EVIDENCE BASED MEDICAL SAFETY:

TINJAUAN DARI SUDUT OBAT

Yeyet Cahyati Sumirtapura

Kelompok Keilmuan Farmasetika – Sekolah Farmasi ITB;

Konsultan Bidang Biofarmasi & Farmakokinetik pada PT Sanbe Farma

“Evidence-based medicine (EBM) or scientific medicine is an

attempt to apply more uniformly the standards of evidence gained
from the scientific method to certain aspects of medical practice”.
(Praktek pengobatan yang didasarkan kepada bukti-bukti ilmiah)

PENDAHULUAN

Dengan perkembangan ilmu dan teknologi yang dicapai dalam abad XX, pengobatan
penyakit yang dilakukan terus menerus disempurnakan berdasarkan hasil-hasil penelitian
ilmiah mutakhir (scientific method), sehingga pengobatan menjadi lebih efisien, efektif
dan aman (safe), termasuk berbagai hal yang berkaitan dengan pembuatan obat.

Adanya bukti-bukti baru hasil dari pengamatan di lapangan yang kemudian

dijelaskan/dibuktikan melalui metode ilmiah (penelitian ilmiah) telah berdampak kepada
perkembangan pesyaratan mutu yang harus dipenuhi oleh suatu produk obat dari waktu
ke waktu, termasuk penyempurnaan regimen dosis obat.

Keamanan dalam pengobatan meliputi berbagai aspek, di antaranya adalah (1) aspek
yang menyangkut kualitas obat yang digunakan dan (2) aspek yang menyangkut
penggunaan obat dalam praktek pengobatan (regimen dosis, penanganan obat saat
penggunaan, dll.). Faktor keamanan suatu produk obat mencakup berbagai aspek yang
setiap bentuk sediaan memiliki aspek keamanan yang berbeda satu sama lain. Di antara
berbagai jenis sediaan obat, sediaan obat suntik (termasuk sediaan infus) adalah sediaan
obat yang persyaratan untuk keamanannya paling tinggi.

Di bawah ini akan disampaikan berbagai hal yang berkaitan dengan medical safety
ditinjau dari sudut obat.

1
MUTU OBAT DAN PENGAWASANNYA

Secara umum, mutu atau kualitas terdiri dari 9 dimensi sebagai berikut:

Performance : kinerja produk yang merupakan karakteristik utama dari mutu

Features : karakteristik tambahan
Conformance : kesesuaian dengan spesifikasi atau standar industri
Reliability : konsistensi kinerja setiap unit produk
Durability : umur produk atau lamanya produk dapat digunakan
Service : pelayanan terhadap masalah yang timbul, kemudahan perbaikan
Response : respon atau kepedulian terhadap keluhan konsumen
Aesthetics : sensory characteristics, seperti keindahan bentuk dan warna
Reputation : kinerja masa lalu dari produk yang dihasilkan

Untuk sediaan obat, dimensi mutu meliputi hal-hal sebagai berikut:

Keamanan (safety) : tidak menimbulkan efek lain yang berbahaya

Kemanjuran (efficacy) : menghasilkan efek penyembuhan yang diharapkan

Stabilitas : lamanya waktu sediaan obat dapat mempertahankan

sifat fisika dan kimianya

Kenyamanan penggunaan : mudah digunakan, rasanya enak kalau obat yang

diminum, dll.

Sifat organoleptik : berkaitan dengan bentuk, rasa (jika digunakan oral),

warna dan bau

Reliabilitas : konsistensi atau keseragaman mutu obat dari waktu ke

waktu atau keseragaman antar batch

Dimensi mutu yang sifatnya normatif tersebut kemudian diturunkan menjadi persyaratan-
persyaratan mutu yang bersifat teknis, yang akan berbeda antara suatu bentuk sediaan
obat dengan sediaan obat lainnya.

Persyaratan-persyaratan mutu obat yang ditetapkan berdasarkan bukti-bukti ilmiah

(evidence based) dicantumkan dalam buku resmi (Farmakope). Pada saat ini di
Indonesia berlaku Farmakope Indonesia edisi 4. Di Amerika Serikat buku
farmakopenya pada tahun 2007 sudah sampai edisi yang ke 30 (United States
Pharmacopeia 30th edition, 2007). Buku farmakope ini terus menerus direvisi karena

2
munculnya bukti-bukti baru yang harus diperhatikan untuk keamanan dan kemanfaatan
obat yang digunakan. Mutu obat di Indonesia diawasi oleh Badan Pengawas Obat dan
Makanan (Badan POM).

Selanjutnya di bawah ini akan dibahas parameter mutu obat yang khusus terkait dengan
masalah keamanan atau safety dalam praktek kedokteran.

PARAMETER SAFETY UNTUK BAHAN BAKU OBAT

Bahan baku obat, khususnya bahan baku zat aktif, harus dijamin keamanannya sebelum
dipakai untuk membuat sediaan obat. Dalam hal ini bahan baku obat harus bebas dari
bahan-bahan asing (foreign substances) atau pengotor (impurities).

Bahan-bahan pengotor tersebut berasal dari bahan awal untuk sintesis, senyawa hasil
samping sintesis yang lain (senyawa sejenis), senyawa hasil urai , pelarut untuk proses
sintesis, dan bahan-bahan lain yang dilepaskan oleh wadah/peralatan sintesis seperti
logam berat dan ion-ion anorganik lainnya. Kalaupun boleh ada, bahan-bahan tersebut
dibatasi jumlahnya karena bisa berbahaya bagi tubuh, sehingga pengujiannya biasa
disebut uji batas.

Sebagai contoh adalah untuk bahan baku parasetamol (yang dibuat secara sintetik),
persyaratan batas cemaran mencakup:

- Sisa pemijaran (residue on ignition)

- Klorida
- Sulfate
- Sulfida
- Logam berat (heavy metals)
- p-aminofenol bebas (free p-aminophenol)
- p-kloroasetanilida
- senyawa organik mudah menguap (organic volatile impurities)
- pelarut-pelarut sisa (residual solvents)

Contoh lain adalah untuk bahan baku amoksisilin dan ampisilin (antibiotika semisintetik),
cemaran yang harus diuji batasnya adalah senyawa dimetilanilin.

PARAMETER SAFETY UNTUK SEDIAAN OBAT

Parameter keamanan untuk sediaan obat berbeda antara tiap bentuk sediaan obat. Yang
paling banyak persyaratan keamanannya adalah sediaan obat suntik (injeksi), dan untuk

3
sediaan bentuk injeksi yang paling ketat lagi persyaratannya adalah persyaratan untuk
sediaan obat infus.

Sediaan injeksi harus memenuhi persyaratan sterilitas dan persyaratan bahan

partikulat, dan untuk sediaan infus ditambah lagi persyaratan bebas pirogen. Untuk
sediaan injeksi tertentu harus memenuhi persyaratan endotoksin bakteri.

Selain persyaratan resmi di atas, sediaan injeksi juga harus isotonik (boleh sedikit
hipertonis) dan sedapat mungkin isohidris. Sediaan hipotonis dapat menyebabkan
plasmolisis, sedangkan sediaan injeksi yang tidak isohidris dapat menyebabkan rasa sakit
pada pasien saat digunakan.

Persyaratan mutu untuk bentuk sediaan obat lain, misalnya untuk bentuk sediaan tablet
atau kapsul, yang berhbungan dengan keamanan obat antara lain mencakup persyaratan
kadar, keseragaman sediaan dan persyaratan bioekivalensi.

Di bawah ini akan diuraikan beberapa contoh persyaratan mutu sediaan obat yang
menyangkut keamanan obat.

Persyaratan sterilitas
Sediaan obat suntik atau sediaan parenteral (termasuk infus) harus steril (bebas mikroba)
karena jika tidak steril dapat menimbulkan bahaya timbulnya infeksi oleh mikroba yang
pathogen. Dengan demikian maka sediaan obat ini harus disterilkan.

Persyaratan bebas pirogen

Pirogen adalah senyawa kimia hasil metabolisme mikroba yang dapat menimbulkan
demam jika masuk ke dalam pembuluh darah dalam jumlah banyak. Yang paling
pirogenik adalah senyawa endotoksin yang secara kimia merupakan senyawa
lipopolysaccharida. Dengan demikian maka sediaan parenteral volum besar (large
volume parenteral atau LVP) harus bebas pirogen.

Persyaratan bahan partikulat

Adanya bahan partikulat (bahan yang tidak larut) dalam sediaan obat suntik dan infus
akan membahayakan pasien pada pemberian secara intravena. Dengan demikian maka
sediaan obat suntik dan infus harus bebas partikel kasar tetapi masih diperbolehkan
adanya bahan partikulat ukuran tertentu dengan jumlah terbatas.

Persyaratan kadar obat dalam sediaan

Untuk sediaan obat, kadar obat dalam sediaan ada batas toleransinya (batas atas dan batas
bawah). Untuk sediaan amoksisilin kapsul misalnya, kadar zat aktif dalam sediaan tidak
boleh lebih kecil dari 90% dan tidak boleh lebih besar dari 120% (batas atas) dari yang
dinyatakan dalam etiket yang biasanya merupakan dosis lazim untuk kelompok pasien
tertentu. Batas bawah berhubungan dengan jaminan efektivitas obat sedangkan batas atas

4
berhubungan dengan keamanan obat. Kadar obat yang terlalu tinggi dapat menimbulkan
efek toksik.

Persyaratan Keseragaman Sediaan

Obat-obat dalam satuan-satuan dosis (tablet, kapsul, supositoria, dll.) harus memenuhi
syarat keseragaman sediaan, dengan persyaratan umum rentang variasi yang
diperbolehkan adalah antara 85% sampai 115% dengan koefisien variasi tidak boleh lebih
besar dari 6%. Batas atas berhubungan dengan pencegahan efek toksik obat.

Persyaratan Bioavailabilitas-Bioekivalensi (BA-BE)

Dalam persyaratan bioekivalensi terkandung jaminan keamanan penggunaan obat.
Bioekivalensi menunjukkan kesetaraan kadar yang dihasilkan oleh obat generik dengan
yang dihasilkan oleh sediaan pembanding (sediaan innovator). Kesetaraan disini adalah
berdekatan satu sama lain, tidak boleh terlalu rendah (infrabioavailbilitas) dan tidak boleh
terlalu tinggi (suprabioavailabilitas).

Tidak diijinkannya suprabioavailabilitas berhubungan dengan jaminan keamanan obat.

Pengamatan di lapangan untuk produk tertentu membuktikan bahwa produk yang
suprabioavailabilitas memberikan efek samping yang lebih banyak.

Persyaratan bioekivalensi belum diterapkan secara menyeluruh dan di Indonesia

persyaratan ini belum lama diterapkan, namun di PT Sanbe Farma pengujian
bioavailabilitas-bioekivalensi produk sudah dilakukan sejak tahun 1986. Sampai dengan
tahun 2007 sudah lebih dari 30 produk PT Sanbe Farma yang diuji bioavailabilitas atau
bioekivalensinya, seperti produk:

- alopurinol (Puricemia®) tablet,

- amoksisilin (Amoxsan®) injeksi,
- amoksisilin-klavulanat (Claneksi®) kaplet dan suspensi,
- glimepiride (Anpiride®) tablet,
- lansoprazol (Lapraz®) kapsul,
- levofloksasin (Levocin®) tablet,
- omeprazol (Pumpitor®) kapsul,
- pentoksifilin (Platof®) kaplet,
- pseudoefedrin (Aldisa SR®) ,
- sefiksim (Sporetik®) kapsul dan suspensi,
- sefuroksim (Anbacim®) kaplet dan injeksi,
- siprofloksasin (Baquinor®) tablet, dll.

PERSYARATAN SAFETY UNTUK KEMASAN

Persyaratan mutu kemasan yang berhubungan dengan keamanan (safety) tergantung dari
bahan apa kemasan dibuat dan tergantung sediaan obat yang akan dikemas.
5
Semua wadah gelas harus memenuhi persyaratan ketahanan kimia, yaitu syarat batas
pembebasan bahan alkalis.

Untuk kemasan bahan plastik untuk mengemas sediaan larutan injeksi (termasuk obat
infus) harus memenuhi persyaratan:

- uji reaktivitas yang dilakukan secara biologi (in vitro atau in vivo)

- uji kimia-fisika, yang meliputi uji batas bahan tidak mudah menguap, sisa
pemijaran, logam berat dan kapasitas pendaparan

Karakteristik lain bahan kemasan plastik untuk sediaan injeksi yang perlu diperhatikan
dalam kaitannya dengan keamanan adalah kejernihan dan fleksibilitas. Kualitas
kejernihan (transparency) kemasan sediaan injeksi sangat penting untuk pengawasan
kejernihan sediaan injeksi secara visual yang dilakukan terhadap semua unit hasil
produksi. Fleksibilitas wadah (khusus untuk sediaan infus) berhubungan dengan
kesempurnaan delivery infus. Kenyataan yang terjadi, botol infus yang tidak/kurang
fleksibel sering ditusuk jarum suntik oleh perawat untuk memperlancar aliran infus, tanpa
disadari bahwa penusukan yang dilakukan dapat menyebabkan masuknya udara tidak
steril ke dalam wadah. Semua persyaratan tersebut di atas, baik persyaratn yang resmi
maupun yang tidak resmi, selalu diikuti, diperhatikan dan dipenuhi oleh PT Sanbe
Farma dalam rangka menghasilkan produk dengan jaminan keamanan yang tinggi..

JAMINAN MUTU (QUALITY ASSURANCE) OBAT

Mutu harus dibangun, didisain dan direncanakan melalui suatu sistem penjaminan mutu
(Quality Assurance System). Sistem penjaminan mutu dilakukan untuk mencapai,
mempertahankan dan memperbaiki mutu, yang mengintegrasikan kegiatan-kegiatan:

- Penetapan spesifikasi
- Disain produk (formulasi)
- Instalasi fasilitas/peralatan produksi
- Produksi
- Inspeksi
- Kaji ulang

Aturan cara pembuatan obat yang baik (CPOB atau GMP) memberikan pedoman kepada
industri farmasi dalam jaminan mutu produk.

Penerapan sistem penjaminan mutu sangat penting terutama untuk sediaan obat yang
pengawasan mutunya (quality control) tidak bias dilakukan secara lengkap/sempurna.

6
Sebagai contoh adalah persyaratan sterilitas untuk sediaan obat steril. Pada dasarnya
semua produk steril yang dipasarkan harus memenuhi syarat sterilitas (hanya boleh ada 1
unit produk yang tercemar dari satu juta produk yang dibuat). Persyaratan ini sulit
dilakukan dengan meggunakan cara-cara sampling yang biasa dengan menerapkan
prinsip-prinsip statistika yang ada. Dengan demikian maka dalam proses produksinya
cara sterilisasi yang digunakan harus benar-benar dapat menjamin hasil steriltas produk
yang ditargetkan. Dalam hal ini EMEA memberikan pedoman (decision tree) bagaimana
memilih cara sterilisasi yang akan digunakan untuk suatu produk steril, seperti
disampaikan dalam lampiran.

ASPEK KEAMANAN DALAM PENGGUNAAN OBAT

Aspek keamanan dalam penggunaan obat antara lain mencakup:
- regimen dosis
- penanganan sediaan saat penggunaan
Keamanan penggunaan obat dari sisi regimen dosis yang digunakan berkaitan dengan
adanya korelasi antara efek obat, baik efek terapeutik maupun efek toksik, dengan kadar
obat dalam tubuh. Regimen dosis harus diatur sedemikian rupa untuk mempertahankan
kadar obat pada daerah terapeutiknya dengan memperhatikan karakteristik individual
pasien karakteristik farmakokinetik senyawa obat, dan karakteristik biofarmasetik
sediaan obat yang digunakan.
Keamanan yang berkaitan dengan penanganan sediaan obat saat penggunaan antara lain
yang menyangkut penanganan sediaan injeksi untuk dosis ganda (mempertahankan
sterilitasnya), penanganan sediaan infus yang berresiko terhadap sterilitasnya (misalnya
penusukan botol infus dengan jarum suntik untuk membantu kelancaran aliran cairan
infus), dll.

PENUTUP

Terdapat berbagai aspek yang harus diperhatikan dalam mencapai evidence based
medical safety, salah satunya adalah aspek mutu produk obat yang berhubungan dengan
keamanan produk. Jaminan terhadap keamanan suatu produk obat harus dibangun
melalui penerapan sistem penjaminan mutu (Quality Assurance System) dan tidak bisa
hanya mengandalkan pemeriksaan mutu di akhir produksi, terutama untuk persyaratan
keamanan produk yang pemeriksaannya tidak bias dilakukan secara lengkap.
Berbagai faktor yang mempengaruhi mutu produk, sejak perencanaan sampai
pengawasan mutu produk, diterapkan secara utuh di fasilitas-fasilitas produksi PT Sanbe
Farma, untuk menjamin mutu produk yang dihasilkan sampai digunakan pada pasien,
khususnya persyaratan mutu yang berkaitan dengan keamanan (safety) obat.
7
PUSTAKA

Anonim, Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods, European

Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), 1999.
Badan Pengawas Obat dan Makanan, Pedoman Cara Pembuatan Obat yag Baik,
Edisi 2001, Jakarta, Badan Pengawas Obat dan Makanan.
Badan Pengawas Obat dan Makanan, Pedoman uji bioekivalensi, Jakarta;
Departemen Kesehatan dan Kesejahteraan Sosial , 2004.
Ditjen POM Depkes RI, Farmakope Indonesia, ed. IV, Departemen Kesehatan RI,
Jakarta, 1995.
US Pharmacopoeial Convention, United States Pharmacopoeia 30, US
Pharmacopoeial Convention Inc., Rockville, 2007.

8
 DECISION TREE FOR STERILISATION CHOICES
FOR AQUEOUS PRODUCTS

Can the product be sterilised by

moist heat at 121 oC for 15 minutes

NO YES

Can the product be sterilised by moist heat Use autoclaving at

with Fo > 8minutes achieving SAL of < 10-6 121o C for 15 minutes

NO YES

Can the formulation be Use moist heat

filtered through a with Fo > 8 minutes
microbial retentive filter

NO YES

Use pre-sterilised individual Use a combination of

components and aseptic aseptic filtration and
compounding and filling aseptic processing

9
RIWAYAT HIDUP SINGKAT PENULIS

A. DATA PRIBADI

Nama lengkap : Prof. Dr. H. Yeyet Cahyati SUMIRTAPURA, Apt.

Tempat dan tanggal lahir : Sumedang, 3 Maret 1953
Jabatan Akademik : Guru Besar ITB
Alamat kantor : Sekolah Farmasi – ITB Jl. Ganesa 10 BANDUNG

B. PENDIDIKAN

B.1. Pendidikan Formal (mulai dari sarjana)

No. Jenjang Pendidikan Perguruan Tinggi Tahun Ijazah Bidang

1. Sarjana Institut Teknologi Bandung 1975 Farmasi

2. Profesi Institut Teknologi Bandung 1976 Farmasi

3. Diplome d’etude Univ. d’Aix – Marseille II, 1979 Biofarmasi

approfondie (DEA) France dan Farmako-
kinetik

4. Dr. d’Etat Es-Sciences Univ. d’Aix – Marseille II, 1982 Farmakoki-

Pharmaceutiques France netik

B.2. Pelatihan/Kursus yang relevan

Lembaga Tempat Tahun Nama Pelatihan/Kursus

ITB Bandung 1983 Akta Mengajar V

Ghent Univ. Ghent, 1990 International Course in

Belgium Pharmaceutical
Technology

Institut Teknologi Bandung 1999 Pelatihan Asesor Laboratorium

Bandung Pengujian Mutu

Fakultas Kedokteran Jakarta 2002 Pelatihan “Basic Good Clinical

Universitas Practice”.
Indonesia

10
C. PENGALAMAN/TUGAS PENDIDIKAN /PENGAJARAN

1 FA-222 Statistika S1
2 FA 422 Biofarmasi *) S1*)
3 FA-510 Farmasi Perapotekan Profesi
4 FA-520 Farmasi Industri *) Profesi
5 FA-724 Biofarmasi*) S2
6 FA-725 Pengendalian Mutu Secara Statistik S2
7 FA-726 Teori Farmakokinetik S2
8 FA-746 Farmakokinetik Klinik*) S2
9 FA-3222 Teknologi Farmasi Sediaan Likid & Semi-solid S1
10 FA-6124 Biostatistik & Statistik Farmasi*) S2
11 FA-6122 Kimia Kinetik & Stabilitas Obat S2
12 FA-7121 Pengembangan Bentuk Sediaan Obat*) S2
13 FA-9101 Metodologi Riset & Filsafat Ilmu *) S3
*)
Tugas kuliah tahun akademik 2005/2006.

D. PENGALAMAN MANAJERIAL

1. Kepala Laboratorium Kimia Farmasi Kuantitatif Jurusan Farmasi FMIPA-ITB,

1977-1978;
2. Wakil Kepala Laboratorium Farmasi Perapotekan Jurusan Farmasi FMIPA-ITB,
1985 - 1998;
3. Sekretaris Jurusan Farmasi FMIPA-ITB, 1989-1992.
4. Pembantu Dekan I FMIPA-ITB masa bakti 1995-1997.
5. Ketua Jurusan Farmasi FMIPA-ITB, 1998-2001.
6. Ketua Unit Bidang Ilmu Farmasi Rumah Sakit Departemen Farmasi FMIPA-
ITB, 2001 – 2005.
7. Kepala Laboratorium Biofarmasi Sekolah Farmasi ITB, 2005.

E. PENGALAMAN PROFESIONAL

1. Konsultan bidang Biofarmasi dan Farmakokinetik pada PT. Kalbe Farma, 1984-
1986.
2. Konsultan bidang Biofarmasi dan Farmakokinetik pada PT. Sanbe Farma, 1986
- sekarang;
3. Konsultan Nasional WHO bidang Biofarmasi pada PPOM, 1990 - 1991.
4. Anggota Tim Penyusunan Farmakope Indonesia IV, Ditjen POM Depkes RI,
1992.
5. Asesor/Asesor Kepala Komite Akreditasi Nasional Badan Standardisasi Nasional
(KAN/BSN), 2001-sekarang.
6. Tenaga Ahli bidang Biofarmasi pada Badan Pengawas Obat dan Makanan ( Badan
POM), 2002-sekarang.

11
F. TUGAS/JABATAN LAIN

1. Anggota Majelis Guru Besar ITB.

2. Anggota Senat Sekolah Farmasi ITB
3. Anggota Senat Akademik ITB.

G. KEANGGOTAAN DALAM PERHIMPUNAN PROFESI

1. Anggota Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia (ISFI), 1976 - sekarang.

2. Anggota Dewan Pakar Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, 2005 - sekarang.

H. TANDA PENGHARGAAN

1. Medali Perak untuk Disertasi (Docteur d’Etat Es-Sciences Pharmaceutiques),

Faculte de Pharmacie Univ. d’Aix-Marseille II, 1982. (Lulus dengan
predikat Cumlaude).
2. Penghargaan “Adithya Tridharma Nugraha” dari Departemen Pendidikan
dan Kebudayaan sebagai Dosen Teladan I ITB, Tahun 1989.
3. Satyalancana Karya Satya 10 tahun dari Presiden Republik Indonesia, tahun
1996.
4. Lencana Pengabdian 25 tahun di ITB, Agustus 2002.
5. Satyalancana Karya Satya 20 tahun dari Presiden Republik Indonesia, tahun
2003.
6. Satyalancana Karya Satya 30 tahun dari Presiden Republik Indonesia, tahun
2007.

Bandung, Agustus 2007.

Prof. Dr. Yeyet Cahyati Sumirtapura

NIP 130 604 384

12