Rawlins MD, Thompson JW. Patogenesis reaksi obat yang merugikan,
baru-baru ini. Ini adalah sindrom yang dikenali dengan baik, edisi ke-2 Oxford: Pers Universitas Oxford, 1977.
dengan gambaran klinis yang ditunjukkan pasien dalam
kasus ini. Ini dapat dikaitkan dengan banyak NSAID (baik
NSAID non selektif dan inhibitor COX-2), terutama pada orang
tua. Ini adalah reaksi obat yang merugikan tipe B yang
patofisiologinya mungkin merupakan kombinasi dari reaksi
hipersensitivitas tipe III dan tipe IV.
Jawaban 2
Penghentian agen penyebab sangat penting dan ini kadang-
kadang cukup untuk menghasilkan kembalinya nilai dasar fungsi
ginjal dan hilangnya gejala sistemik demam dan ruam. Pemulihan
mungkin dapat dipercepat dan toksisitas ginjal lebih lanjut
diminimalkan dengan pemberian kortikosteroid oral dosis tinggi
jangka pendek (lima sampai tujuh hari), sambil memantau fungsi
ginjal. Agen penyebab tidak boleh digunakan lagi pada pasien ini
kecuali manfaat penggunaannya jauh lebih besar daripada risiko
yang terkait dengan penggunaannya pada penyakit serius.